NOMBRE: ELEAZAR AVILS NEZ FECHA: 30 DE MARZO DEL 2012 INTRODUCCIN El metabolismo es la base de todo proceso vital.

Los procesos metablicos signific an un recambio, ya que en forma continua se renuevan todos los elementos bsicos q ue constituyen las clulas y, consecuentemente, los tejidos y rganos. Aunque el asp ecto morfolgico no cambie, cualquier estructura viva est muy lejos de ser un objet o estable. Mediante complejos procesos qumicos, las sustancias nutritivas ingresadas con los alimentos o almacenadas en los depsitos del organismo se incorporan al protoplas ma para dar energa a los rganos de las clulas y como consecuencia para todo tipo de trabajo fsico y mental que desarrolle la persona. La energa proviene de la combus tin del azcar, grasas y protenas. Los procesos metablicos pueden clasificarse en anablicos o constructivos y catablic os o destructivos. Durante el anabolismo se forma una nueva sustancia; mientras que durante el catabolismo estas mismas sustancias se escinden para generar ener ga. El azcar, por ejemplo, se quema liberando agua y anhdrido carbnico y una determinad a cantidad de energa que se puede cuantificar. Para esta combustin se necesita oxge no que le es aportado por la respiracin. El proceso se realiza en etapas o fases que comprenden un ciclo metablico. El conocimiento de los factores metablicos tiene gran importancia, ya que si exis te exceso de sustancias nutritivas y no son completamente utilizadas, estas se a lmacenan en forma de grasas, al mismo tiempo si la alimentacin es deficiente o si se tiene problemas con el aparato digestivo, no se absorben bien los alimentos ingeridos, el metabolismo utiliza los grandes depsitos de grasas previamente acum ulados, para su funcionamiento. El metabolismo es pues un proceso que utiliza enzimas localizadas en el hgado, de ah su importancia. La falta de estas enzimas, por razones de enfermedad o por de fectos genticos pueden ocasionar enfermedades graves en los seres humanos. En general las enfermedades metablicas o errores congnitos del metabolismo son un grupo numeroso de enfermedades hereditarias, cada una producida por el bloqueo d e alguna va metablica en el organismo. El efecto de estas alteraciones vara segn la va afectada en el organismo. Tanto los efectos txicos de las sustancias acumuladas , como la deficiencia de los productos, son los principales responsables de las manifestaciones clnicas. La mayora de estas enfermedades se hereda de forma autosmica recesiva (ambos padre s portadores sin sntomas), algunas de forma recesiva ligada al cromosoma X (madre portadora), y otras con una herencia especial llamada materna (mitocondrial). Se presentan en cualquier etapa de la vida pero ms frecuentemente en la infancia. En algunos casos son nios sanos al nacer y posteriormente tienen algunos de los siguientes sntomas: falta de apetito, vmitos, deshidratacin, compromiso de concienc ia, hipotona o hipertona, convulsiones, retardo del crecimiento, retardo del desar rollo psicomotor, intolerancia al ayuno con o sin hgado grande, etc. Estas manife staciones pueden ser de forma aguda o crnica. En otros casos lo principal son las convulsiones que no responden a tratamiento. Algunos nios despus de tener un desa rrollo normal, presentan un brusco deterioro con prdida de todas sus habilidades. Un grupo de defectos se caracteriza por un curso crnico progresivo con retardo d el crecimiento, aumento del hgado y bazo, alteraciones esquelticas, cambios en la fisonoma y el pelo con o sin retardo mental. A veces los sntomas no se inician has ta la vida adulta, en estos casos son ms frecuente las manifestaciones siquitricas , renales, cardiacas y neurolgicas. Los defectos ms frecuentes son los que afectan las va de degradacin de nutrientes ( protenas, hidratos de carbono, grasas) y la capacidad de mantener la glucosa en l a sangre. Entre estas est la Fenilquetonuria, para la cual existe un programa de pesquisa en todos los recin nacidos del pas y los defectos de la oxidacin de las gr asas, especialmente la denominada MCAD. Este grupo tiene la caracterstica de ser

en su mayora susceptibles de tratamiento nutricional.

Otras causas de las enfermedades metablicas del Hgado pueden ser por un defecto ge ntico, por trastornos en el almacenamiento del hierro o cobre. El fumar, el estar en contacto con disolventes o productos qumicos, insecticidas usados en la indus tria que estn en contacto con los alimentos que daan al hgado. Los sntomas de las enfermedades hepticas son muy diversos y no dan en la etapa ini cial ninguna seal de que esta existe. Sin embargo, hay unos sntomas que se deben d e tener en consideracin y que pueden indicar un mal funcionamiento del hgado, como son: 1. Cansancio 2. Problemas de concentracin 3. La orina muy oscura 4. Deposicin oscura color de barro 5. Prdida del apetito 6. Asco de las comidas sobre todo de la carne 7. Prdida de peso 8. Ojos amarillentos 9. Dolor de los msculos y articulaciones 10. Los valores del hgado excesivamente altos. Cuando la enfermedad del hgado se vuelve crnica las clulas del hgado se van destruye ndo y se forman cicatrices. El hgado se va reduciendo y endureciendo hasta llegar a una cirrosis. La barriga se llena de agua, el rendimiento del cerebro decae, se producen hemor ragias de sangre en el estmago y el esfago.

