Interacciones de los Medicamentos

Santiago Cullar Rodrguez Manuel Nez Parrilla Carlos Raposo Simn

Interacciones de los Medicamentos (I)

ASPECTOS GENERALES
INTRODUCCIN
La Farmacoterapia implica el manejo, en condiciones controladas, de sustancias de actividad farmacolgica probada. Por ello, la administracin coincidente en el tiempo (de la accin y/o de paso por el organismo) de dos o ms medicamentos implica, de hecho, la prdida de tales condiciones controladas. En definitiva, lo que ocurre con la irrupcin de un segundo medicamento en el tratamiento de un paciente dado es que se pueden producir unos resultados que no se esperan y casi nunca se desean. Por este motivo, el captulo de las interacciones entre medicamentos puede considerarse como una parte integrante de los efectos adversos de los frmacos.

CONCEPTO
Una interaccin farmacolgica se puede definir como cualquier alteracin, en el sentido que sea, de la respuesta previsible a la accin de un frmaco, que sea consecuencia de la accin concurrente en el organismo de otra sustancia qumica no producida por el mismo. En esta definicin caben las interacciones producidas entre dos o ms medicamentos, as como aqullas desarrolladas entre un medicamento y productos tan diversos como alimentos, pesticidas o cualquier otra sustancia susceptible de estar en contacto directo con el ser humano (tabaco, alcohol, etc.). Por contra, se excluyen del captulo de interacciones farmacolgicas las modificaciones producidas por los medicamentos en los resultados obtenidos en los anlisis clnicos (interferencias analticas) y la inactivacin de frmacos por procesos fsicos y/o qumicos previos a su administracin (incompatibilidades farmacotcnicas).

INCIDENCIA DE LAS INTERACCIONES EN LA PRCTICA CLNICA

Vara notablemente segn una amplia diversidad de factores, como se ver en el epgrafe siguiente; quizs el ms importante sea el entorno clnico en el que se produce la teraputica. As, es mucho
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ms habitual la polifarmacia a nivel hospitalario que a nivel ambulatorio. Tambin hay que considerar que, normalmente, los pacientes hospitalarios se hallan en situaciones fisiopatolgicas mucho ms comprometidas que los ambulatorios, por lo que las consecuencias clnicas de las interacciones son potencialmente ms importantes. Sin embargo, el control clnico realizado en un medio hospitalario es ms estrecho que en el ambulatorio, lo que permite detectar y prevenir o paliar los efectos de buena parte de las posibles interacciones. Por otro lado, la prescripcin de medicamentos est mucho ms encauzada y, en la mayora de los casos, slo hay un prescriptor. Tras el anlisis de diversos estudios farmacoepidemiolgicos podemos cifrar la frecuencia de interacciones entre el 6 y el 9% de todos los tratamientos farmacolgicos con ms de un medicamento. En esta lnea, un amplio estudio realizado por encargo de la Asociacin Mdica Americana(1), llevado a cabo sobre ms de 40.000 pacientes, nos proporciona la cifra de una interaccin por cada 13 tratamientos (7,7%). El hecho de que exista interaccin farmacolgica no implica necesariamente que sta tenga consecuencias clnicas para el paciente. Este punto ha sido abordado por diversos autores, siendo uno de los trabajos ms clsicos el realizado por Puckett(2), que estudi de forma prospectiva a 2.422 pacientes hospitalarios durante un perodo de dos meses, lo que supone el anlisis de ms de 25.000 das de hospitalizacin. En este estudio se detectaron asociaciones medicamentosas con riesgo potencial de interaccin en el 5% de los pacientes, aunque en slo el 6,2% de tales casos se atribuy significacin clnica a la misma. Esto supone que apenas un 0,3% de la muestra estudiada se vi clnicamente afectada por una interaccin farmacolgica. Al estudiar poblaciones de pacientes ms homogneas, los resultados pueden resultar ms representativos. Adams(3) analiz a un grupo de 1.094 ancianos ingresados en un departamento hospitalario de accidentes y emergencias. A estos pacientes se les interrog acerca de sus tratamientos, arrojando un nmero medio de frmacos empleados por paciente y da de 2,2. Al final del estudio se identificaron 356 posibles interacciones, que afectaban a 216 pacientes, lo que supone un 20% del colectivo analizado. Del total de interacciones detectadas, un 57% eran claramente indeseables desde un punto de vista
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clnico, y en un 3% suponan un claro riesgo de complicaciones clnicas severas o incluso de muerte para el paciente. En trminos generales, se admite(4) que slo una de cada cinco interacciones (20%) da lugar a efectos obser vables clnicamente y, dentro de stas, slo un 10% es susceptible de tener consecuencias clnicas graves.

FACTORES QUE CONTRIBUYEN A

LA APARICIN DE INTERACCIONES

Como se ha indicado, son mltiples los factores que afectan a la incidencia de las interacciones farmacolgicas. Pueden clasificarse en dos grandes grupos: - Factores ligados a la teraputica. - Factores ligados al paciente. Entre los factores ligados a la teraputica, los ms destacados son el entorno clnico, la actividad farmacolgica mltiple de los frmacos empleados, la prescripcin mltiple de medicamentos, la automedicacin, el incumplimiento teraputico y el empleo de alcohol, tabaco y/o sustancias farmacolgicas de abuso. El entorno clnico, ambulatorio u hospitalario, resulta determinante; as, el paciente ambulatorio suele estar afectado por un menor nmero de patologas que, adems, suelen ser menos graves, por lo que las interacciones, en caso de producirse, suelen tener repercusiones clnicas menos severas. Tambin utiliza menos medicamentos conjuntamente, con lo que el riesgo de interacciones es menor. Sin embargo, el paciente ambulatorio est menos controlado clnicamente que el hospitalario. La actividad farmacolgica mltiple de los frmacos empleados determina la capacidad para influir sobre diversos sistemas orgnicos, potenciando as el riesgo de poder interactuar con otros medicamentos. Son numerosos los medicamentos capaces de actuar sobre diversos tipos de receptores biolgicos, as como de afectar al funcionamiento de mecanismos orgnicos de absorcin, distribucin y/o eliminacin de sustancias. La prescripcin mltiple de medicamentos viene determinada por la no infrecuente condicin de precisar la atencin de diversos mdicos especialistas, adems del generalista (de familia) y del farma71

