Tema 3: Biotransformacin y excrecin de frmacos

Reacciones de biotransformacin Factores que afectan a la biotransformacin Vas de excrecin Factores que afectan a la excrecin

ELIMINACIN: Procesos que disminuyen la concentracin de frmaco tras su administracin

Frmaco liposoluble

Metabolismo heptico

Metabolitos polares

Frmaco hidrosoluble

excrecin
renal biliar

t : semivida biolgica

Eliminacin de frmacos (1)

Frmaco hidrofilo Frmaco lipofilo sin metabolismo

Eliminacin renal

Eliminacin imposible

Eliminacin de frmacos (2)

Frmaco lipfilo

Frmaco lipfilo

Metab lenta en sust. hidrfil

Metab hepatica rpida y complet

Eliminacin renal de metab

Eliminacin renal de metab

METABOLISMO (BIOTRANSFORMACIN)
Transformacin del frmaco en metabolitos activos o inactivos

Patrn gentico metabolismo Factores fisiolgicos Factores patolgicos Iatrognicos: inductores o inhibidores enzimticos

Metabolismo de frmacos
Fase I
oxidacin reduccin hidrlisis

Aumento polaridad

inactivacin

Fase II

Favorece excrecin

activacin toxicidad

conjugacin

Aumento tamao molcula

Sistema oxidativo microsomas hepticos

Membrana retculo endoplasmico liso: liposolubilidad Variedad de reacciones oxidativas Cantidad de sustancias metaboizadas mono-oxigenasas: emplean un tomo del O2, el otro se reduce y forma H2O. Generacin de RLO en el proceso

NAPH-citocromo P450-reductasa

eNADPH Citocromo P450

Citocromo P450
Hemoproteina que al combinarse con CO forma un complejo que absorbe luz a 450nm. Monooxigenasas la mayor parte. forma un complejo con el frmaco para su oxidacin diferentes isoformas (150) y poca especificidad en gral Presentes en casi todos los tejidos, ms abundantes en hgado e intestino delgado. sust. Endgenas: retinoides, esteroides, ac. Grasos... Sust Xenobioticas (250.000 potenciales sustratos) Isoformas importantes: CYP2D6 y CYP3A4 CYP3A4: inhbido por macrlidos e inducido por barbituricos Variaciones en la expresin (sexo, edad) Polimorfismo gentico

Otras reacciones (I)

Oxidaciones extramicrosmicas. Mitocondria alcohol y aldehido deshidrogenasa oxidacin de purinas (xantina oxidasa) Monoaminooxidasa (oxidan la aminas bigenas) deshalogenacin

Reducciones. En la fraccin microsomal heptica y de otros tejidos y por bacterias intestinales nitroreduccin azoreduccin reduccin de aldehdos a alcoholes

Otras reacciones (II)

Hidrlisis: amplia distribucin en plasma y tejidos. Permite la activacin de numerosas molculas esterasas amidasas Conjugacin: Glucuronidacin acilacin conjugacin con glutation conjugacin con sulfato metilacin conjugacin con ribsidos y ribsidos fosfatos peptidasas glucosidasas

Factores que modifican metabolismo 1.- Edad

recien nacidos ancianos inmadurez renal inmadurez metablica flujo renal disminucin de actividad enzimtica

2. Sexo y factores genticos 3. Alteraciones patolgicas (ej: hepticas) 4. Dieta 5. Iatrognicos

Induccin enzimtica: hidrocarburos aromticos policclicos fenobarbital etanol esteroides clofibrato inhibicin enzimtica inhibicin competitiva inhbicin no competitiva

EXCRECIN
Excrecin renal: Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular

orina

-todas molec. libres excepto las muy grandes -Variacin con edad (10 (bebe) a 130ml/min (adulto)

-transp activo: ac. Orgnicos (salicilatos, probenecid...) -transp pasivo -de 25 a 650ml/min

-Difusin pasiva al invertirse el gradiente por la reabsorcin de agua. -Dependencia del pH de orina. -Transporte activo

- Excrecin biliar: - sustancias de alto PM - Polares - Organometlicos - Digoxina - hormonas... - Excrecin en leche materna - Excrecin salival - Excrecin por dilisis

Conclusin
Los procesos implicados en la disminucin de la concentracin de los frmacos son los de metabolismo y excrecin. El metabolismo es susceptible de ser afectado por diferentes factores. La excrecin tambin puede ser modificada.

Perspectivas y Aplicacin
Propuesta de ejercicios para trabajo individual del alumno. Correccin en tutoras.