Rev Chil Infect 2004; 21 (Supl 1): S39-S44

EL MDICO CLNICO Y LA COMPRENSIN REAL Y PRCTICA DE ALGUNOS TEMAS

Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos: Utilidad prctica

CARLOS BELTRN B.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics: clinical usage

Palabras claves: Antimicrobianos: farmacocintica; farmacodinamia; uso clnico. Key words: Antibiotics; Pharmacokinetics; pharmacodynamics; clinical usage. Desde la introduccin de las penicilinas y sulfas, hace casi 70 aos, los mdicos clnicos han debido enfrentar el desafo de lograr los mejores resultados con la terapia antimicrobiana en pacientes con infecciones bacterianas graves. La incidencia de sepsis sigue en aumento1 y, si bien la tasa de mortalidad se ha logrado controlar, sta contina siendo superior al 15% pudiendo llegar a ms del 50% en pacientes con sepsis grave o con enfermedad severa de base2. Por otra parte el impacto de la sepsis en la calidad de vida slo recientemente ha sido evaluado, demostrndose una significativa menor calidad de vida entre los pacientes que sobreviven a un episodio sptico3. El desafo contina por tanto, vigente, el uso apropiado de los antimicrobianos adquiere la mxima importancia y requiere incorporar conceptos tales como sus caractersticas farmacolgicas, volumen de distribucin, penetracin tisular, metabolismo y eliminacin entre otros. Interaccin paciente-bacteria-antimicrobiano Un patgeno es capaz de causar un episodio infeccioso dependiendo de caractersticas propias como el volumen del inculo y su patogenicidad, en particular su capacidad de adherencia, penetracin y dao, y de las caractersticas de los mecanismos inmunes inespecficos y especficos del paciente. El uso apropiado de antimicrobianos debe considerar no slo la susceptibilidad in vitro demostrada o emprica del agente infeccioso al antibacteriano sino tambin la compleja interaccin que ocurre entre el antimicrobiano, el paciente y la bacteria: farmacocintica y farmacodinamia (Figura 1). El xito de la terapia antimicrobiana va a depender de factores bacterianos como susceptibilidad in vitro, tolerancia al antimicrobiano (bacterias susceptibles pero con alta resistencia a la lisis) y efecto inculo (nmero de bacterias que causan la infeccin); tambin de factores del paciente tales como comorbilidad y respuesta inmune especfica e inespecfica y finalmente, de factores del antibacteriano y la interaccin que ste establece con el paciente y la bacteria, tales como absorcin y volumen de distribucin, metabolismo y eliminacin, unin a protenas y penetracin a tejidos. Farmacocintica La farmacocintica es la relacin que se establece entre el antimicrobiano y el paciente e incluye los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin que, en su conjunto, determinan una curva concentracin-tiempo (Figura 2). Los parmetros farmacocinticos ms relevantes son la concentracin mxima (Cmx) o pico (peak), la vida media del antimicrobiano en el plasma (t1/2) y el rea bajo la curva (Area under curve - AUC), que da cuenta de la exposicin acumulativa del agente al antimicrobiano. Diferencias en el grado de unin a protenas plasmticas pueden originar cambios en la concentracin de antibacteriano, determinante de la penetracin a tejidos y la actividad antibitica. La absorcin gastrointestinal, subcutnea o

Unidad de Infectologa, Servicio de Medicina, Complejo Asistencial Barros Luco. Santiago, Chile

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Figura 1. Interaccin paciente - bacteria - antibacteriano.

muscular de un antimicrobiano es relevante. La disminucin en la perfusin gastrointestinal, subcutnea y muscular que se observa en pacientes spticos, puede reducir significativamente la absorcin de frmacos generando concentraciones plasmticas insuficientes4. En estos pacientes debe priorizarse la administracin por va intravenosa en cuyo caso se alcanza 100% de absorcin. La eliminacin de antimicrobianos como lactmicos, vancomicina, aminoglucsidos y quinolonas puede reducirse significativamente en casos de insuficiencia renal, generando concentraciones plasmticas ms elevadas que, en caso de antibacterianos con margen teraputico estrecho como aminoglucsidos o vancomicina, puede dar origen a toxicidad. La dosificacin de estos frmacos debe ajustarse en forma proporcional a la funcin renal. Los antimicrobianos de eliminacin heptica como lincosaminas y antituberculosos deben ajustarse con disfuncin heptica; sin embargo, el clearance de frmacos en casos de insuficiencia heptica es mucho ms difcil de estimar. Los antibacterianos que tienen eliminacin mixta, como cloxacilina o ceftriaxona, en general no requieren ajuste de dosis frente a la falla de un rgano excretor, por un aumento compensatorio de la depuracin por el otro rgano. El volumen de distribucin de un antimicrobiano es variable entre personas por factores como disfuncin de rganos excretores u obesidad, en cuyo caso puede superar largamente el volumen extracelular para frmacos con alta unin a grasas, pero tambin puede tener severas variaciones en un mismo individuo, como consecuencia del aumento de la permeabilidad que acompaa a enfermedades graves, sepsis, quemaduras, cirrosis heptica, insuficiencia cardaca, etc, agravados por el aporte masivo de fluidos. La importancia de la variacin en las concentraciones plasmticas de los antimicrobianos como conse-

