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TEMA 20

RESPUESTA INMUNE
FRENTE A TRASPLANTES

ASIGNATURA: “INMUNOLOGÍ
INMUNOLOGÍA”
LIC. MEDICINA
RECHAZO DEL INJERTO:
Respuesta específica mediada por células T

2º injerto del mismo Transferencia de células T


Receptor singénico Receptor alogénico donante al de un donante sensibilizado
mismo receptor a un receptor naïve

INJERTO RECHAZO RECHAZO RECHAZO


TOLERADO PRIMARIO SECUNDARIO SECUNDARIO
(acelerado) (acelerado)
TIPO DE INJERTO

- Tejidos del propio individuo:


TX autólogo o auto-trasplante

- Tejidos de otro individuo de la misma especie:


TX alogénico o alo-trasplante

- Tejidos de un individuo de la misma especie,


genéticamente idéntico:
Iso-trasplante

- Tejidos de un individuo de otra especie:


Xeno-trasplante
TIPO DE INJERTO

DONANTE/ RESULTADO
TIPO DE INJERTO EJEMPLOS
RECEPTOR (sin tto)
Piel
AUTOTRASPLANTE MO ACEPTADO
sangre

ACEPTADO
TRX SINGÉNICO MO

Hueso Riñón
MO Páncreas
ALOTRASPLANTE Sangre Pulmón
RECHAZO
Corazón

XENOTRASPLANTE Corazón
RECHAZO
RESPUESTA INMUNE FRENTE A
TRASPLANTES
Tipo de trasplante Tipo de respuesta

Auto-trasplante e iso-trasplante No respuesta

Alo-trasplante y xeno-trasplante Respuesta inmune

Rechazo de tejidos trasplantados:

Respuesta inmune específica y con memoria


(1ª: 10 dias; 2ª y posteriores más cortas)
ANTÍGENOS ASOCIADOS AL
RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

-Ags mayores de histocompatibilidad:

- Moléculas HLA

- Antígenos menores de histocompatibilidad:

- Grupos sanguíneos (p.ej.: AB0, Rh)


- Proteínas de genes codificados en el Cr.Y
- Polimorfismos genéticos
MODELO: TRASPLANTE ALOGÉNICO
BASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO ALOGÉNICO

Las moléculas responsables del rechazo son aquellas


codificadas por genes polimorficos, expresados de forma
codominante en el injerto

Efecto de las diferencias en HLA en la supervivencia del injerto

0
1
% vivos

2
4 3

Tiempo
Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto

Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto


El reconocimiento de antígenos por las células T está restringido por el HLA

TCR TCR TCR

x x y
HLAa HLAb HLAa

Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag

RECONOCIMIENTO NO RECONOCIMIENTO NO RECONOCIMIENTO


Presentación directa de aloantígenos: Reconocimiento CRUZADO

Unión Unión dominante Unión dominante


péptido extraño-HLA propio del péptido del HLA

Célula T Célula T Célula T

TCR TCR TCR

HLA-II
HLA-II
HLA- no
no
II propio
propio
propio

Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag


Mecanismo de alorreconocimiento directo
Injerto de piel Migración de células de
Langherans al gg linfático

CD

Migración de las células T Rechazo del injerto


efectoras al injerto
PRESENTACIÓN DIRECTA DE ALOANTÍGENOS

CADA MOLÉCULA DE HLA ALOGÉNICO ES RECONOCIDA


DIRECTAMENTE POR MUCHOS TCR DIFERENTES (2%
repertorio):

RESPUESTA INMUNE INTENSA, debido a:

1. La propia naturaleza polimórfica del HLA: HLA alogénico


diferente del HLA propio en múltiples residuos aa, cada uno
de los cuales puede ser reconocido por un TCR.

2. Célula alogénica > 105 copias de HLA y cada una puede formar
un complejo con un TCR diferente (proteínas polimórficas)

3. Los aloAg se expresan en la mb de la célula alogénica con una


densidad mucho mayor a los péptidos infecciosos
Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto

T CD4+

Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto


ANTÍGENOS ASOCIADOS AL
RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES

-Ags mayores de histocompatibilidad:

- Moléculas HLA

- Antígenos menores de histocompatibilidad:

- Grupos sanguíneos (p.ej.: AB0, Rh)


- Proteínas de genes codificados en el Cr.Y
- Polimorfismos genéticos
Antígenos de histocompatibilidad menor:
rechazo más débil y lento
Proteínas polimórficas que difieren en la secuencia de aa
DONANTE RECEPTOR
TIPOS DE RECHAZO FRENTE A
TRASPLANTES

- Rechazo del injerto (o rechazo habitual)

- EICH (Enfermedad injerto contra huésped):

