La columna rota / Frida Kahlo

AINES
Dr. VICTOR ROSAS MARROQUIN HOSPITAL NACIONAL GUILLERMO ALMENARA ESSALUD

NIVELES DE PROCESAMIENTO NOCICEPTIVO

Corteza Somatosensitiva
CPP
PERCEPCIN

C. Prefrontal

Sistema lmbico y corteza: Componente emotivo afectivo. Irritabilidad, miedo, angustia, depresin.

TALAMO
Cngulo anterior Insula
Neoespinotalmico HIPOTALAMO

Tlamo: Filtro y procesamiento dolor. Envo a Corteza.

SGPA
RVMB

Hipotlamo: Respuestas vegetativas rpidas. Hormonas estrs en dolor crnico

Amgdala

Vas Descendentes

ARAS: Inquietud, insomnio

ARAS MODULACIN Haz Neoespinotalmico: Componente Cognitivo, localiza la intensidad y duracin del dolor. Paleoespinotalmico Neurona Sensorial Primaria Estmulos Nociceptivos

TERT

Fibras Ad y C
Nociceptores

Haz Paleoespinotalmico: Componente cualitativo. de la lesin y respuesta antinociceptiva

Mdula Espinal
TRANSMISIN CONDUCCIN

E E
TRANSDUCCIN

CPP: corteza Parietal posterior; SGPA: Sustancia Gris periacuedutal; ARAS: Sistema reticular ascendente; RVMB: Regin Ventromedial bulbo; TERT: Tracto Espinoreticulotalmico.

SINAPSIS TETRAPARTITA
Despus de injuria nerviosa
Neurona presinptica Despolarizacin Liberacin de neurotransmisores Astrocito Liberacin de citoquinas y quimioquinas Liberacinde glutamato y Dserina Oscilacin de Ca+2 Desregulacin de canales de K+

Microgla Liberacin de citoquinas y glutamato Activacin de canales de Na+ Expresin de fractalquina (CX3C) (TLR 4) Desregulacin de canales de K+/Ca+2

Neurona postsinptica Activacin de receptor de glutamato Encendido ectpico

De Leo JA, Tawfik VL, LaCroix-Fralish ML. The tetrapartite synapse: Path to CNS sensitization and cronic pain. Pain 2006;122 (1-2):17-21.

Mecanismo ntimo de los AINES

UR : up regulacin DR : down regulacin FNT: Factor de Necrosis Tumoral

Mecanismo de accin

AINES

cido 5-hidroperoxi eicosatetraenoico

Leucotrienos

Plaquetas msculos lisos

Pg I 2
Mastocitos linfocitos

Plaquetas
tero Va area msculos lisos

Endotelio Rin
Cerebro endotelio rin plaquetas

Acido graso esencial Omega 6

Un puado de man (3,2 g de omega-6) Porcin de queso manchego curado (5 g de omega-6) 100 g de chuleta de cerdo (2,2 g de omega-6) 100 g de sardinas (2,6 g de omega-6) Una cucharada sopera de margarina (2 g omega-6) Una cucharada sopera de aceite de girasol (2 g de omega6) Un puado de nueces y almendras: (6,2 g de omega-6)

Sachainchi

Araquidonico(20:4 n-6)

Membranas celulares
1929 primeros estudios- Borr y Col 1970 nutricin parenteral

Acido Araquidnico

ACTIVIDAD PEROXIDASA *: Cataliza la

conversin de procarcingenos a carcingenos
*Rev Esp Cirug Oral y Maxilofac v.31 n.3 Madrid mayo-jun. 2009

ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS

PGE2 Vasodilatacin Permeabilidad vascular incrementada Diuresis Natriuresis Eritema Fiebre Contracciones Uterinas Hiperalgesia Liberacin de Renina Reduce la secrecin cida gstrica Estimula el mucus gstrico y secresin de fluidos Estimula secrecin de Bicarbonato duodenal Insomnio Inhibicin de produccin de Linfoquinas

Se incrementa con el sueo insuficiente aumentando el dolor espontaneo*

* Activation of the prostaglandin system in response to sleep loss in healthy humans: Potential mediator of increased
spontaneous pain

Pain, In Press, Corrected Proof, Available online 27 June 2009 Monika Haack, Erin Lee, Daniel A. Cohen, Janet M. Mullington

Acciones de las Prostaglandinas 2

PGF2a
Vasoconstriccion Diuresis Natriuresis Fiebre Contracciones uterinas Implantacin del Embrin Labor de Parto