DESARROLLO DE LOS TEMAS DIABETES MELLITUS La diabetes, dada su frecuencia, es una de las enfermedades metablicas ms importan tes. Afecta los procesos bioqumicos de carbohidratos, lpidos y protenas de todas la s clulas del cuerpo. Se caracteriza por: poliuria (excrecin excesiva de orina), po lidipsia (sed excesiva) y polifagia (hambre excesiva). Es un conjunto de trastornos metablicos, que afecta diferentes rganos y tejidos du rante toda la vida y se presenta por un aumento de los niveles de glucosa en la sangre: hiperglucemia. Su causa principal es la baja produccin de la hormona insu lina secretada por las clulas de los islotes de Langerhans del Pncreas endocrino, o por un uso inadecuado por parte del cuerpo, que repercutir en el metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y protenas. La caracterstica ms importante de la diabetes mellitus es la falta de insulina. La insulina interacciona en la membrana celular para conseguir la entrada de gluco sa al interior de la clula. Adems directa o indirectamente, la insulina aumenta la tasa de glucolisis, glucognesis, lipognesis y la sntesis de protena y disminuye la tasa de glucogenolisis y gluconeognesis en el hgado. En el momento en que falta in sulina, tienen lugar los procesos opuestos. As, cuando el organismo mantiene una falta de insulina constante, la cantidad de glucosa que debe realizar el Ciclo d e Cori es mayor, la tasa de la glucolisis aumenta, y en cambio, la cantidad de ci do lctico transformado otra vez en glucosa es notablemente menor, la tasa de la g luconeognesis disminuye. El Ciclo de Cori no se realiza con normalidad dada la ac umulacin de lactato en el hgado. Normalmente, ms del 80% de la energa producida por el cuerpo es derivada de la com bustin de carbohidratos. Si el metabolismo de los carbohidratos est muy limitado, las clulas comienzan a oxidar las reservas de grasa para obtener energa. Adems, las protenas se degradan a los aminocidos que a su vez se convierten en glucosa. Si s

e produce un metabolismo de las grasas excesivo en relacin con el metabolismo ina decuado de los carbohidratos, hay cantidades insuficientes de cido oxalactico el c ual reacciona con acetil-CoA en el espiral de los cidos grasos. Un exceso de acet il-CoA conduce a una acumulacin de cuerpos cetnicos que lleva la cetosis. Como los cuerpos cetnicos son cidos, esto lleva a una condicin conocida como acidosis. Una acidosis metablica severa, si no es contrarrestada, puede resultar en coma y la m uerte. Este padecimiento causa diversas complicaciones, daando frecuentemente a ojos, rio nes, nervios y vasos sanguneos. Sus complicaciones agudas: hipoglucemia, cetoacid osis, coma hiperosmolar no cetsico, son consecuencia de un control inadecuado de la enfermedad mientras sus complicaciones crnicas: cardiovasculares, nefropatas, r etinopatas, neuropatas y daos microvasculares, son consecuencia del progreso de la enfermedad. Actualmente existen dos clasificaciones principales: la primera, correspondiente a la OMS, en la que slo reconoce tres tipos de diabetes: Tipo 1, Tipo 2 y Gestac ional. La segunda, propuesta por la Asociacin Americana de la Diabetes, los difer entes tipos de DM se clasifican en 4 grupos: 1.- Tipo 1 2.- Tipo 2 3.- Gestacional 4.- Otros tipos. La DM Tipo 1 conocida antiguamente como Diabetes Insulino dependiente o Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta en jvenes y adultos tambin pero con menos frecue ncia, no se observa produccin de insulina debida a la destruccin autoinmune de las clulas de los Islotes de Langerhans del pncreas esto regulado por las clulas T. La DM Tipo 2 es un mecanismo complejo, aqu el cuerpo si produce insulina, pero no produce lo suficiente, o no puede aprovechar la que produce y la glucosa no est bien distribuida en el organismo, esto quiere decir que los receptores de insuli na de las clulas que se encargan de facilitar la entrada de la glucosa a la propi a clula estn daados. Se observa en adultos y se relaciona con la obesidad, tambin se relaciona con corticoides, por hemocromatosis. Antiguamente se le conoca como Di abetes del Adulto o Diabetes relacionada con la Obesidad. El DM Gestacional aparece en el periodo de gestacin en una de ca 10 embarazadas. Se presenta muy pocas veces despus del parto y se relaciona a trastornos de la ma dre y fallecimiento del feto o macrosoma, producto con tamao normal grande causado por incremento de glucosa, puede sufrir daos al momento del parto. El embarazo e s un cambio en el metabolismo del organismo, puesto que el feto utiliza la energa de la madre para alimentarse, oxgeno entre otros, lo que conlleva a tener dismin uida la insulina, provocando la enfermedad. Los otros tipos de diabetes mellitus se presentan en menos del 5% de los casos d iagnosticados y se les conoce como: Tipo 3 A, Tipo 3 B, Tipo 3 C, Tipo 3 D, Tipo 3 E. El diagnstico se base en la medicin nica y continua, hasta 2 veces, de la concentra cin de glucosa en el plasma. La OMS estableci los siguientes criterios para establ ecer con precisin el diagnostico: 1.- Sntomas clsicos de la enfermedad: Poliuria, Polidipsia, Polifagia y Prdida de P eso, ms una toma sangunea casual o al azar con cifras mayores o iguales a 200 mg/l (11.1 mmol/l). 2.- Medicin de glucosa en plasma en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl (7.0 mmol/l) . Ayuno lo podemos definir como no haber ingerido alimentos en al menos 8 horas. 3.- La prueba de tolerancia a la glucosa oral (curva de tolerancia a la glucosa) . La medicin en plasma se hace dos horas posteriores a la ingesta de 75 g de gluc osa en 375 ml de agua; la prueba es positiva con cifras mayores o iguales a 200 mg/dl (11.1 mmol/l) Para el tratamiento tanto de la DM Tipo 1 y 2, como la Gestacional, se trata de restaurar los niveles glucmicos normales, entre 70 y 105 mg/dl. En la diabetes Ti po 1 y en la Gestacional se aplica un tratamiento sustitutivo de insulina o anlog os de la insulina. En la Tipo 2 puede aplicarse un tratamiento sustitutivo de in sulina o anlogos, o bien, un tratamiento con antidiabticos orales. Para determina si el tratamiento est dando resultado se realiza una prueba llamad

