Molecular Approaches to Improving General Anesthetics

Stuart A. Forman, MD, PhD

El objetivo de esta revisin es destacar los importantes avances sobre como la anestesia general produce los efectos benficos , toxicidades identificadas, y describir investigacin en el desarrollo de nuevos Anestsicos .

Agenda
Tendencias en Anestesiologa. Mecanismos de Anestesia General. Toxicidades asociadas a Anestesia General. Estrategias para el desarrollo de nuevos Anestsicos.

Tendencias en Anestesiologa
Demogrficas:

Alta frecuencia de comorbilidades. Edad avanzada es un factor de riesgo importante para la disfuncin cognitiva postoperatoria (POCD)

Tendencias en Anestesiologa
Practicas: Agency for Healthcare Research and Quality reporto que en el 2003, mas del 50% de los procedimientos quirrgicos fueron realizados de forma ambulatoria. [1]

Mayor riesgo asociado con anestesia general.

Mecanismos de Anestesia General

General Anesthesia Simple gases, alcohols, alkanes, ethers, barbiturates, steroids,and other organic compounds

Claude bernard Unitary Hypothesis

Meyer and Overton Hydrophobicity (or lipid solubility)

Focus on lipid membranes

GABA-A receptors Paradigm shift Direct effect on membrane proteins, ion chanels in neurons NMDA sensitive glutamate channels

Mechanism of action of general anesthetic drugs [2]

Molecular Targets

Mechanisms of action of general anaesthetic drugs [3]

Mechanism of action of general anesthetic drugs [2] Mechanisms of action of general anaesthetic drugs [3]

Ratones transgnicos con puntos de mutacin en la subunidad 3 muestra sensibilidad marcadamente reducida en acciones de hipnosis e inmbolizacion de propofol y etomidate, y una modesta sensibilidad reducida para isoflurane. [4] Ratones transgnicos mutados en subunidad 2 muestra sensibilidad reducida a la sedacin pero no a la hipnosis e inmobilizacion de propofol y etomidate.[5]

Ratones mutantes sin la subunidad 1 de receptores NMDA mostraron resistencia al efecto hipntico del oxido nitroso. [6]

 Propofol Infusion Syndrome, toxicidad nica y rara que se asocia con sedacin prolongada, se caracteriza por arritmias, lipemia, hgado graso, acidosis metablica y rabdomiolisis [7] . Toxicidades comunes, depresin respiratoria, hipotensin, hipotermia, nuseas y vmitos postoperatorios (NVPO). propofol es ampliamente favorecido como un agente de induccin de la anestesia general, ya que produce menos nuseas y vmitos postoperatorios que otros medicamentos relacionados Hay evidencia de que el propofol posee una actividad antiemtica nica aparentemente mediado indirectamente a travs de receptores cannabinoides.[8]

Toxicidades asociadas a Anestesia General A corto plazo,

A largo plazo,
evidencia de potenciales efectos neurotxicos a largo plazo es un motivo de creciente preocupacin para pacientes y mdicos [9]. Modelos preclnicos de POCD sugieren que el tipo de anestesia puede ser un factor patognico importante y, aunque los estudios clnicos no han apoyado del todo esta hiptesis.[10,11,12] Hay pruebas convincentes de que los anestsicos generales ms conocidos acelerar de forma drstica la apoptosis neuronal durante fases crticas del desarrollo cerebral del feto, tanto en roedores y primates [13,14]

Una amplia variedad de anestsicos generales que aumentan la actividad del receptor GABA-A, son la hiptesis de producir excitotoxicidad en el desarrollo de las neuronas La entrada de Ca++ en las clulas activa una serie de enzimas, incluyendo las fosfolipasas, las endonucleasas, y proteasas tales como la calpana. Estas enzimas continan daando estructuras celulares como las que componen el citoesqueleto, la membrana y el ADN.