cutico. La descoordinacin en la prescripcin de medicamentos es frecuente en el medio ambulatorio. La automedicacin implica un cierto grado de descontrol clnico, agravado por el hecho de que, con frecuencia, el paciente no identifica a determinados medicamentos de uso comn (analgsicos, antitrmicos, anestsicos locales, etc.) como medicamentos y, por ello, suele dejar de tomar ciertas medidas de precaucin, como es informar a su mdico o farmacutico de tal consumo. Aunque el incumplimiento teraputico se traduce, generalmente, en que el paciente no toma la suficiente cantidad de medicamento, en ocasiones puede ocurrir lo contrario, incrementando por s mismo las dosis empleadas, bien por prejuicios sobre la preparacin de su mdico, por pretender acortar la duracin del tratamiento o por intentar obtener un mayor efecto teraputico. Finalmente, el empleo de tabaco, alcohol y/o sustancias de abuso supone la aparicin de nuevas vas de alteracin de las condiciones orgnicas en las que ha de actuar un medicamento dado que, adems, podra interactuar directamente con aquellas sustancias. Los factores ligados a los pacientes pueden ser divididos en dos apartados, que son las variables interindividuales y las intraindividuales. Entre las primeras cabe citar la edad, la presencia concomitante de varias enfermedades y la obesidad. Por su parte, entre las variables intraindividuales, las ms importantes son las derivadas de la cronofarmacocintica y las derivadas de la farmacogentica. Todas ellas sern analizadas al final del captulo.

INTERPRETACIN DE LA INFORMACIN CLNICA SOBRE INTERACCIONES

El hecho de que una interaccin haya sido descrita en una revista cientfica no supone que los resultados constituyan una verdad irrebatible o sean generalizables al resto de la poblacin. La evaluacin del grado de representatividad de un caso clnico aislado o de un ensayo clnico sistematizado es una cuestin muy compleja, que no debera ser abordado por personal no especializado. Es aun ms importante no extrapolar los resultados obtenidos en una prueba de laboratorio directamente a los seres humanos. Este tipo de estudios slo tiene un carcter orientativo y muy raramente pueden considerarse como predictivos.
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Otro hecho que merece una especial mencin es la ausencia de datos clnicos. La no descripcin previa de una interaccin no supone que la misma no pueda llegar a producirse. Son diversos los motivos que pueden ocultar una interaccin: - Las manifestaciones clnicas de la interaccin pueden pasar desapercibidas o ser confundidas con los efectos adversos inducidos por un determinado frmaco. - La evolucin y las consecuencias clnicas pueden ser muy variables, segn el paciente en el que se produce la interaccin. - No todas las repercusiones clnicas de las interacciones tienen una evolucin rpida. El tiempo preciso para que se establezca una interaccin o se manifieste puede variar enormemente. Hay casos en los que transcurren hasta cinco semanas antes de que haya manifestaciones clnicas observables. - En ocasiones, las consecuencias clnicas de una interaccin slo se detectan cuando uno de los dos frmacos deja de administrarse al paciente. - Las dosis empleadas son determinantes en una buena proporcin de casos para la aparicin y la gravedad de las consecuencias clnicas.

CMO REDUCIR EL RIESGO DE INTERACCIN?

Existen una serie de medidas que pueden reducir la probabilidad de que se produzca una interaccin y/o las consecuencias de esta ltima en el caso de que se produzca. Las ms importantes son: - Analizar las propiedades farmacolgicas y farmacocinticas bsicas de los medicamentos utilizados por el paciente. - Evitar, en la medida de lo posible, las terapias farmacolgicas complejas. - Conocer el historial farmacolgico del paciente, incluidos los frmacos usados en automedicacin. - Identificar los distintos factores de riesgo (se han mencionado en epgrafes anteriores). - Individualizar el tratamiento para cada paciente, en especial, en lo referido a la dosificacin.
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- Promocionar la educacin farmacolgica del paciente, haciendo especial hincapi en la necesidad del control del consumo de medicamentos, y los riesgos que implica la prdida de tal control. - Monitorizar el tratamiento de acuerdo con los medios disponibles. - Sugerir alternativas farmacolgicas, siempre que ello sea posible, cuando se detecte una potencial interaccin.

MECANISMOS BIOLGICOS IMPLICADOS EN LAS INTERACCIONES

En muchas interacciones descritas en la prctica clnica se desconocen, actualmente, los motivos por los que se producen. Sin embargo, en un creciente nmero de casos se han establecido los mecanismos biolgicos que determinan su desarrollo. El conocimiento de esos mecanismos responsables de las interacciones se hace indispensable para poder interpretar, prevenir y/o tratar cada una de las conocidas. Pero, adems, este conocimiento permite predecir en determinados casos y con un cier to grado de fiabilidad la existencia de interacciones no descritas con anterioridad. Bsicamente, los factores que determinan la actividad biolgica de un medicamento son los mismos que estn implicados en la gnesis de una interaccin, y pueden ser catalogados en dos grupos (Figura 1). 1. Transporte del frmaco por el organismo (factores farmacocinticos): engloba los fenmenos que van desde el ingreso del frmaco en el organismo hasta su eliminacin definitiva. Los eventos que ms especficamente suelen estar implicados en las interacciones son: - Absorcin: cantidad absorbida y velocidad de absorcin. - Distribucin: movimiento del frmaco activo al lugar de accin, a otros tejidos o permanencia en la sangre en forma latente (unido a protenas plasmticas). - Eliminacin: desaparicin paulatina del medicamento. El organismo utiliza dos tipos genricos de mtodos: Fsico: excrecin, conjuntamente con los productos de desecho del organismo (orina, heces, sudor, etc.).
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Transporte del frmaco Absorcin

Efecto farmacolgico

AT

Distribucin

A A AR
Eliminacin receptor

Sistema reactivo biolgico

Respuesta biolgica

M Au

AP
plasma

Figura 1. Mecanismos biolgicos implicados en las interacciones.

Qumico: transformacin del frmaco mediante reacciones qumicas, realizadas en rganos y tejidos especializados (hgado, intestino...). 2. Efectos del frmaco sobre el organismo (factores farmacodinmicos): referidos a los efectos biolgicos de cada medicamento, no slo en relacin a su utilidad teraputica sino a la globalidad de las acciones.

INTERACCIONES EN LA ABSORCIN
Las interacciones que se producen durante la fase de absorcin conducen, al menos, a alguno de los siguientes efectos (Figura 2): Aumento o reduccin de la cantidad total de frmaco absorbida (F). Un aumento o una disminucin de la fraccin absorbida equivale a la administracin de una dosis superior o inferior a la necesaria, con lo que esto implica.
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Cantidad FD
1,0 0,75 0,50

ka
1,0 1,0 1,0

CV

K
0,1 0,1 0,1

Velocidad E FD
1,0 1,0 1,0

ka
1,0 0,4 0,15

CV

K
0,1 0,1 0,1

Concentracin

Tiempo

Figura 2. Curvas de niveles plasmticos.