a hemoglobina glucosilada (HbA1 A1c). Una persona no diabtica tiene una HbA1< 6%. El tratamiento debera de acercar los resultados de la A1c lo mximo posible a esto s valores. Los principales factores que incrementan el riesgo de diabetes Tipo 2 son la nut ricin excesiva y una forma de vida sedentaria, con el consiguientes sobrepeso y o besidad. Un tratamiento completo de la diabetes debe de incluir una dieta sana y ejercici o fsico moderado habitual, as como un control mdico constante. Eliminar otros facto res de riesgo cuando aparecen al mismo tiempo como la hipercolesterolemia. Los medicamentos recomendados para el tratamiento de esta enfermedad pueden ser los siguientes: 1.- Biguadinas, como la metformina, aumenta la sensibilidad de los tejidos perifr icos a la insulina, actuando como normoglicemiante. 2.- Sulfonilureas, como la clorpropamida y glibenclamida, que reducen la glucemi a intensificando la secrecin de insulina, en ocasione se utiliza en combinacin con la metformina. 3.- Meglitinidas, como la repaglinida y nateglinida, estimula la secrecin de insu lina. 4.- Inhibidores de -glucosid s , como la acarbosa, reducen el ndice de digestin de los polisacridos en el intestino delgado proximal, disminuyendo principalmente lo s niveles de glucosa postprandial. 5.- Tiazolidinediona, como la pioglitazona, incrementa la sensibilidad del msculo , la grasa y el hgado a la insulina. 6.- Insulina, es el medicamento ms efectivo para reducir la glucemia aunque prese nta hipoglucemia como complicacin frecuente. 7.- Agonistas del pptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1), como la exenable, el GLP-1 es un pptido de origen natural producido por las clulas L del intestino del gado, potencia la secrecin de insulina estimulada por la glucosa. 8.- Agonistas de amilina, como la pramlintida, retarda el vaciamiento gstrico, in hibe la produccin de glucagon de una manera dependiente de la glucosa. 9.- Inhibidores de la Di-Petidil-Peptidasa-IV, como la sitagliptina, intensifica n los efectos de la GLP-1. PORFIRIAS HEPTICAS DEFINICIN Y CONCEPTO Es un grupo de enfermedades metablicas causadas por deficiencias genticas de enzimas que participan en las vas biosintticas del grupo heme. La molcula heme es sintetizada principalmente en la mdula sea, de un 75 a un 85%, y en el hgado de un 15 a 20%, y es un componente esencial de varias protenas incluyendo: hemoglobi na, mioglobina, citocromos P450 y transportadores de electrones. Los intermediarios en la formacin del heme (precursores) se denominan porfirinas y no tienen efectos fisiolgicos conocidos, sin embargo, su acumulacin y excrecin ex cesiva se asocia a enfermedades clnicas caractersticas. Existen 8 pasos enzimticos en la va sinttica del heme y la deficiencia en cualquier paso enzimtico, con excepc in del primero, determina una forma especfica de porfiria. CLASIFICACIN Existen siete variedades de porfirias, dependiendo de la enzima alterada, se pue den clasificar de acuerdo al sitio ms importante de la produccin de la porfirina o sus precursores (porfirias hepticas o eritropoyticas) o de acuerdo a sus caracters ticas clnicas (porfirias agudas o cutneas). Las porfirias hepticas son cinco e incluyen a la a la Porfiria Aguda Intermitente (PAI), Coproporfiria Hereditaria (CP), Porfiria Variegata (PVG), Ala-D-Porfiria o enfermedad de Doss y la Porfiria Cutnea Tarda (PCT). Las primeras cuatro varie dades presentan crisis agudas tpicas. Cada variedad a su vez se caracteriza por l a excrecin aumentada y acumulacin de una determinada porfirina y por un cuadro clni co tpico. Las porfirias cutneas incluyen a la PCT, Porfiria Eritropoytica Congnita ( PE), PVG y la Porfiria Eritropoytica (PP).

EPIDEMIOLOGA La PCT es la ms frecuente de las porfirias y generalmente se manifiesta despus de los 20 aos de edad. Puede ser heredada en forma autosmica dominante aunque ms frecu entemente es adquirida. La PAI es la ms frecuente de las porfirias agudas y se observa en 5 10 de cada 10 0,000 personas, siendo autosmica dominante con penetrancia incompleta.