Condiciones: Sujeto inmunodeprimido


Injerto del SI del donante

Mecanismo: SI del donante que reacciona


frente a Ags del receptor
SUBTIPOS CLÍNICOS DE
RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES
Tipo Inicio Intensidad Causa

Hiperagudo Inmediato Grande Sensibilización


previa

Agudo Semanas Variable Desarrollo RI

Crónico Años Progresiva Desconocida


RECHAZO HIPERAGUDO:
mecanismo de pre-sensibilización
Causas de pre-sensibilización:
- Transfusiones múltiples
- Embarazos previos
- Trasplantes previos

Activación sistema del complemento Activación sistema de la coagulación


y de células NK y trombosis
Rechazo hiperagudo del injerto

Los Ac preformados
se unen a las células
endoteliales del injerto

Injerto de riñón

+
Necrosis
S. complemento
S. coagulación Isquemia
Rechazo agudo
del injerto
IL2, IL4,
IL2 IL5, IL6
Célula B
IL2
CD4 TH1

CD8 Tc CD4 LGL Tc

Célula plasmática

IFN-g TNF-b
Célula NK
Citotoxicidad
Macrófago
activado

↑ HLA

Enzimas líticas
Activación
complemento
Citotoxicidad Citotoxicidad

INJERTO: lesión vascular y parenquimatosa LISIS


Rechazo crónico del injerto
DAÑO ACUMULATIVO Y PROGRESIVO

Factores Factores
inmunológicos no inmunológicos

LESIÓN INICIAL: daño túbulo-intersticial (isquemia, reperfusión post-isquemia,


Necrosis tubular aguda, rechazo agudo subclínico, nefrotoxicidad por
tratamiento inmunosupresor).

MANTENIMIENTO: daño microvascular y glomerular (CyA, hipertensión,


hiperplasia vascular fibrointimal ¿inmune?, glomerulonefritis recurrente).

ADEMÁS: isquemia cortical, inflamación crónica persistente, senescencia


replicativa, fibrosis, alt. estructural del órgano → FALLO DE LA FUNCIÓN
RENAL
Transplantation 2006; 81: 643
PREVENCIÓN DEL RECHAZO
FRENTE A TRASPLANTES
HISTORIA CLÍNICA Y ANTECEDENTES:
- Diagnostico de pre-sensibilización
(p.ej.: transfusiones, embarazos, Tx previos)

TEST CRUZADO:
- Diagnóstico de sensibilización humoral
- Prevención del rechazo hiperagudo

TIPAJE HLA:
- Diagnóstico de compatibilidad donante/receptor
- Prevención del rechazo agudo

CULTIVO MIXTO LINFOCITARIO:


- Diagnóstico de compatibilidad donante/receptor
- Prevención de rechazo agudo y crónico
RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES:
Tratamiento
Inmunosupresión específica:

- Tolerancia frente a donante

Inmunosupresión inespecífica:

- Corticoides, AZT, Ciclosporina/Tacrolimus


Rapamicina/ Sirólimo, Anticuerpos anti-CD3

Tratamiento preventivo de complicaciones:

- Tratamiento preventivo de infecciones


Citocinas
producidas por la CPA:
(IL1, IL6)

Transducción
de señales
Ras.GTP

Rac.GTP
ERK
ELK
PKC
Calcineurina P ELK P JNK
Jun
Calmodulina NFAT
NFkB ELK P Fos gen
Jun P

Jun P
Fos

Fos Jun P

AP-1
Fos Jun P IL2 gen

IL2
Citocinas
producidas por la CPA:
(IL1, IL6)

Transducción
de señales
Ras.GTP

Rac.GTP
ERK
ELK
PKC
Calcineurina P ELK P JNK
Jun
Calmodulina NFAT
NFkB ELK P Fos gen
Jun P

Jun P
Fos

CICLOSPORINA A Fos Jun P

TACROLIMUS AP-1
Citocinas
producidas por la CPA:
(IL1, IL6)

Transducción
de señales
Ras.GTP

Rac.GTP
ERK
ELK
PKC
Calcineurina P ELK P JNK
Jun
Calmodulina NFAT
NFkB ELK P Fos gen
Jun P

Jun P
Fos

Fos Jun P

AP-1 Rapamicina
Fos Jun P IL2 gen

IL2
EVOLUCIÓN CLÍNICA DE
LOS TRASPLANTES
Supervivencia >70% a los 5 años:

- Trasplante de precursores hematopoyéticos


- Trasplante de riñon
- Trasplante de córnea
- Trasplante de corazón

Supervivencia <70% a los 5 años:

- Trasplante de páncreas
- Trasplante de hígado
- Trasplante de pulmón
- Trasplante de intestino
www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm

Tercer Curso
Inmunología
Tema 20. Respuesta inmune frente a
trasplantes