cuencia de la obesidad ha llevado recientemente a recomendar dosis ms altas de antimicrobianos profilcticos en ciruga de by pass gstrico en pacientes obesos5. Las caractersticas de absorcin, distribucin y eliminacin del antimicrobiano en cada paciente determinan la curva concentracin-tiempo en plasma, la que a su vez es responsable de la concentracin que alcanza el frmaco en el tejido infectado donde, en definitiva, requerimos del mismo en concentraciones adecuadas para el control de la infeccin. Las concentraciones plasmticas y tisulares no siempre se correlacionan linealmente. Los antibacterianos con menos unin a protenas como aminoglucsidos y quinolonas, tienen generalmente una correlacin plasma/tejidos mayor que los -lactmicos que se caracterizan por una elevada unin a protenas plasmticas. Ciertas patologas como meningitis bacteriana aguda pueden mejorar transitoriamente la penetracin de antimicrobianos al sitio infectado, al aumentar la permeabilidad de la barrera hematoenceflica. En general la penetracin a tejidos es relevante en infecciones que afectan rganos con baja penetracin de antibacteriano como son el SNC, ojo, huesos, pncreas y pulmn.

Figura 2. Farmacocintica: Curva concentracin-tiempo. *Area under curve.

Figura 3. Farmacodinamia: farmacocintica versus CIM.

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Farmacodinamia La farmacodinamia describe la compleja interrelacin que se establece entre el perfil farmacocintico del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria. La curva concentracintiempo del antibacteriano se determina en funcin de la CIM de la bacteria que es la concentracin del antimicrobiano a la cual se logra inhibir el crecimiento bacteriano (Figura 3), y de la concentracin bactericida mnima (CBM) que es la concentracin a la cual se obtiene la lisis de la bacteria. Los parmetros farmacocinticos son expresados en funcin de la CIM: Cmx/CIM, AUC/ CIM o T > CIM (tiempo sobre la CIM). En trminos generales, para que un antibacteriano sea efectivo, debe lograr concentraciones superiores a la CIM o, dicho de otra manera, para que una bacteria se considere susceptible tiene que tener una CIM alcanzable por el antimicrobiano en su perfil farmacocintico en humanos. El xito clnico depende de una adecuada interaccin farmacodinmica entre el antimicrobiano y la bacteria, lo que permite establecer ciertos objetivos farmacodinmicos en el tratamiento antiinfeccioso tales como Cmx/CIM, AUC/CIM o T > CIM que constituyen demostradamente parmetros predictores de xito6. El mecanismo de accin de cada familia de antimicrobianos determina una cintica bactericida especfica. Ciertos antimicrobianos como aminoglucsidos y quinolonas tienen una accin bactericida concentracin-dependiente, es decir su accin bactericida es ms rpida con Cmx ms alta, especialmente con inculos bacterianos altos. El pico obtenido y secundariamente el AUC tienen relacin directa con el xito clnico, independientemente de que las concentraciones caigan posteriormente por debajo de la CIM, por cuanto no se alcanza a producir recrecimiento bacteriano significativo, fenmeno conocido como efecto post-antibitico (Figura 4). El objetivo farmacodinmico al utilizar estas familias de antimicrobianos es lograr Cmx/CIM o bien AUC/ CIM muy altas, por lo que se recomienda en general el uso de dosis altas espaciadas, e incluso en el caso de aminoglucsidos, dosis diarias unitarias. La velocidad de erradicacin bacteriolgica tambin se ha asociado a la AUC/CIM en el caso de quinolonas en que razones de AUC/CIM iguales a 125 250 logran erradicacin en aproximadamente 7 das mientras que razones de AUC/ CIM mayores de 250 logran una lisis bacteriana extremadamente rpida con erradicacin en 1,9 das7. Los parmetros farmacodinmicos asociados a xito para antibacterianos con mecanismo

Figura 4. Farmacodinamia de antibacterianos con accin concentracin-dependiente.