ETIOPATOGENIA Los mecanismos que explican los sntomas no estn del todo aclarados, sin embargo, s e sabe que los niveles elevados de porfirinas, precursores del grupo heme, tendra n efectos citotxicos en tejidos neurales y cutneos. CLINICA Las porfirias agudas hepticas incluyen a la PAI, CP, PVG y la Ala-D-Porfiria. Las tres primeras se heredan por mecanismos autosmicas dominantes y la Ala-D-Porfiri a es autosmica recesiva. Se calcula que el 80% de los pacientes con crisis agudas son mujeres en edades de 15 a 45 aos. La crisis se caracteriza por ataques recurrentes y muy intensos de sntomas neurov iscerales, como dolor abdominal con nuseas, vmitos y constipacin; alteraciones neur olgicas, como neuropata perifrica ocasionalmente con compromiso de pares craneales, paresia o parlisis ascendente o incluso cuadriplejia; y alteraciones neuropsiquit ricas, como la ansiedad, depresin, psicosis aguda, confusin, alucinaciones, convul siones y coma. El dolor abdominal es causado por neuropata perifrica y se observa en el 90 o 95% de las porfirias agudas hepticas. Durante la crisis aguda se produce un aumento e n la excrecin urinaria de porfobilingeno y cido aminolevulnico. Los episodios agudos pueden ser precipitados por factores que estimulen al siste ma heptico P450, como el alcohol, tabaco y algunos medicamentos como barbitricos, sulfas, griseofulvina, cloroquina, corticoides y hormonas sexuales. Las crisis t ambin pueden ocurrir frente a cambios hormonales, como el embarazo o premenstrual , o sin mediar factor precipitante alguno. Durante la crisis, grandes cantidades de precursores porfirnicos incoloros, como el porfobilingeno y cido aminolevulnico, son excretados por la orina y al contacto con el aire y la luz, la orina cambia de coloracin a oscuro/negro (mbar) por la co nversin no enzimtica a porfobilina y otros pigmento. La PAI nunca presenta sntomas cutneos. A su vez, la asociacin de dolor abdominal y sntomas cutneos sugiere PVG y menos frecuentemente CP. Las porfirias cutneas incluyen a la PCT, PE, PVG y la PP. Estas se caracterizan p or el depsito excesivo de porfirinas y porfiringenos en las paredes capilares drmic as superficiales y en la zona de la membrana basal. Al absorber luz en el rango de los 400 a 410 nanmetros se producen molculas reactivas que producen dao tisular mediante peroxidacin de membranas lipdicas, reacciones de radicales libres, activa cin de complemento y peroxidacin de membranas lisosomales. El dao lisosomal y de las mitocondrias son los principales son las partes de las clulas que ms dao reciben en este tipo de porfirias. Las lesiones cutneas ms frecuent es son las vesculas y las bulas. Estas lesiones ocurren en sitios de exposicin a l a luz y son secundarias a fragilidad cutnea. La formacin repetida de estas lesione s y su infeccin puede condicionar un dao mu grande. Estos pacientes habitualmente no presentan sntomas neurolgicos o estos son mnimos. Slo en la PP y PCT se producira dao heptico, en la primera probablemente el depsito d e protoporfirinas en el hgado determinara inflamacin, necrosis y fibrosis. En la PC T interactan otros factores adems del depsito heptico de porfirinas, como un consumo exagerado de alcohol, exceso de fierro heptico y la asociacin frecuente con el vi rus de la hepatitis C. La forma espordica de la PCT se asocia en el 60 u 80% de los casos a la infeccin p or virus de hepatitis C, de all tambin una mayor incidencia de hepatocarcinoma. En estos pacientes la excrecin urinaria de porfobilingeno y cido aminolevulnico es nor