Aumento o reduccin de la velocidad de absorcin (ka). Si la velocidad es muy reducida puede ocurrir que: - No se alcancen los niveles plasmticos teraputicos (antiepilpticos, antiinfecciosos). - Se retrase la aparicin del efecto teraputico (analgsicos, hipnticos, etc.). - La formulacin acte, de hecho, como si fuera de liberacin retardada, prolongando el efecto durante ms tiempo del preciso (hipnticos, relajantes, etc.). Existen numerosas maneras por las que se pueden modificar la velocidad y la cantidad de absorcin (Figura 3). Para la mayora de los medicamentos administrados por va oral, el proceso determinante para su absorcin digestiva es la difusin pasiva (slo las sustancias no ionizadas pueden atravesar barreras biolgicas), que depende bsicamente del pH del medio (puede ser alterado por numerosos frmacos).
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Perodo de trnsito intestinal Vaciamiento gstrico

Tiempo de desintegracin pH del contenido intestinal

Transporte a travs de las clulas columnares

Metabolismo Velocidad de disolucin Superficie de contacto

Flujo sanguneo mesentrico

Figura 3. Interacciones de la absorcin digestiva.

Ciertos medicamentos (anticolinrgicos, opiceos) reducen la velocidad de vaciamiento gstrico y el peristaltismo intestinal, mientras que otros pueden incrementarlos (ortopramidas), afectando de forma significativa la absorcin digestiva de otros medicamentos. Ciertas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden producir compuestos de coordinacin muy insolubles e inadsorbibles con determinados frmacos (tetraciclinas, fluoroquinolonas, etc.), reduciendo de forma muy marcada la absorcin oral de stos. En determinadas situaciones, dos frmacos pueden interaccionar directamente entre s en el intestino, inactivndose uno o ambos. Asimismo, son frecuentes los casos de adsorcin de sustancias por parte de los productos polimricos (resinas de intercambio inico), que impiden la correcta absorcin digestiva de otros medicamentos (digoxina, etc.).
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Muchos medicamentos muestran un grado de absorcin digestiva inferior al normal cuando se administran conjuntamente con los alimentos. Normalmente, esto no tiene demasiadas repercusiones, salvo en casos en los que el medicamento en cuestin tenga un margen teraputico estrecho. El tipo de alimentos tambin puede influir en el grado y velocidad de absorcin de determinados frmacos, tal y como ocurre con las grasas y ciertos medicamentos muy lipfilos (griseofulvina), que pueden experimentar un notable incremento de la absorcin digestiva. En algunas ocasiones pueden existir ciertos procesos metablicos, para algunos medicamentos, a nivel de la pared intestinal y que pueden ser alterados por otros frmacos. Se han descrito numerosos casos en los que determinados frmacos inducen una reduccin de la absorcin de determinados componentes de la dieta, especialmente vitaminas. Tambin puede ocurrir que algunos de los nutrientes afecten a la actividad farmacolgica de ciertos medicamentos (como la vitamina K y los anticoagulantes cumarnicos). Finalmente, no se debe olvidar la posibilidad de que otras vas de absorcin, adems de la digestiva, puedan verse alteradas por la accin de otros frmacos o sustancias de uso comn. Es el caso de la reduccin de absorcin intradrmica de insulina por efecto de la vasoconstriccin perifrica inducida por el tabaco.

INTERACCIONES EN LA DISTRIBUCIN
La distribucin de los medicamentos en el organismo depende bsicamente de cuatro factores: - Afinidad relativa del medicamento hacia los tejidos y la sangre. - Flujo sanguneo en cada punto del organismo. - Grado de unin del medicamento a las protenas presentes en el plasma sanguneo. - Existencia de procesos especficos de transporte activo. De todos ellos, el implicado con ms frecuencia en los mecanismos de interaccin farmacolgica es el relativo a la unin de los frmacos con las protenas plasmticas (especialmente, albmina). Esta unin suele tener un carcter muy especfico y selectivo. Una misma molcula de albmina puede estar unida a varias molculas
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rgano efector

Receptores Fluido extracelular Albmina Plasma reas de unin a los frmacos

Frmaco libre

Frmaco unido

2
Entrada del primer frmaco en el sistema

3
Entrada del segundo frmaco en el sistema

Figura 4. Desplazamiento de frmacos de las protenas plasmticas.

de un mismo medicamento o de varios diferentes. Sin embargo, los puntos o zonas de la molcula de albmina capaces de mantener uniones con los frmacos son limitados y, en presencia de varios tipos diferentes, se puede establecer una competicin entre los diversos frmacos, siendo desplazados aqullos con menor afinidad por la albmina. Esto provoca un incremento de los niveles de frmaco libre en sangre (Figura 4), que es la forma farmacolgica y toxicolgicamente activa del medicamento, adems de ser la nica eliminable (la fraccin ligada a las protenas no es metabolizada ni excretada). Este tipo de interacciones slo tiene importancia clnica para aquellos medicamentos que presenten un elevado grado de unin a protenas plasmticas (por encima del 90%), ya que en ellos cualquier pequeo desplazamiento de la albmina plasmtica se traduce en un brusco incremento de la fraccin libre. Como ejemplo de esto ltimo basta indicar que, en un frmaco que tenga un grado de unin a protenas plasmticas del 95%, un simple desplazamiento del 5% de la
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A A AP A
Filtracin glomerular Filtracin molecular Competitividad para unin a protenas Secrecin tubular Proceso activo Competitividad para transporte activo

Ai

Procesos

Reabsorcin tubular

Au Sangre Orina

Mecanismos

Difusin pasiva Alteracin del pH urinario

Interacciones

Figura 5. Mecanismos de excrecin urinaria de frmacos.

fraccin unida a la albmina, supone un incremento del 100% (se pasa del 5 al 10%) en los niveles plasmticos de frmaco libre (activo). En ocasiones, algunos productos endgenos pueden competir con los frmacos por sus uniones a la albmina. As, un brusco incremento de la concentracin de cidos grasos libres en sangre (provocada por la activacin de una lipasa, inducida por heparina) podra desplazar al diazepam de sus uniones proteicas, provocando de esta forma un notable incremento de la actividad sedante de este ltimo frmaco.

