FARMACOCINETICA.

Paso de fármacos
a través de membranas biológicas.
Absorción de fármacos.

Dr. Pedro Guerra López

 Objetivos de conocimiento de esta
lección

• . Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en

general en cuanto al manejo de medicamentos.

• - Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción,

distribución, metabolismo y eliminación de medicamentos

• - Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a

trav és de ómembranas
e ionizaci biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad
n de fármacos.

• Entender
-corporales y saber de
y atrapamiento que dependen los conceptos compartimentos
iónico.

• - Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos.

• - Conocer los factores que influyen el las diferentes vías de

administración de medicamentos.
 Porqué la farmacocinética de un
medicamento es importante

• La acción de cualquier fármaco requiere que haya una

concentración adecuada de éste en el medio que baña el
órgano diana, para la mayoría de los fármacos el efecto se
relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en
la concentración en el tejido diana.
 DOSIS
FARMACOCINÉTICA MODELO DE
UNIÓN PK/PD

ABSORCIÓN

CONCENTRACIÓN Eliminación
Distribución
PLASMÁTICA

CONCENTRACIÓN
EN BIOFASE

FARMACODINAMIA C
 Farmacocinética: definición

• En términos muy simplistas es lo que “el organismo hace

sobre el fármaco”, (Dosis-Concentración). En contraposición
con farmacodinamia, “lo que el fármaco hace en el
organismo” (Concentración-Efecto).
• Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas
entre un régimen de dosificación y las concentraciones
plasmáticas alcanzadas.
Los procesos farmacocinéticos

• Liberación.

• Absorción.

• Distribución.

• Metabolismo.

• Eliminación.
 Farmacocinética
Lugar de Reservorios
acción tisulares
“receptores”
Unido Libre Unido Libre

Circulación
Sistemica

Absorción Fármaco Libre Eliminación

Fármaco Unido Metabolitos

Biotransformación
El Curso temporal de los niveles
plasmáticos de un fármaco
La Farmacocinética , un proceso integral y dinámico.
Procesos farmacocinéticos. Definiciones.

• Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de

administración hasta la circulación sanguínea.

• Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o es

transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
células corporales.

• Metabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos o

sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar.

• Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no

cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Los procesos farmacocinéticos. Esquema LADME
Marco de la farmacocinética como una
disciplina.

• Farmacocinética descriptiva: Se estudian aquí los procesos

que determinan los movimientos del fármaco en el
organismo. Sus aspectos fisiopatológicos y aquellos
aspectos de relevancia clínica.
• Farmacocinética cuantitativa: Se estudian y cuantifican las
variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que
nos permite definir características individuales de los
medicamentos que resultan en características de uso clínico,
es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de
administración, intervalo de dosificación...)
Absorción. Definición.

• Movimiento de un fármaco desde el sitio de

administración hasta la circulación sanguínea.
Importante

“La absorción, distribución, metabolismo y excreción

de fármacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.”
Los fármacos generalmente pasan a traves de las
celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera
que la membrana celular es la barrera
Absorción. Paso de fármacos a través de
membranas

D Mediada por e
P P
active passive a

ATP

ADP-Pi
Paso de fármacos a través de membranas.
Transporte mediado por un transportador

• Factores determinantes: energía

• difusión facilitada- a favor de gradiente
• transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)
– Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)

» levodopa, baclofen, alfametildopa...

– Transportador de oligopeptidos (Pept-1)

» captopril, otros IECAs y amino betaláctamicos

– Transportador de ácidos monocarboxílicos

» pravastatina, ácido aminosalicílico

Paso de fármacos a través de membranas.
Difusión pasiva no-iónica

• Factores determinantes
– tamaño (peso molecular)
– área de absorción
– liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición lípido/agua
– ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson- Hasselbalch
• concepto de pH y pK.
• Concepto de atrapamiento iónico
 Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis)

50
580

40

52
30

20

10 1

Siendo iguales el pm y pka las

diferencias en la absorción se 0
barbital secobarbital tiopental
deben a la liposolubilidad
(pKa 7.8) (pKa 7.9) (pKa 7.6)
Ionización

• La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y

de carácter ácido o básico débil.
• Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH “opuesto”
• Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
• Asi que ionizada = polar = soluble en agua
no-ionizada = menos polar = más liposoluble

• La fracción no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de

disolución
 +
HA acid base HB
pH
cromolyn sodium (2.0) diazepam (3.3)
2
chlordiazepaxide (4.8)
furosemide (3.9) 4

sulfamethoxazole (6.0) 6 triamterene (6.1)

phenobarbital (7.4) cimetidine (6.8)

7.4
morphine (8.0)
phenytoin (8.3) 8

A
- chlorthalidone (9.4) 10 amantadine (10.1) B
Paso de fármacos a través de membranas.
Difusión pasiva no-iónica

Ecuación de Henderson y Hasselbalch

Fármaco No ionizado AH
Pka = pH + log --------------------------------------- ACIDOS Pka = pH + log --------------
Fármaco ionizado A-