mal, segn el test de Watson y Schwartz negativo, y la excrecin de uroporfirina y c oproporfirina urinaria est aumentada. Las complicaciones hepticas son variables. Las porfirias agudas tienden a present ar elevacin de transaminasas y de cidos biliares, la cuales se acentan durante la c risis. La biopsia heptica en estos pacientes puede demostrar cambios mnimos incluy endo infiltracin grasar y depsitos de fierro. Estos pacientes presentan predisposi cin al hepatocarcinoma. DIAGNSTICO En pacientes con crisis recurrentes de dolor abdominal y constipacin, asociados a alteraciones neuropsiquitricas o en pacientes con hallazgos cutneos tpicos, debe p lantearse el diagnstico de porfiria. El examen fsico y abdominal habitualmente es irrelevante. Suele haber hipertensin, taquicardia sinusal, y a veces retencin urinaria. La radiografa de abdomen simple puede mostrar un patrn de pseudo-obstruccin con reas de dilatacin intestinal. En el 10 40% de los casos adems hay fiebre y leucocitosi s acompaando el cuadro abdominal. Una vez que se sospecha el diagnstico de porfiria es indispensable corroborarlo b ioqumicamente. Puede ser til la demostracin cualitativa de exceso de porfobilingeno en la orina mediante el test de Watson-Schwartz o de Hoesch. Un test positivo in dica niveles de porfobilingeno urinarios al menos el doble de lo normal. Posterio rmente se debe confirmar mediante medicin cuantitativa de porfobilingeno y cido ami nolevulnico en la orina. Para distinguir entre las diferentes porfirias se requiere muestras de sangre, o rina y deposiciones para anlisis de porfirinas y sus precursores, aunque el trata miento de la crisis ser el mismo. PREVENCIN Y TRATAMIENTO PORFIRIA AGUDA Para la prevencin y tratamiento de esta enfermedad se recomienda lo siguiente: 1.- Evitar factores precipitantes como las drogas, dietas hipocalricas, infeccion es subyacentes. En el caso de crisis provocadas por el ciclo menstrual eventualm ente usar anlogos GnRh (LHRH) para inducir amenorrea. 2.- Tratar el dolor abdominal con opiodes (meperidina) y reposo en una habitacin silenciosa. 3.- En caso de presentarse cuadros de agitacin u otras alteraciones psiquitricas, aplicar clorpromazina. 4.- Si se presenta taquicardia e hipertensin se recomienda utilizar el propanolol . 5.- Mantener una hidratacin muy generosa de cuando menos dos litros de ingesta li quida al da. 6.- En el caso de terapias especificas: De eleccin, se debe de administrar glucosa de 300 a 400 gramos por da, hab itualmente en infusin endovenosa continua lenta. La glucosa en esta dosis produce una reduccin en la excrecin urinaria de porfobilingeno debida a la inhibicin de la ALA-sintetasa. Si el tratamiento con glucosa no funciona, se recomienda la Hematina en dosis de 3 a 4 mg/Kg endovenoso lento, cada 12 horas, por al menos de 3 a 6 das. Con esto el grupo heme entra al hepatocito. Esta terapia inhibe tambin a la ALA-s intetasa y as disminuye rpidamente los niveles plasmticos y urinarios de precursore s porfirnicos. Los efectos colaterales incluyen coagulopata, falla renal y trombof lebitis. Tambin puede utilizarse arginato de hematina, preparado ms estable, sin e fectos colaterales. PORFIRIAS CUTNEAS Algunos sntomas de esta enfermedad dependen de la fotosensibilidad d la piel, por lo que se recomienda evitarlos con el uso de ropas y filtros solares adecuados, como lociones que filtren rayos en el rango de 400 a 420 nanmetros. Se debe adems , prevenir los traumatismos cutneos y tratar las infecciones precozmente, para ev itar las cicatrices.

En los pacientes con PCT es importante evitar el alcohol y exposicin a medicament os que puedan provocar una crisis. La flebotoma repetida puede aliviar los sntomas cutneos al disminuir la sobrecarga de fierro y siderosis, es decir, sangras de 30 0 ml cada 10 12 das, por al menos dos meses y hasta que la ferremia disminuya de un 60 al 70% de su valor inicial. El uso de cloroquina en una aplicacin de 125 mg, 2 veces por semana por 8 a 18 me ses, se plantea en pacientes con contraindicacin de flebotomas, es decir, anemias, cardiopata y la edad. La cloroquina se une con la uroporfiria e incrementa su mo vilizacin y excrecin. A pesar de su potencial hepatotoxicidad, se ha demostrado qu e puede asociarse a mejora de la hepatopata. Cuadro donde podemos observar las vas metablicas del grupo heme y las diferentes p orfirias: PASOS METABLICOS ENZIMAS TIPO DE PORFIRIA GLICINA + SUCCINIL CoA ALA sintetasa CIDO GAMA-AMINOLEVULNICO ALA dehidrasa ALA-D-Porfiria o Porfiria Doss PORFOBILINGENO Porfobilingeno deaminasa Porfiria aguda intermitente: (PAI) UROPORFIRINGENO I Uroporfiringeno III cosintetasa Porfiria eritropoytica co ngnita: (PE) o enfermedad de Gunther UROPORFIRINGENO III Uroporfiringeno decarboxilasa Porfiria Cutnea Tarda: (P CT) COPROPORFIRINGENO III Coproporfiringeno oxidasa Coproporfiria Hereditari a: (CP) PROTOPORFIRINGENO IX Protoporfiringeno oxidasa Porfiria Variegata: (PVG ) PROTOPORFIRINA IX Ferroquelatasa Protoporfiria Eritropoytica: (PP) GRUPO HEME

Cuadro con las drogas consideradas seguras en pacientes con porfirias tipo: PAI, PV y CP 1. Analgsicos: Paracetamol, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, morgina, demerol, co dena, metadona. 2. Antibiticos: Penicilinas, cefalosporinas, aminoaglucsidos, anfotericina B, tetr aciclinas. 3. Psicotrpicos: fenotiazinas (cloropromazina), haloperidol, litio, nortriptilina . 4. Antihistamnicos: Difenhidramina. 5. Antihipertensivos: Atenolol, propanolol, labetalor, tiazinas reserpina. 6. Otros: Atropina, oxazepam, diazepam, insulina, heparina, glucocorticoides, cl ordiazepxido, neostigmina, procana, succinilcolina, ciclopropano. HEMOCROMATOSIS DEFINICIN Y CONCEPTO Es un trastorno del metabolismo del fierro caracterizado por su depsito e xcesivo y progresivo en diferentes parnquimas: hgado, pncreas, corazn, gnadas e hipfis is. Esta sobrecarga de fierro determina el dao tisular progresivo e insuficiencia funcional. Aunque el fierro o hierro es un elemento viral para el organismo gracias a su ca pacidad de recibir y ceder electrones. Sin embargo, cuando se encuentra en grand es cantidades pierde esta funcin y genera radicales libes, causantes del dao orgnic o presente en la enfermedad. CLASIFICACIN Existen dos formas en que se puede presentar la enfermedad de hemocromatosis: 1.- La hemocromatosis hereditaria o primaria; se debe a una alteracin gentica, se le conoce como HH antiguamente llamada primaria o idioptica 2.- La hemocromatosis adquirida o secundaria, donde distintas etiologas o patologa