Estrategias para el desarrollo de nuevos Anestsicos

En el mundo real, 1. Mejora de los efectos neurotxicos de los actuales anestsicos generales. 2. Reduccin o eliminacin de otros efectos secundarios clnicamente significativos de agentes especficos a travs de mechanism-based drug design. 3. Identificacin de nuevos anestsicos generales

Estrategias de Neuroproteccin
Un equipo de investigacin en el Imperial College de Londres ha renovado el inters clnico del xenn como anestsico dadas sus propiedades neuroprotectivas. La investigacin en modelos preclnicos ha demostrado que el xenn protege a las neuronas y el tejido cerebral del dao causado por anoxia.[15]

Diseo de drogas basado en mecanismo molecular

Fospropofol, propofol soluble en agua, de esta forma se elimina la necesidad de un lpido transportador y se reduce el riesgo del Sndrome de Infusin de Propofol.[16] Un grupo de trabajo en Harvard, ha desarrollado dos nuevos anlogos de etomidato, ambos compuestos tienen el potencial de reducir la toxicidad adrenal [17], Debido a que se metaboliza por lo menos 100 veces ms rpido se asocian con un perodo mucho ms corto de supresin adrenal.

Referencias
[1] Russo CA, Owens P, Steiner C, et al. Ambulatory surgery in U.S. hospitals, 2003.Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2007. (HCUP FactBook No. 9. AHRQ Publication No. 07-0007, 64 pages). [2] Barbara J. Pleuvry, Mechanism of action of general anaesthetic drugs, Anaesthesia & Intensive Care Medicine, Volume 9, Issue 4, April 2008, Pages 152-153, ISSN 1472-0299, 10.1016/j.mpaic.2007.08.004. [3] David G. Lambert, Mechanisms of action of general anaesthetic drugs, Anaesthesia & Intensive Care Medicine, Volume 12, Issue 4, April 2011, Pages 141-143, ISSN 1472-0299, 10.1016/j.mpaic.2010.12.014. [4] JurdR,ArrasM,LambertS, et al.General anestheticactions invivo stronglyattenuated by a point mutation in the GABA(A) receptor beta3 subunit. FASEB J 2003;17:250. [5] Reynolds DS, Rosahl TW, Cirone J, et al. Sedation and anesthesia mediated by distinct GABA(A) receptor isoforms. J Neurosci 2003;23:8608. [6] Sato Y, Kobayashi E, Murayama T, et al. Effect of N-methyl-D-aspartate receptor epsilon1 subunit gene disruption of the action of general anesthetic drugs in mice. Anesthesiology 2005;102:557. [7] Corbett SM, Montoya ID, Moore FA. Propofol-related infusion syndrome in intensive care patients. Pharmacotherapy 2008;28:250. [8] Patel S, Wohlfeil ER, Rademacher DJ, et al. The general anesthetic propofol increases brain Narachidonylethanolamine (anandamide) content and inhibits fatty acid amide hydrolase. Br J Pharmacol 2003;139:1005.

[9] Perouansky M, Hemmings HC Jr. Neurotoxicity of general anesthetics: cause for concern Anesthesiology 2009;111:1365. [10] Bianchi SL, Tran T, Liu C, et al. Brain and behavior changes in 12-month-old Tg2576 and nontransgenic mice exposed to anesthetics. Neurobiol Aging 2008;29:1002. [11]Culley DJ, Baxter MG, Yukhananov R, et al. Long-term impairment of acquisition of a spatial memory task following isoflurane-nitrous oxide anesthesia in rats. Anesthesiology 2004;100:309. [12] Rasmussen LS, Johnson T, Kuipers HM, et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction.A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:260. [13] Istaphanous GK, Loepke AW. General anesthetics and the developing brain. Curr Opin Anaesthesiol 2009;22:368. [14] Loepke AW, Soriano SG. An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function. Anesth Analg 2008;106:1681. [15] Wilhelm S, Ma D, Maze M, et al. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury. Anesthesiology 2002;96:1485. [16] Cooke A, Anderson A, Buchanan K, et al. Water-soluble propofol analogues with intravenous anaesthetic activity. Bioorg Med Chem Lett 2001;11:927. [17] Cotten JF, Husain SS, Forman SA, et al. Methoxycarbonyl-etomidate: a novel rapidly metabolized and ultra-short-acting etomidate analogue that does not produce prolonged adrenocortical suppression. Anesthesiology 2009;111:240.

Gracias por la atencin prestada !