INTERACCIONES EN LA ELIMINACIN FSICA (EXCRECIN)

Una parte muy importante de los medicamentos son excretados sin modificar, y la forma ms comn es por la orina, mediante el filtro renal. Existen tres mecanismos bsicos de excrecin urinaria de medicamentos (Figura 5):
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Fluido extracelular

Epitelio tubular

Tbulo renal (lumen)

Penicilina

PEN - X

Penicilina

Filtracin glomerular: es un proceso por el que la fraccin de frmaco presente en la sangre, pero no unido a las protenas plasmticas, es filtrado en los glomrulos renales. Por consiguiente, aquellos medicamentos con bajo grado de unin a las protenas plasmticas podran ver afectado su grado de eliminacin urinaria por accin de otros que afecten al flujo sanguneo renal (llega ms o menos sangre y, por tanto, se filtra y elimina ms o menos medicamento). Reabsorcin tubular pasiva: una vez filtrado el frmaco, ste se concentra progresivamente en la orina (al reabsorberse el agua a lo largo de la nefrona). Por ello, se establece un gradiente de concentracin (del frmaco) entre orina y sangre. Si el medicamento es liposoluble y est sin ionizar, ser tericamente capaz de atravesar el epitelio tubular, siendo reabsorbido (pasando de nuevo al torrente sanguneo) de una forma pasiva (por simple difusin).

Probenecid

Probenecid X X

Probenecid

Penicilina

Penicilina

Penicilina

El grado de ionizacin que presente el frmaco en la orina es decisivo para el proceso. Cualquier Orina cambio en el pH de la orina puede determinar una variacin (aumento o disminucin) del grado de ionizacin del frmaco en la orina, facilitando Figura 6. Competicin por un mismo mecanismo de seo reduciendo su reabsorcin tubular. En la prcticrecin tubular activa. ca, este efecto slo tiene significacin clnica cuando la constante de disociacin del frmaco (pKa) est comprendida entre 3 y 7,5 para las sustancias de carcter acdico, y entre 7,5 y 10,5 para aqullas de carcter bsico. Secrecin tubular activa: muchos medicamentos son transportados por molculas especficas desde la sangre hasta el interior de los tbulos urinarios. Este proceso, conocido como transporte activo (porque necesita el aporte de energa), tiene dos modalidades, segn sean cidos o bases. Dado que el nmero de mecanismos es muy limitado, es razonable considerar la posibilidad de que dos sustancias diferentes puedan competir entre s por un mismo mecanismo excretor, haciendo que uno de ellos quede retenido en el organismo (Figura 6).
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INTERACCIONES EN LA ELIMINACIN QUMICA

Muchos medicamentos, especialmente aqullos ms lipfilos, necesitan ser transformados qumicamente para hacerlos ms hidrosolubles y ms fcilmente eliminables por el organismo (generalmente, con la orina). Aunque el metabolismo, entendido como la alteracin qumica de un medicamento -generalmente por accin de una o ms enzimas-, puede producirse prcticamente en todos los rganos y tejidos del organismo, es el hgado el rgano donde tiene lugar casi siempre este tipo de procesos. La mayora de las enzimas o sistemas enzimticos se encuentran situados en las membranas del retculo endoplsmico de los hepatocitos. La actividad enzimtica a este nivel se encuentra normalmente disminuida en nios pequeos y en ancianos. Buena parte de estas enzimas son de tipo oxidativo (oxidasas, hidroxilasas, etc.), la mayora de las cuales requieren la presencia de cofactores como el NADPH y el citocromo P450 (una protena que contiene un grupo hemo). Las transformaciones no enzimticas son realizadas mediante reacciones de conjugacin, formando derivados glucurnidos, sulfatos, etc. Induccin enzimtica: existe un cierto nmero de medicamentos (entre ellos destacan la rifampicina y el alcohol) capaces de actuar sobre los hepatocitos, incrementando el tamao y el contenido enzimtico del retculo endoplsmico y, derivado de ello, potenciando la tasa de metabolismo de todos aquellos frmacos que utilizan esta va como forma mayoritaria de eliminacin orgnica. En definitiva, lo que se produce es una rpida reduccin de los niveles biolgicos del frmaco metabolizado y, con ello, de su eficacia teraputica. Algunos frmacos son capaces de autoinducir su propio metabolismo (clotrimazol), lo que impide su uso sistmico. Inhibicin enzimtica: supone un bloqueo, casi siempre selectivo, de determinadas enzimas o de cofactores enzimticos implicados en el metabolismo de determinados medicamentos. El efecto supone una acumulacin orgnica de estos ltimos, con riesgo de intoxicacin. El citocromo P450 es bloqueado selectivamente (aunque con diferente intensidad y duracin) por cimetidina,
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ciprofloxacina, omeprazol y otros medicamentos, afectando al metabolisno de un gran nmero de frmacos. En algunos casos, la inhibicin enzimtica afecta muy selectivamente a sistemas especficos, como la xantina oxidasa implicada en la produccin de cido rico (objetivo farmacolgico del alopurinol), pero tambin en el metabolismo de ciertos citostticos (azatioprina, mercaptopurina).

INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Una vez que un frmaco y/o sus metabolitos farmacolgicamente activos llegan hasta el receptor biolgico o el rea donde ejerce su efecto, puede ocurrir que un segundo medicamento altere el efecto farmacolgico del primero. Algunas de las vas bsicas en que esto puede suceder son: Antagonismo competitivo por un mismo receptor biolgico: constituye la forma ms obvia de interaccin. Es el caso de frmacos con efectos opuestos (agonismo-antagonismo) o, incluso, con efectos similares pero con diferente afinidad hacia un mismo receptor (agonismo o antagonismo parcial). Antagonismo no competitivo (alteracin del funcionamiento de un receptor): determinados medicamentos producen alteraciones del entorno bioqumico de ciertos receptores, modulando su respuesta a la accin de otros medicamentos. Es el caso tpico de los diurticos de alto techo (que producen deplecin de potasio) y los cardiotnicos digitlicos (que actan sobre la bomba sodio-potasio de las clulas miocrdicas). Alteracin de la respuesta de un receptor: producida, en algunas ocasiones, por un bloqueo o induccin de enzimas metabolizadoras especficas en el lugar mismo de la accin (colinesterasa, MAO, etc.), por una disminucin o potenciacin de la sntesis de determinados mensajeros o transmisores qumicos, o por un bloqueo o facilitacin de la captacin de los mismos. Efectos directos sobre los rganos, los tejidos o bien las clulas efectoras: se trata de aquellos casos de potenciacin de los efectos (farmacolgicos y toxicolgicos) a travs de mecanismos independientes entre s.
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INCIDENCIA DE LAS CARACTERSTICAS FISIOPATOLGICAS EN EL DESARROLLO DE LAS INTERACCIONES