s hematolgicas conducen a su gnesis. En las formas secundarias hay una acumulacin excesiva de fierro debido a diferent es mecanismos, como pueden ser la eritropoyesis inefectiva, politransfusiones y otras, incluso en ocasiones por una exagerada absorcin intestinal de fierro no li gada a mecanismos genticos. Existe adems la sobrecarga de fierro parental iatrognic a. EPIDEMIOLOGA La HH es la enfermedad gentica ms frecuente en la poblacin de raza blanca o caucsica , segn estudios puede llegar a afectar a 1 de cada 250 a 400 individuos blancos d e descendencia nor-europea, especialmente de origen nrdico o celta. Esta enfermed ad es infrecuente en poblaciones indgenas de frica, Asia y Amrica del Sur. Los hombres la padecen ms que las mujeres en una proporcin de 3 a 1, se cree que f actores fisiolgicos femeninos, como son la menstruacin o el embarazo, impiden gran des acmulos de hierro en el organismo. ETIOPATOGENIA Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. El HFE codifica para una protena pertenecient e a la familia de molculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A, que pa rticipa en la regulacin de la absorcin del fierro y se expresa, en niveles altos, en rganos como el hgado y el intestino delgado. Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de bases complementarias del A DN se intercambian: 1.- Mutacin C282Y: la sustitucin de guanina por adenina, da lugar al cambio del am inocido cistena por tirosina, ocasionando una alteracin en la protena codificad por el gen HFE, del 85 al 100% de los pacientes padecen esta mutacin. 2.- Mutacin H63D: la citosina es sustituida por una guanina, dando lugar al inter cambio de histidina por cido asprtico, con su consecuente repercusin en la protena f inal. Es mucho menos frecuente. Hay que tener en cuenta que esta homocigosis, como condicionante de la enfermeda d, no se cumple con la mutacin H63D: el genotipo H63D/H63D no causa hemocromatosi s, es necesario que coexistan ambas (C282Y/H63D) para que se desarrolle el probl ema. Esta variante se le llama heterocigoto compuesto. El gen HFE codifica la sntesis de una protena transmembranosa que se une al recept or de la transferrina y disminuye su afinidad por al transferrina. Estas mutacio nes determinaran una absorcin exagerada crnica de fierro a nivel intestinal a pesar de haber ya una sobre carga de fierro corporal. La sobre carga de hierro conduc e a dao tisular especialmente en el hgado (cirrosis, hepatocarcinoma), pncreas endo crino (diabetes mellitus), articulaciones (artritis, artralgias), corazn (miocard iopata) e hipfisis (hipoganadismo hipogonadotrpopico).

En la siguiente tabla podemos observar los sndromes de sobrecargar de fierro. TIPO MECANISMO O ENFERMEDAD EJEMPLOS EN CLINICA 1.Hemocromatosis hereditaria (HH) Absorcin excesiva primaria intestinal de fierro 2.Hemocromatosis secundaria a) Eritropoyesis inefectiva Beta talasemias Anemia Sideroblstica Anemia aplstica b) Enfermedades hepticas Cirrosis alcohlica Hepatitis crnicas virales Esteatohepatitis no alcohlica Porfiria cutnea tarda c) Exceso aporte oral d) Atransferrinemia congnita 3.Administracin excesiva de fierro parenteral