Figura 5. Farmacodinamia de antibacterianos con accin tiempo - dependiente.

de accin concentracin-dependiente se muestran en Tabla 1. Los antimicrobianos que actan sobre la pared celular como -lactmicos y vancomicina tienen un mecanismo de accin predominantemente tiempo-dependiente, es decir la actividad bactericida es mxima con Cmx 4 veces sobre la CIM y no aumenta con concentraciones mayores, con lo que la mxima eficacia se asocia a la obtencin de tiempos prolongados de concentracin del antibacteriano 4 veces sobre la CIM (Figura 5). El objetivo farmacodinmico al utilizar estas familias de antimicrobianos es por lo tanto lograr tiempos sobre la CIM (T > CIM) prolongados, lo que tambin se asocia a mayores AUC/CIM. En general se recomienda el uso de dosis fraccionadas ajustadas a la vida media de cada antibacteriano. Este principio general para antibacterianos activos sobre la pared celular aplica cuando se trata de bacterias muy sensibles y/o de inculos bacterianos bajos; sin embargo, frente a inculos altos la Cmx adquiere importancia y la actividad bactericida mxima puede no alcanzarse an con Cmx/CIM de 128 veces8. Los parmetros farmacodinmicos predictores de xito en el caso de glicopptidos han sido menos estudiados que con

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Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos - C. Beltrn B. Tabla 1. Parmetros predictores de xito en antimicrobianos con accin concentracin - dependiente Antimicrobiano Enoxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Levofloxacina Gentamicina Gentamicina Amikacina Amikacina Modelo In vitro In vitro Clnico Clnico Bacteriemia Neumona Bacteriemia Neumona Autor Blaser Hyatt Forrest Preston Moore Kashuba Moore Kashuba Ao 1987 1994 1993 1998 1987 1999 1987 1999 Objetivo Peak/CIM 8: 1 AUC/CIM > 350 AUC/CIM / 250 Peak/CIM 12: 1 Peak/CIM > 8: 1 Peak/CIM / 10: 1 Peak/CIM > 8: 1 Peak/CIM / 10:1

-lactmicos; sin embargo, se ha observado actividad bactericida mxima con Cmx/CIM de 2 a 40 veces9 y la eficacia clnica en neumona por Staphylococcus aureus meticilina resistente se ha asociado a la obtencin de AUC/CIM superiores a 40010. Los parmetros farmacodinmicos asociados a xito para antibacterianos con mecanismo de accin tiempo-dependiente se muestran en la Tabla 2. Los objetivos farmacodinmicos ms evaluados para las distintas familias de antimicrobianos se muestran en la Figura 6. Utilidad prctica En general la administracin de uno o ms antibacterianos siempre debe considerar los niveles plasmticos alcanzados y la CIM de las bacterias susceptibles, de manera de asegurar la mxima eficacia del tratamiento. En la Tabla 3 se detallan las Cmx alcanzadas con las dosis habituales para algunos antimicrobianos de uso frecuente y las CIM habituales de las bacterias informadas como susceptibles. La importancia de las concentraciones alcanzadas por los antimicrobianos en el xito del tratamiento avala la medicin de concentraciones plasmticas de antimicrobianos, herramienta poco utilizada en nuestro medio y que se reserva nicamente para antimicrobianos con estrecho margen teraputico, es decir que tienen niveles txicos cercanos a los niveles teraputicos como por ejemplo aminoglucsidos. En farmacologa clnica existen metodologas que permiten estimar con bastante precisin las concentraciones que alcanzan en plasma los medicamentos administrados. En infecciones sobre rganos con baja penetracin de antibacterianos, las consideraciones farmacodinmicas adquieren la mxima impor-

Figura 6. Objetivos farmacodinmicos ms evaluados para antibacterianos segn familia.

tancia, por cuanto la concentracin srica del antimicrobiano no siempre se correlaciona con la concentracin en el sitio de infeccin. La penetracin a tejidos depende de variables como difusin, transporte activo, liposolubilidad, unin a protenas, entre otras. En infecciones del SNC los antimicrobianos lipoflicos no ionizados como rifampicina y metronidazol penetran ampliamente, mientras que la mayora de los -lactmicos, quinolonas y glicopptidos tiene una penetracin limitada que se puede ver favorecida por el aumento de permeabilidad que acompaa a la infeccin y requieren ser administrados en dosis mximas. Los aminoglucsidos y las cefalosporinas de 1 y 2 generacin tienen mnima penetracin. En osteomielitis la penetracin del antimicrobiano tambin es clave para el xito de la terapia. Las lincosaminas tienen alta penetracin, vancomicina y quinolonas logran concentraciones superiores a la CIM de los principales patgenos. La utilidad prctica de la utilizacin de posologas fraccionadas o unitarias dependiendo del mecanismo de accin de cada antimicrobiano, es an objeto de controversia. Frente a bacterias