Las llamadas constantes farmacocinticas de los medicamentos son, en realidad, valores promediados, representativos de una mayora de la poblacin; adems, existen acusadas variaciones inter- individuales de los parmetros farmacocinticos, incluso entre poblaciones homogneas. Las ms importantes son la edad, la existencia de determinados estados patolgicos, la obesidad y los factores farmacogenticos. A lo enunciado hay que aadir las variaciones intraindividuales, es decir, las que se registran en un mismo individuo a lo largo de determinados perodos de tiempo, lo que se conoce como cronofarmacocintica. Edad: el grado de madurez funcional o de degeneracin orgnica son determinantes en los aspectos farmacocinticos de las personas. As, por ejemplo, en la distribucin orgnica se aprecian importantes diferencias en los nios en relacin a los adultos. Esto se debe a la distinta proporcin de agua en los organismos, especialmente a nivel extracelular (donde se distribuyen de forma mayoritaria los medicamentos). Asimismo, en los nios pequeos el grado de unin a las protenas plasmticas es inferior que en los adultos. Tambin en los nios menores de 3 aos la funcin renal est limitada, por lo que las interacciones a nivel de excrecin urinaria pueden ser ms problemticas que en los adultos. Por su parte, los ancianos presentan niveles ms bajos de albmina plasmtica, y sus capacidades de aclaramiento renal y heptico estn mermadas. Estados patolgicos: existe un buen nmero de alteraciones patolgicas (quemaduras, hepatitis, insuficiencia cardaca, etc.) susceptibles de reducir los niveles de albmina plasmtica, incrementando con ello los riesgos de interaccin por desplazamiento de los puntos de fijacin de ciertos medicamentos a la albmina. Asimismo, determinados cuadros pueden alterar la capacidad eliminadora del hgado y/o de los riones. Obesidad: las personas obesas presentan volmenes de distribucin y perodos de eliminacin mucho mayores, especialmente en lo que se refiere a los medicamentos lipoflicos (como son la mayora de los frmacos empleados en neuropsiquiatra).
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Farmacogentica: las diferencias en el metabolismo de un mismo medicamento por pacientes con determinantes genticos diversos, puede alcanzar valores clnicamente importantes. Generalmente, las peculiaridades farmacogenticas se refieren a la ausencia o actividad deficiente de una o varias enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos. El ejemplo ms tpico de esto ltimo se refiere a la capacidad acetiladora (lenta o rpida) de ciertos frmacos como la isoniazida. Cronofarmacocintica: los perfiles de las curvas de niveles plasmticos de un mismo medicamento, administrado en las mismas condiciones (salvo la hora) y en un mismo paciente, pueden presentar acusadas diferencias y determinar variaciones significativas en la intensidad y duracin de los efectos farmacolgicos. Esto supone un factor adicional de variabilidad en la previsin de los efectos, y puede complicar la deteccin de interacciones farmacolgicas.

INTERACCIONES DEL TABACO

Dos son los componentes bsicos del tabaco que pueden modificar la accin de un medicamento: - Nicotina. - Hidrocarburos aromticos policclicos. La nicotina puede tener implicaciones farmacodinmicas, mientras que los hidrocarburos pueden alterar la farmacocintica de ciertos medicamentos. Por efecto de la combustin parcial del tabaco, parte de la fibra vegetal del mismo es transformada en hidrocarburos aromticos, con frecuencia policclicos y con los anillos condensados. Los ms caractersticos son el 3,4-benzopireno y el 3,4-benzofluoreno, aunque tambin se producen cantidades significativas de antraceno, fluorantreno, criseno y coroneno. Al margen de la reconocida capacidad cancergena de algunos de ellos, todos presentan la peculiaridad de ser potentes inductores enzimticos. Por su parte, la nicotina presenta un amplio abanico de actividades biolgicas. La nicotina es capaz de unirse a un determinado tipo de receptores colinrgicos (receptores nicotnicos), provocando va85

B I B L I O G R A F A
1. Editorial. JAMA, 1972; 220: 1287. 2. Puckett, W.H.: Am J Hosp Pharm, 1971; 28: 247. 3. Adams, K.R.H.: J Roy Coll Phys London, 1987; 21: 39. 4. Hansten, P.D.: Comunicacin personal. Seminario Especial sobre Interacciones Medicamentosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona, 1981.

soconstriccin, aumento de presin arterial y taquicardia. Adems, es capaz de estimular el centro del vmito, la secrecin de ADH y la actividad respiratoria (como consecuencia de un reflejo del cuerpo carotdeo). Tambin presenta acciones de tipo psicotrpico (similares cualitativamente a las producidas por la cocana, pero menos potentes), aunque el organismo desarrolla muy rpidamente tolerancia frente a estas ltimas (pero no frente a los efectos cardiovasculares).

PRINCIPALES INTERACCIONES DEL TABACO

Analgsicos: el efecto del dextropropoxifeno es reducido, pueden precisarse incrementos del 20% en la dosis. Anticoagulantes: las necesidades posolgicas de heparina son un 18% superiores en los fumadores. Antidiabticos: son necesarias dosis de insulina entre el 15 y el 20% superiores. Antihipertensivos: el tabaco puede incrementar la resistencia vascular perifrica como consecuencia de un efecto alfa-adrenrgico. Los beta-bloqueantes pueden ver limitada parcialmente su eficacia antihipertensiva. Antiinflamatorios: marcada reduccin de los niveles plasmticos de fenilbutazona. Antiulcerosos: el tabaco podra agravar la lcera pptica, como consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Broncodilatadores: los fumadores requieren dosis entre un 25 y un 33% mayores de teofilina que los no fumadores.

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Interacciones de los Medicamentos (II)

APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

Antiulcerosos: - Anticidos: reducen la absorcin digestiva de numerosos medicamentos mediante la formacin de complejos no absorbibles. Los anticidos magnsicos son ms susceptibles de interaccionar. El incremento del pH en el tubo digestivo puede condicionar la absorcin de otros medicamentos; muchas de las interacciones de este grupo se evitan espaciando la administracin de los medicamentos 2 o 3 horas. - Bicarbonato sdico: alcaliniza la orina, pudiendo interferir con la excrecin renal de muchos frmacos; aumento de la reabsorcin de bases e incremento de la eliminacin de cidos. - Cimetidina: potente inhibidor del metabolismo heptico (Tabla I), puede incrementar la accin/toxicidad de muchos medicamentos con metabolismo heptico. Adems reduce el flujo sanguneo heptico y tiende a incrementar el pH gstrico. Los otros anti-H2 no producen este tipo de interacciones. - Omeprazol: inhibidor enzimtico. Antiemticos. Ortopramidas (metoclopramida, cinitaprida, cisaprida...): incrementan la motilidad intestinal alterando la absorcin digestiva de otros frmacos. Accin contraria a los anticolinrgicos sobre el esfnter esofgico inferior y la motilidad intestinal. Poseen efectos antidopaminrgicos, por lo que podrn alterar la eficacia de los dopaminrgicos (levodopa, bromocriptina...), u otros antidopaminrgicos (fenotiazinas, etc.). Antiespasmdicos. Anticolinrgicos: disminuyen el peristaltismo intestinal alterando la absorcin digestiva de otros frmacos. Accin contraria a las ortopramidas sobre el esfnter esofgico inferior y la motilidad intestinal. Atencin a la unin de efectos anticolinrgicos cuando se administran a otros principios activos y/o grupos teraputicos que presentan este mismo perfil: antidepresivos tricclicos, antihistamnicos, etc., pudiendo aparecer alteraciones tpicas: taquicardia, midriasis, visin borrosa, retencin urinaria, etc. Antianmicos. Sales de hierro: los anticidos disminuyen su absorcin.
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ALGUNOS
INHIBIDORES ENZIMTICOS

Terapia antiobesidad. Anfetaminas: efecto incrementado o reducido por varios medicamentos. Atencin al empleo de alcalinizantes urinarios (aumentan su reabsorcin) o acidificantes (la disminuyen), y a su asociacin con IMAO (riesgo de crisis hipertensiva). Antidiabticos: en general, el alcohol potencia los efectos hipoglucemiantes. - Antidiabticos orales: potenciacin del efecto por otros hipoglucemiantes (salicilatos, alcohol, inhibidores enzimticos) y disminucin de la eficacia por hiperglucemiantes (corticosteroides, nifedipina, diurticos, simpaticomimticos...). Algunos de ellos presentan una accin inhibidora de la aldehdo deshidrogenasa (atencin al consumo de bebidas alcohlicas). Alta unin a protenas plasmticas (Tabla II). - Biguanidas: atencin al riesgo de acidosis lctica (solas o junto con alcohol). - Insulina: mltiples medicamentos con propiedades hipo o hiperglucemiantes que modifican su efecto teraputico (Tabla III). - Acarbosa: potenciacin del efecto hipoglucemiante administrada junto a resinas de intercambio inico.

- Alopurinol. - Amiodarona. - Cimetidina. - Ciprofloxacina. - Clofibrato. - Cloranfenicol. - Disulfiram. - Eritromicina. - Estrgenos. - IMAO. - Isoniazida. - Ketoconazol. - Macrlidos. - Verapamilo. Tabla I

SANGRE Y RGANOS HEMATOPOYTICOS

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: - Anticoagulantes orales: estrecho margen teraputico. Riesgo de incremento del efecto (hemorragias) por varios mecanismos: desplazamiento de las protenas plasmticas, inhibicin enzimtica, potenciacin del efecto (antiagregantes/AINEs) o de disminucin del mismo (trombosis): induccin enzimtica (rifampicina), antagonismo farmacolgico (vitamina K). - Heparina: favorece la liberacin de lipoproteinlipasa, por lo que puede alterar la respuesta esperada de cier tos hipolipoproteinemiantes. Hipocolesterolemiantes y antiaterosclerticos: - Resinas de intercambio inico (colestiramina, colestipol): reducen intensamente la absorcin digestiva de muchos medicamentos im88

( I I )

FRMACOS

HIPERGLUCEMIANTES

portantes. Estas interacciones pueden evitarse con la administracin de la resina 2 horas despus del otro medicamento. - Fibratos: no asociar a inhibidores de la HMG-CoA reductasa por el riesgo de elevacin de la CPK.

- Amiodarona. - Antidepresivos tricclicos. - Catecolaminas. - Cimetidina. - Clofibrato. - Clonidina. - Clortalidona. - Corticosteroides. - Danazol. - Diazxido. - Estrgenos. - Fenitona. - Fenotiazinas. - Furosemida. - Glucagn. - Haloperidol. - Hormona crecimiento. - Indometacina. - Isoniazida. - Isoproterenol. - Levodopa. - Litio, carbonato. - Nifedipina. - Tiazidas. Tabla II

APARATO CARDIOVASCULAR
Cardiotnicos: - Cardiotnicos digitlicos (digoxina, metildigoxina): presentan un estrecho margen teraputico. Atencin a la dependencia decisiva de la kalemia: hiperkalemina produce reduccin de la eficacia cardiotnica y viceversa (Tablas IV y V). - La digoxina no se absorbe en su totalidad y, por tanto, los trastornos de las funciones gastrointestinales van a afectar a su absorcin. Por idntica causa, los antibiticos de amplio espectro, al modificar la flora intestinal, pueden alterar la absorcin del cardiotnico. - Los anticolinrgicos pueden incrementar su absorcin por disminuir el peristaltismo intestinal. - Las ortopramidas pueden disminuir su absorcin por incrementar el peristaltismo intestinal. Antiarrtmicos: precaucin con la asociacin de antiarrtmicos, por la posible reduccin del automatismo y contraccin cardaca. - Amiodarona: puede desplazar a muchos medicamentos de sus uniones a protenas plasmticas, provocando intoxicaciones. Inhibe el metabolismo heptico de anticoagulantes y fenitona; riesgo de acumulacin en el organismo. Efectos aditivos con otros antiarrtmicos (procainamida, disopiramida, flecainida, etc.). Junto a betabloqueantes se potencia la bradicardia y la depresin miocrdica. - Disopiramida: actividad hipoglucemiante intrnseca. Fuertes efectos anticolinrgicos. - Lidocana: elevado metabolismo de primer paso. - Quinidina: actividad anticolinrgica intrnseca. Precaucin en la asociacin con otros antiarrtmicos, por la posible reduccin del automatismo y la contraccin cardaca.
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FRMACOS

HIPOGLUCEMIANTES

- Alcohol. - Betabloqueantes. - Disopiramida. - Guanetidina. - Insulina. - Salicilatos. - Sulfonilureas. Tabla III