Fármaco ionizado BH+

Pka = pH + log -------------------------------------- BASES Pka = pH + log ----------------
Fármaco no ionizado B

AH A - + H+ BH + B + H+
Acido débil Base debil
H+ pH extracelular H+

B BH+
HA A-

HA A- B BH+
pH intracelular

H+ H+

* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pKa = 7.4)
exists in the ionized form in urine at pH 6.4?

pKa - pH = 7.4 - 6.4 = 1 take antilog of 1 to get the ratio

between non-ionized (HA) and ionized (A-)
antilog of 1 = 10 forms of the drug:

if pH = pKa then HA = A-
if pH < pKa, acid form (HA) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (A-) will always predominate

Ratio of HA/A- = 10/1

% ionized = A- / A- + HA X100 = 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized

Problem: What percentage of cocaine (weak base, pKa =8 .5)
exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?

pKa - pH = 8.5 - 2.5 = 6 take antilog of 6 to get the ratio

between ionized (BH+) and non-ionized
antilog of 6 = 1,000,000 (B) formsof the drug:

if pH = pKa then BH+ = B

if pH < pKa, acid form (BH+) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (B) will always predominate

Ratio of BH+/B = 1,000,000/1

% non-ionized = B/ (B + BH+) X100 = 1 X 10-4 % non-ionized

or 0.0001%
Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica.
Concepto de atrapamiento iónico.
 naproxen (weak acid, pKa 5.0)

gastric juice plasma

pH 2.0 pH 7.4
HA = 1.0 HA = 1.0
+ +
A- = 0.001 A- = 251

total total
HA + A- = 1.001 HA + A- = 252
morphine (weak base, pKa 8.0)
small intestine plasma
pH 5.3 pH 7.4
HB+ = 501 HB+ = 4
+ +
B = 1.0 B = 1.0

total total
HB+ + B = 502 HB+ + B = 5
Absorción de fármacos por vía
gastrointestinal

• De caracter químico • Variables fisiologicas

– Motilidad gastrica
– acido o base
– pH
– Grado de ionización
– área
– polaridad
– Flujo esplacnico
– Peso molecular
– Presencia de comida
– liposolubilidad – interacciones fármacomedicamentosas
– Fenómeno de primer paso
– Flora bacteriana
– Factores galénicos: preparaciones,
micronización, tamaño partícula....
El efecto de la comida sobre la absorción
de fármacos

• Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad

total absorbida (biodisponibilidad).

• Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestión para

absorberse bien,
– griseofulvina, saquinavir, ....
El efecto de la comida sobre la absorción
de fármacos

Disminuye Retrasa No cambia Aumenta

AAS Amoxicilina Clorpropamida Carbamazepina

Amoxicilina AAS Diazepam Clorotiazida
Ciprofloxacino* Cimetidina Digoxina Dicumarol
Eritromicina Digoxina Glibenclamida Fenitoína
Isoniazida* Eritromicina Metronidazol Griseofulvina
Ketoconazol Furosemida Prednisona Hidralazina
Levodopa Paracetamol Sulfamidas Litio
Rifampicina Potasio Bendroflumetiazida Nitrofurantoina
Teofilina Teofilina Tiouracilo Propoxifeno
Tetraciclina* Valproato Tolbutamida Propranolol
Factores galénicos en la absorción de fármacos.
Vías de administración de fármacos.

• Oral

• Sublingual

• Rectal

• Tópica

• Inhalación

• Inyección
– subcutánea
– intramuscular
– intravenosa
– intratecal, intraarticular...
Administración de fármacos por inyeccion

• Factores determinantes
– Flujo regional
• velocidad de administración (iv)
– Factores galénicos (im)
– Factores químicos
– Factores individuales: estados patológicos
Administración de fármacos por vía tópica

• Cutánea

• Transcutánea

• Aerosol nasal

• Colirio

• Vaginal
Absorción de fármacos. Farmacocinética
cuantitativa

• Parámetros farmacocinéticos

– Ka- Constante de absorción

– Biodisponibilidad
• absoluta
• relativa
Biodisponibilidad. Definición.

• Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco,

administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la
circulación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto.

• Es un concepto que va mucho más allá de la absorción.

• Tres índices definen biodisponibilidad

– Cmax
– Tmax
– ABC
Biodisponibilidad: cálculo de los parámetros

Perfil concentración-tiempo

140 Cmax
120
100

80
mg/L

60
40
ABC0-t
20 ABCextrap.
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32

Tmax Tiempo (h)

• ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el último punto cuantificable.

• ABCextrap.: Ct / λz.

• ABCinf : ABC0-t + ABCextrap.

• Cmax y Tmax: datos crudos.

 AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva

AUC oral
Biodisponibilidad = X 100
concentracion plasmatica

AUC injección i.v.

AUC
I.v.

AUC
oral

tiempo