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Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos - C. Beltrn B. Tabla 2. Parmetros predictores de xito en antibacterianos con accin tiempo-dependiente Antimicrobiano Cefotaxima Cefalosporinas 3gen Cefepime Vancomicina Vancomicina Modelo In vitro Animales Neumona Clnico Neumona Autor Gustaffson Craig Tam Hyatt Moise Ao 2001 1995 2002 1994 2000 Objetivo T > CIM 50-60% T > CIM 60-70% T > 4 x CIM 100% AUC/CIM > 125 AUC/CIM >340

Tabla 3. Cmx alcanzadas con dosis habituales versus CIM de bacterias susceptibles Antibacteriano Dosis gr gr gr gr mg gr Cmx (g/ml) 250 160 130 130 35 20-50 3-10 CIM (g/ml) <1-8 <1-8 <1-8 <1-8 <1-4 <1-5 <1

Ceftriaxona 2 Ceftazidima 2 Cefotaxima 2 Cefepime 2 Imipenem 500 Vancomicina 1 Ciprofloxacina 500 (VO) - 400 (EV)

muy susceptibles en inculos bajos, la eficacia del tratamiento no depende de manera crucial del modo de administracin; sin embargo, en infecciones por agentes resistentes en inculos altos y, especialmente en pacientes con cambios significativos en el volumen de distribucin de medicamentos, la predeterminacin de objetivos farmacodinmicos especficos para cada uno de los antibacterianos utilizados puede ser fundamental en el xito de la terapia. En el paciente crtico se dan estas condiciones y por lo mismo, se deben tener en cuenta a la hora de prescribir antimicrobianos aspectos como la resistencia intrnseca y adquirida de los agentes causantes de la infeccin, la presencia de inculos altos (infecciones intrabdominales, neumona, etc) o el aumento del volumen de distribucin del antimicrobiano con la obtencin consiguiente de concentraciones plasmticas ms bajas11. En estos pacientes los antimicrobianos deben ser utilizados en dosis plenas y con los intervalos apropiados a su vida media y mecanismo de accin. Tambin debe considerarse el uso asociado de antimicrobianos activos en sitios bacterianos diferentes en infecciones graves por agentes menos susceptibles o tolerantes, especialmente si ocurren en sitios con baja penetracin de antimicrobianos, frente a inculos altos, o si hay cambios significativos en el volumen de distribucin del antibacteriano12.

Bibliografa
1.- Martin G, Mannino D, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54. 2.- Perl T, Dvorak L, Hwuang T, Wenzel R. Long-term survival and function after suspected Gram-negative sepsis. JAMA 1995; 274: 338-45. 3.- Heyland D, Hopman W, Coo H, Tranmer J, McColl M. Long-term health-related quality of life in survivors of sepsis. Short form 36: A valid and reliable measure of health-related quality of life. Crit Care Med 2000; 28: 3599-605. 4.- Rebuck J, Fish D, Abraham E. Pharmacokinetics of intravenous and oral levofloxacin in critically ill adults in a medical intensive care unit. Pharmacotherapy 2002; 22: 1216-25. 5.- Bratzler D, Houck P for the Surgical Infection Prevention Guidelines Writers Workgroup. Antimicrobial prophylaxis for surgery: An Advisory Statement from the National Surgical Infection Prevention Project. Clin Infect Dis 2004; 38: 1706-15. 6.- McKinnon P, Davis S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Infect Dis 2004; 23: 271-88. 7.- Forrest A, Nix D E, Ballow C H, Goss T F, Birmingham M C, Schentag J J. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073-81. 8.- Onyeji C, Nicolau D, Nightingale C, Quintiliani R. Optimal times above MICs of ceftibuten and cefaclor in experimental intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1112-17. 9.- Cantoni L, Glauser M, Bille J. Comparative efficacy

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Farmacocintica y farmacodinamia de antimicrobianos - C. Beltrn B.

of daptomycin, vancomycin and cloxacillin for the treatment of Staphylococcus aureus endocarditis in rats and role of test conditions in this determination. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 2348-53. 10.- Moise P, Forrest A, Bhavnani S, Birmingham M, Schentag J. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus. Am J Health Syst Pharm 2000; 57 (Suppl 2): 4-9. 11.- Barletta J, Johnson S, Nix L, Erstad B. Population pharmacokinetics of aminoglycosides in critically ill trauma patients on once-daily regimens. J Trauma 2000; 49: 869-72. 12.- Beltrn C. Monoterapia versus Terapia combinada en el paciente crtico. Rev Chil Infect 1996; 13: 118-22. Correspondencia a: Carlos J. Beltrn Buenda cabel@vtr.net

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