QUE PRODUCEN HIPOPOTASEMIA

FRMACOS

Antianginosos: - Nifedipina y otros antagonistas del calcio: atencin a la depresin cardaca al administrar junto a betabloqueantes. Afectado por inhibidores e inductores enzimticos. - Verapamilo: frecuente aumento de la toxicidad con otros medicamentos. Afectado por inhibidores e inductores enzimticos. Comportamiento como inhibidor enzimtico. Antihipertensivos: en general, todos los antihipertensivos ven reducida su eficacia si se emplean junto a AINEs, por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, y junto a corticosteroides por la retencin hidrosalina. - Metildopa: puede potenciar la toxicidad de numerosos medicamentos, sobre todo de los psicotropos. - IECAs: los anestsicos, dopaminrgicos, nitratos, diurticos y los alfa y betabloqueantes aumentan el efecto hipotensor. Los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de dao renal. Riesgo de hiperkalemia con AINEs, ciclosporina, diurticos ahorradores de potasio y sales de potasio. - Bloqueantes alfa-1 (prazosina, terazosina, etc.): no asociar entre ellos ni junto a otros vasodilatadores, ante el riesgo de una posible hipotensin ortosttica. Diurticos: atencin a la asociacin con AINEs, ya que reducen la filtracin glomerular por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. - Acetazolamida: alcaliniza la orina, pudiendo reducir la excrecin renal de medicamentos alcalinos y aumentar la de los cidos. - Diurticos del asa (furosemida, bumetanida, piretanida): hay que prestar especial atencin a la hiperuricemia, hipokalemia, hipermagnesiuria, hipercalciuria y nefrotoxicidad. - Diurticos tiazdicos (hidroclorotiazida, etc.): similares a los anteriores (como excepcin, producen hipercalcemia). Tienen efectos metablicos importantes. - Diurticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno): atencin a la hiperkalemia al administrar junto a sales de potasio, IECAs... Betabloqueantes: son ms susceptibles de interaccionar aqullos de intenso metabolismo heptico (propranolol, metoprolol, etc.). El
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- Aldosterona. - Anfotericina B. - Carbenoxolona. - Corticoides. - Diurticos. - Estrgenos. - Salbutamol. - Suxametonio. - Teofilina. - Tiazidas. Tabla IV

QUE PRODUCEN HIPERPOTASEMIA

FRMACOS

- Amilorida. - Espironolactona. - Insuficiencia renal crnica. - Triamtereno. Tabla V

B E TA - B L O Q U E A N T E S
CARDIOSELECTIVOS

- Acebutolol. - Atenolol. - Betaxolol. - Bisoprolol. - Celiprolol. - Metoprolol. - Practolol. Tabla VI

( I I )

B E TA - B L O Q U E A N T E S
NO CARDIOSELECTIVOS

atenolol y el acebutolol presentan un menor ndice de interacciones (Tablas VI, VII y VIII).

- Alprenolol. - Carteolol. - Oxprenolol. - Pindolol. - Propranolol. - Sotalol. - Timolol. Tabla VII

PRODUCTOS GENITOURINARIOS Y HORMONAS SEXUALES

Antiinfecciosos ginecolgicos: - Metronidazol (sistmico): atencin al consumo de bebidas alcohlicas. Riesgo de acumulacin de acetaldehdo con aparicin de efecto disulfiram. - Miconazol: alta unin a protenas plasmticas (Tabla IX). Hormonas sexuales. Anticonceptivos orales: los estrgenos pueden reducir el metabolismo heptico de otros medicamentos provocando intoxicaciones. Atencin al empleo de antibiticos de amplio espectro, sobre todo por va oral. Los estrgenos antagonizan el efecto hipotensor de los IECA. Los inductores enzimticos (rifampicina, fenitona, fenobarbital, etc.), disminuyen la semivida y, por tanto, su efecto.

B E TA - B L O Q U E A N T E S
NO CARDIOSELECTIVOS Y A L FA - B L O Q U E A N T E S

- Carvedilol. - Labetalol. Tabla VIII

TERAPIA HORMONAL
Corticosteroides: no asociar con otros antiinflamatorios, ni varios cor ticoides entre s; cuidado con su efecto hiperglucemiante. No utilizar anticidos para reducir la irritacin gstrica y tener presente su efecto hiper tensor por la retencin de sodio y agua. Producen hipokalemia: atencin a su empleo junto a digitlicos y otros hipokalemiantes. Terapia tiroidea: pocas, pero importantes interacciones con cardiotnicos digitlicos, anticoagulantes, fenitona, etc. Produce interacciones por induccin enzimtica.

A LTA U N I N A PROTENAS PLASMTICAS

- AINEs. - Anticoagulantes orales. - Clofibrato. - Diazxido. - Fenilbutazona. - Miconazol. Tabla IX

TERAPIA ANTIINFECCIOSA, VIA GENERAL.

Antibiticos, incluyendo trimetoprim: - Tetraciclinas: numerosas interacciones a nivel de absorcin en el
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ALGUNOS
INDUCTORES ENZIMTICOS

tracto digestivo, debido a su capacidad de formar complejos no absorbibles con iones metlicos (calcio, hierro, etc.). - Cloranfenicol: inhibidor del metabolismo heptico de muchos medicamentos, con posibles intoxicaciones por stos. - Cefalosporinas: las ms antiguas (cefalotina, etc.) pueden producir interacciones a nivel renal. Determinadas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) pueden interaccionar con el alcohol, produciendo efecto disulfiram. - Macrlidos: la eritromicina y anlogos pueden inhibir el metabolismo heptico de numerosos medicamentos, incrementando la toxicidad de stos. Considerar especialmente la posible interaccin con los antihistamnicos H1 terfenadina y astemizol, ante el riesgo de arritmias cardacas. - Aminoglucsidos: numerosas interacciones, sobre todo con frmacos ototxicos y nefrotxicos (anfotericina, colistina, citostticos, diurticos del asa). - Rifampicina: potente inductor enzimtico que produce reduccin de la semivida de eliminacin de numerosos medicamentos con metabolismo heptico, con la prdida consiguiente de eficacia (Tabla X). Antifngicos va general. Ketoconazol. Itraconazol: absorcin oral muy sensible a la modificacin del pH gstrico Su absorcin es disminuida por los anticidos y otros antiulcerosos (por ejemplo, antihistamnicos H2, omeprazol, etc.). El pH gstrico no modifica la absorcin del fluconazol. Son inhibidores del metabolismo heptico de muchos medicamentos, con posibles intoxicaciones por stos (por ejemplo, antidiabticos sulfonilureas, astemizol, ter fenadina, ciclosporina, teofilina). Sulfamidas: interacciones con muchos frmacos. Atencin a la nefrotoxicidad por acidificacin de la orina. Antituberculosos: - Isoniazida: potente inhibidor enzimtico que afecta al metabolismo de numerosos medicamentos, pudiendo llegar a provocar intoxicaciones; tiene efecto hiperglucemiante. - Rifampicina: se ha expuesto anteriormente.
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- Alcohol. - Aminoglutetimida. - Antiepilpticos (fenitona). - Barbitricos. - Carbamazepina. - Diazxido. - Glutetimida. - Griseofulvina. - Primidona. - Rifampicina. - Tabaco (humo). - Tiroideos. Tabla X

( I I )

CITOSTTICOS
Todos ellos son potencialmente peligrosos. Desde el punto de vista de las interacciones, destacan por su potencial la ciclofosfamida (riesgo de mielosupresin) y el metotrexato (hepatotoxicidad). Este ltimo se debe evitar en asociacin con antiinflamatorios.