CLNICA La HH es asintomtica durante largo tiempo, mientras se va produciendo la sobrecar ga progresiva de hierro o fierro y el dao tisular. Los sntomas generalmente aparec en cuando se ha producido dao tisular importante, lo cual generalmente ocurre con sobrecargas de fierro corporal de uno 10 a 20 gramos. En el momento del diagnstico la edad de la mayora de los pacientes ronda entre los 40 y 60 aos, y es ms frecuente en los hombres, algunos estudios argumentan que la relacin es de 3 a 1, otros que de 8 a 1, la razn es que las prdidas crnicas durante los ciclos menstruales protegen a la mujer de una enfermedad sintomtica precoz. La triada clnica clsica de Trousseau de que un paciente puede padecer al mismo tie mpo: hepatomegalia, diabetes e hiperpigmentacin, es infrecuente y slo se ve en pac ientes con edad avanzada. El hepatocarcinoma es 200 veces ms frecuente en estos p acientes que en la poblacin en general. Existen pacientes adultos en los cuales se diagnostica la enfermedad durante el estudio causal de anormalidad de laboratorio heptico o al estudiar a familiares d e pacientes con hemocromatosis o sobrecarga de fierro. Las alteraciones de las t ransaminasas son habitualmente discretas y se ven en el 30 a 50% de los paciente s. La hiperpigmentacin cutnea puede ser leve y tienen un tono bronceado. Algunas infe cciones son ms frecuentes en los pacientes con sobrecarga de fierro e incluyen: V ibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica y Pasteurella pseudotuberculosis. Los sntomas ms frecuentes son: 1. Debilidad, fatiga 2. Apata, desinters 3. Dolor abdominal 4. Baja de peso 5. Artralgias 6. Prdida lbido, impotencia 7. Amenorrea 8. Sntomas de insuficiencia cardaca. Los signos ms frecuentes son: 1. Hepatomegalia 2. Cirrosis 3. Hiperpigmentacin cutnea 4. Artritis (2 y 3 metacarpofalngicas) 5. Diabetes Mellitus 6. Esplenomegalia 7. Atrofia testicular 8. Miocardiopata dilatada. DIAGNSTICO El diagnstico de HH requiere de un alto ndice de sospecha clnica y una correlacin cln ico-patolgica. Debe demostrarse sobrecarga de fierro corporal, exceso de fierro e n las clulas parenquimatosas, generalmente en el hgado, una historia clnica y labor atorio que permitan excluir otras causas de sobre carga de fierro. Una aumento en la saturacin de transferrina sobre el 45% es el indicador ms sensib le de sobrecarga de fierro y por lo tanto la alteracin fenotpica ms precoz de HH. E l porcentaje en cuestin se obtiene dividiendo la ferremia (mol/l) por la TIBC (g/l ) y el resultado se multiplica por 100. El examen debe de realizarse en ayunas. La ferritina srica es en general proporcional a la cuanta del depsito de fierro en el organismo, sin embargo, por ser una protena de fase aguda puede elevarse en ot ras condiciones patolgicas, como por infeccin, inflamacin u otras. El nivel srico no rmal de ferritina es menor de 300 ng/ml en hombres y de 200 ng/ml en mujeres. La resonancia magntica nuclear de hgado es de alta sensibilidad y especificidad da do el masivo depsito del metal fierro. El diagnstico debe plantearse frente a todo paciente con una hepatomegalia o cirr osis de causa no precisada, hiperpigmentacin cutnea, miocardiopata, diabetes, artri tis o hipogonadismo con evidencias de sobre carga de fierro. Los criterios fenotpicos actuales usados para el diagnstico de HH son los siguient

es: 1.- Fierro heptico teido en exceso (grado III-IV/IV de Sheuer) 2.- Concentracin heptica de fierro aumentada (> 80 mol/g seco de peso) 3.- ndice heptico de fierro (IHF) mayor a 1.9. 4.- Fierro total acumulado removido por flebotomas mayores a 5 gramos. Los tres primeros criterios dependen de una biopsia heptica y el ltimo es un crite rio retrospectivo. Un examen fsico muestra hinchazn del bazo y el hgado, al igual que cambios en el co lor de la piel. Los exmenes de sangre pueden ayudar a elaborar el diagnstico y pueden ser: 1.- Ferritina en suero (alta) 2.- Fierro en suero (alto) 3.- Porcentaje de saturacin de transferrina (alto) Los exmenes anteriores ya se consideraron en la parte superior, pero hay otros exm enes que pueden abarcar: 1.- Nivel de azcar (glucosa) en la sangre. 2.- Alfafetoprotena. 3.- Ecocardiografa para examinar la actividad cardaca. 4.- Eleactrocardiografa (ECG) para examinar la actividad elctrica del corazn. 5.- Exmenes imagenolgicos como tomografas computarizadas (TC), resonancias mgneticas (RM) y ecografa. 6.- Pruebas de la funcin heptica. La afeccin, como ya se dijo puede confirmarse y tratarse con una biopsia del hgado . La biopsia heptica permite valorar el grado de lesin histolgica y confirmar la loca lizacin y cuanta del depsito excesivo de fierro heptico, el que ocurre especialmente en los hepatocitos. En la sobrecarga secundaria de fierro ms bien en las clulas de Kpfer y ms tardamente en los hepatocitos. La determinacin de fierro tisular puede ser cualitativa, con muestras teidas de azul de Prusia, gradundose del I-IV segn Scheuer, o cuantitativa , mediante espectrofotografa de absorcin atmica, siendo los valores normales entre 250 a 1,800 pg/g peso seco heptico. Dado que la concentracin heptica de fierro aumenta progresivamente con la edad, se recomienda calculara el ndice heptico de fierro (IHF) como la concentracin heptica de fierro (mol/g) dividido por la edad del paciente en aos. Un ndice mayor a 1.9 se considera especfico para le diagnstico de HH. En la actualidad se debe de estudiar las mutaciones del gen HFE. La determinacin de las mutaciones de C282Y y H63D est indicada en todo paciente con signos de sob recarga de fierro, saturacin de transferrina y ferritina srica. Es importante adems destacar que en pacientes mayores de 40 aos o con alteraciones de pruebas heptica s al momento de diagnstico de HH, parece razonable realizar una biopsia heptica, a menos que exista evidencias claras de cirrosis, pues en estos enfermos existe m ayor posibilidad de tener cirrosis al momento del diagnstico. Otras patologas como cirrosis por virus C, cirrosis alcohlica, esteatohepatitis no alcohlica, han provocado ndices hepticos de fierro de 1.9 con lo cual el diagnstico fenotpico de HH se hace ms complejo. TRATAMIENTO El tratamiento de la HH incluye la deplecin del exceso de fierro, mediante sangras peridicas y el tratamiento de las complicaciones de la cirrosis y diabetes melli tus. En las sangras peridicas se recomienda 500 ml de sangre total cada semana, para el iminar 250 mg de fierro. Se requiere de 2 a 3 aos de terapia para depletar los 20 a 50 gramos de fierro acumulados desde el nacimiento. Se debe de controlar el n ivel de hemoglobina mensualmente para no excederse y someter al enfermo a molest ias derivadas de una anemia excesiva. Asimismo, se recomienda medir la ferritina y la saturacin de transferrina cada 2 3 meses para evaluar y predecir el tratamiento restante. Una vez que la ferritin a y la saturacin de fierro desciende, las sangras se hace cada 3 4 meses. Este tratamiento normaliza las alteraciones bioqumicas de los pacientes con HH y