APARATO LOCOMOTOR
Antiinflamatorios va general: con carcter genrico, todos los antiinflamatorios inhiben la sntesis de prostaglandinas a nivel renal, disminuyendo el efecto de los antihipertensivos (beta-bloqueantes, IECA y diurticos) y reduciendo la excrecin de algunos frmacos. Litio y metotrexato: disminucin de la excrecin renal con riesgo de toxicidad. IECA: los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de dao renal y de hiperkalemia. Los antiinflamatorios, especialmente la fenilbutazona, pueden desplazar a otros frmacos de su unin a protenas plasmticas (por ejemplo, anticoagulantes orales, antidiabticos sulfonilureas). Evitar la asociacin de dos o ms AINEs, ya que no se mejora su eficacia y s se incrementan los efectos adversos. Los anticidos no reducen el potencial efecto ulcerognico, ni las molestias gstricas asociadas al consumo de antiinflamatorios. La asociacin de varios antiinflamatorios no mejora la eficacia de stos y s incrementa su toxicidad. - Indometacina: numerosas interacciones, tanto a nivel renal como del Sistema Nervioso Central. - Salicilatos: mltiples interacciones. Miorrelajantes: atencin al riesgo de parlisis respiratoria y cardiotoxicidad. Antigotosos: - Alopurinol: constituye un inhibidor de la xantin-oxidasa, lo que produce acumulacin de los medicamentos que utilizan esta va para su metabolismo (mercaptopurina, azatioprina, teofilina, etc.). In93

cremento del riesgo de toxicidad con captoprilo, especialmente en el dao renal. Se ha obser vado un aumento impor tante en la incidencia de alteraciones cutneas si se asocia a ampicilina o diurticos tiazdicos. - Probenecid: inhibe, de forma competitiva, la excrecin renal de mltiples medicamentos de carcter acdico, con el consiguiente riesgo de intoxicacin.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Numerosos medicamentos pueden potenciar la incidencia de los efectos secundarios de los narcticos opiceos. Analgsicos opiceos. Dextropropoxifeno: inhibidor enzimtico, por lo que puede provocar acumulaciones txicas de varios medicamentos. Analgsicos no opiceos. Salicilatos: mltiples interacciones. Antiepilpticos: destacables los efectos inductor o inhibidor enzimtico de la mayora de los antiepilpticos, modificando, por tanto, la semivida de eliminacin de otros medicamentos. - Carbamazepina: fundamentalmente, inhibidor enzimtico, por lo que induce la toxicidad de otros medicamentos con metabolismo heptico. - Fenitona: puede actuar como inductor o como inhibidor enzimtico modificando, por tanto, la semivida de eliminacin de otros medicamentos. - Fenobarbital: ver barbitricos ms adelante. - Acido valproico: suele actuar como inhibidor enzimtico, habindose descrito numerosas interacciones con otros antiepilpticos y frmacos en general. Antiparkinsonianos. Levodopa: atencin a los inductores (piridoxina) e inhibidores (carbidopa, benserazida) de la dopa-descarboxilasa. Antipsicticos: - Fenotiazinas (clorpromazina, perfenazina, etc.): numerosas interacciones
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( I I )

- Haloperidol: riesgo de manifestaciones neurolgicas en asociacin con diversos medicamentos. - Litio carbonato: numerosos medicamentos producen acumulacin del litio. Atencin a los antiinflamatorios y diurticos. Cuidado con el bicarbonato sdico y las dietas hiposdicas. Hipnticos y ansiolticos: - Barbitricos: constituyen potentes inductores enzimticos, pudiendo disminuir la semivida de eliminacin de otros medicamentos con metabolismo heptico. - Benzodiazepinas: aqullas de metabolismo heptico son susceptibles de interaccionar con inductores e inhibidores enzimticos (diazepam, clordiazepxido, bromazepam, etc.), potenciando sus efectos secundarios, principalmente los neurolgicos. Ahora bien, no son susceptibles de interaccionar por este mecanismo el lorazepam, oxazepam y temazepam. Antidepresivos: - Antidepresivos tricclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, etc.): numerosas interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas; atencin a su asociacin con anticolinrgicos. Los nuevos antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, etc.), poseen menos efectos anticolinrgicos. - IMAO (fenelzina, tranilcipromina, etc.): mltiples interacciones tendentes a incrementar la toxicidad de otros medicamentos. Atencin especial a las reacciones hipertensivas por inhibicin del metabolismo de las catecolaminas. Otros medicamentos para el SNC. Disulfiram: inhibidor de la aldehdo deshidrogenasa. Potenciacin de otros frmacos con esta va de metabolizacin.

APARATO RESPIRATORIO
Rinolgicos. Vasoconstrictores adrenrgicos: varios frmacos pueden interaccionar produciendo importantes reacciones hipertensivas y otras manifestaciones. Atencin a la asociacin con IMAO.
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B I B L I O G R A F A
- Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Manual de interacciones de los medicamentos. Madrid, 1989. - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Catlogo de especialidades farmacuticas. Madrid, 1996. - Rondanelli, R.: Clinical Pharmacology of Drug Interactions. Ed. Picin, 1988. - Shinn, A.F.; Shrewsbury, R.P.: Evaluations of Drug Interactions. Ed. CV Mosby, 1985. - Stockley, I.H.: Drug Interactions. Ed. Blackwell Scientific Publications, 1991.

Antiasmticos. Teofilina: estrecho margen teraputico. Numerosos inductores/inhibidores enzimticos modifican su semivida de eliminacin.

OTROS MEDICAMENTOS
Inmunosupresores. Ciclosporina: es un frmaco muy sensible al efecto inductor o inhibidor enzimtico heptico de otros medicamentos.

Nota: El resumen de Interacciones de los medicamentos (II) (pginas 87 a 96) pretende ser un recordatorio o gua rpida, donde se resalta en una frase el rasgo ms sobresaliente del Grupo Teraputico analizado o de algn principio destacado del mismo. La relacin pormenorizada de interacciones de cada principio activo figurar cuando se aborde su estudio monogrfico en el mdulo correspondiente.

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