logra mejorar la expectativa de vida de los pacientes an con cirrosis establecida . Tambin mejora el control de la diabetes mellitus, la fatiga y el dolor abdomina l de estos pacientes. El uso de quelantes de fierro como la desferroxamina, administrada en infusin de 2 g de forma continua de 12 horas, 3 veces a la semana, son de poca utilidad, pu es solo logra remover cantidades limitadas de fierro, por la va urinaria. Su uso est limitado a pacientes con anemia o miocardiopata grave que no toleran sangras. Es importante la evaluacin peridica, por lo menos cada 6 meses, con alfa-fetoproten a y ecotomografa abdominal para la pesquisa precoz del hepatocarcinoma que es fre cuente en estos enfermos. Debe tratarse y prevenirse las complicaciones de la h ipertensin portal y en insuficiencia heptica avanzada deber considerarse el traspla nte heptico, an cuando en estos pacientes existe una mayor morbimortalidad asociad a al trasplante que en pacientes con otras causas de cirrosis. Para la deteccin de pacientes asintomticos es recomendable siempre estudiar a fami liares de primer grado, padres, hermanos e hijos, de pacientes con HH ya sea con evaluacin de sobre carga de fierro, saturacin de transferrina/ferritina, y el est udio gentico si el caso ndice tiene alguna de las mutaciones del gen HFE. Si la fe rritina es normal deber reevaluarse peridicamente. Si la ferritina es alta deber in iciarse tratamiento con sangras peridicas. CONCLUSIONES Es muy importante estar monitoreando a cada uno de las personas que pueden o se sospeche que tengan cualquier tipo de insuficiencia enzimtica, por lo que se reco mienda realizar estudios y anlisis que nos permitan hacer un perfecto diagnostico . El estudio depende del tipo de presentacin clnica; en aquellos de curso agudo ser d e gran importancia medir glucosa en sangre y/o en liquido cefalorraqudeo (LCR), a monio en sangre, cido lctico en sangre y/o LCR, cetonas, gases en sangre, electrol itos en sangre, hemograma, funcin heptica, lpidos en sangre. En un segundo nivel se debe considerar la cuantificacin de aminocidos (en sangre y/o orina y/o LCR), cido s orgnicos en orina, acilcarnitinas en sangre, niveles de carnitina, cido ortico, e tc., segn sea el caso. Es muy importante realizar las determinaciones con muestra s tomadas en el momento ms agudo del la enfermedad (muestra crtica). En algunas pr esentaciones ser ms importante realizar neuroimgenes, radiografas, evaluacin oftalmolg ica, electro encefalograma, eco cardiograma, biopsia de piel, msculo u otro tejid o, etc. En una tercera etapa se incluye las mediciones de actividad enzimtica y/o estudios moleculares (de los genes). Cabe destacar que un gran nmero de defectos puede ser pesquisado al momento de nacer y prevenir sus secuelas en forma parci al o total. Lo ms importante es la sospecha que permita hacer un diagnostico precoz y exacto. Con frecuencia las manifestaciones clnicas se inician en relacin a un cuadro infe ccioso intercurrente o a un ayuno largo, esto no debe postergar el estudio, ya q ue podra significar secuelas graves del paciente. No olvidar guardar muestras con geladas (plasma, suero, orina, LCR) y sangre en una tarjeta de papel filtro del momento agudo, que permitirn hacer determinaciones especificas posteriores. Dada la amplia gama de manifestaciones y la baja frecuencia de cada defecto individua l, es recomendable consultar un especialista a modo de orientar apropiadamente e l estudio, diagnostico y tratamiento. BIBLIOGRAFA 1.- Salud y Nutricin Tips.Com. (S/F). Hepatitis y otras Enfermedades del Hgado. [E n lnea]. Recuperado el 30 de marzo del 2012 de: http://saludynutriciontipos.com/h epatitis-y-otras-enfermedades-del-higado/ 2.- Pontificia Universidad Catlica de Chile. Facultad de Medicina. Escuela de Med icina. Departamento de Pediatra. (S/F). ENFERMEDADES METABLICAS. [En lnea]. Recuper ado el 30 de marzo del 2012 de: http://contacto.med.puc.cl/pediatria/PDF_PED/enf _metabolicas.pdf 3.- WIKIPEDIA. La enciclopedia libre. (21 de enero del2012. Hemocromatosis. [En

lnea]. Recuperado el 30 de marzo del 2012 de: http://es.wikipedia.org/wiki/Hemocr omatosis 4.- Zapata Larran, Rodrigo. ENFERMEDADES METABLICAS DEL HGADO.