PGI2 o PROSTACICLINA
Vasodilatacin Inhibicin de la agregacin plaquetaria Liberacin de Renina Fiebre Hiperalgesia Reduccin de la secrecin acida gstrica Estimulacin del mucus gstrico Estimulacin de secrecin de Bicarbonato duodenal Induce cefalea por activacin y sensibilizacin de los nervios sensoriales aferentes de las arterias extracraneales

Prostacyclin (epoprostenol) induces headache in healthy subjects Troels Wienecke , Jes Olesen , Peter S. Oturai and Messoud Ashina Pain.Volume 139, Issue 1, Pages 1-238 (30 September 2008)

Acciones de las Prostaglandinas 3

PGD2
Efecto vasodilatador y aumenta la permeabilidad de las venas post capilares produciendo edema Liberado por activacin de Mastocitos Broncoconstriccin Inhibidor del Factor de activacin plaquetario Presente en fisiopatologia de la Rinitis alrgica Puede provocar el aumento de sueo no REM Obal, F. et al.,Front
Biosci 2003;8:D520-D550

TROMBOXANO A2 Solo es producido por las membranas de las plaquetas .Vida media : 30 seg. Activador de plaquetas y coagulacin Vasoconstriccin Bronco constriccin

AINES : MECANISMOS DE ACCIN PERIFERICOS INCLUYEN:

1.-Bloqueo

de las Prostaglandinas

2. Interferencia con la activacin de neutrfilos.

3. Estimulacin de la va del Oxido Nitrico(GMPc).

4. Bloqueo de la actividad adrenrgica. 5. Inhibicin de las citoquinas. 6. Estimulacin de las encefalinas endgenas. 7. Inhibicin de la activacin del receptor..

AINES : ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA

PMN son activados en el sitio de la Inflamacin Consumo de Oxgeno Metabolitos txicos de oxgeno Dao tisular Los AINES inhiben la agregacin de los PMN, interfiriendo en la fosforilacin oxidativa Inhibicin de la quimiotaxis de los PMN Inhibicin de la agregacin de Neutrfilos

ESTIMULACION DE LA VIA DEL OXIDO NITRICO GMPc

En el Nociceptor Simpatico (AMPc) Parasimpatico (GMPc) (No existe dolor) ........................................................... Al Estimulo doloroso Se libera bradicinina, Prostaglandina E y catecolaminas Se libera AMPc se rompe equilibrio Algesia Los AINES liberan Oxido Nitrico GMPc y.. El equilibrio se restablece

La Dipirona y el Diclofenaco actan sobre la va del Oxido Nitrico

EFECTOS SOBRE LA HEMOSTASIA

Inhiben la ciclo oxigenasa plaquetaria Disminuyen la formacin de tromboxanos,que intervienen en la agregacin plaquetaria Aumento de sangrado La Aspirina produce inhibicin irreversible de la ciclo oxigenasa ( la acetila) , esperar nuevas plaquetas demora entre 8 a 11 das. Los otros AINES no la inhiben en forma irreversible ( Ketorolaco??)

BRONCOESPASMO
Puede inhibir la actividad de las PG broncodilatadoras.El efecto puede ser cruzado y aparecer con otro AINE. Se ha descrito exacerbaciones e hiperreactividad de las vas areas con severo compromiso en pacientes con Asma inducidos por Aspirina ,con historia de rinitis vasomotora y desarrollo de plipos nasales.
Wilson, Jack.Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs.Anesthesiology Review, Third Edition ,p. 132-133,Churhcill Livingstone,2002.

Se ha descrito agranulocitosis con la Dipirona pero actualmente se acepta una incidencia de 1.2 casos de agranulocitosis por un milln de personas expuestas al metamizol hasta por una semana*. Se ha demostrado que el metamizol y su metabolito activo MAA, al igual que la aspirina y el diclofenaco, no afectan el proceso de diferenciacin de los granulocitos ni inducen apoptosis de los granulocitos ya diferenciados
IAAAS. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. J Am Med Assoc 1986;256:1749-157.

metil-amino-antipirina (MAA)

Factores de riesgo efectos txicos gastrointestinales inducidos por AINES

Mayor de 60 aos. Historia de enfermedad lcero pptica . Historia de hemorragia gastrointestinal o perforacin. Uso concomitante de esteroides , AINES,anticoagulantes.

Dosis de AINE y combinaciones de AINES .

Excesivo uso de alcohol. Grandes fumadores

Gastroenterology 2001; 120: 594-606 Helicobacter pylori y AINES. Es posible que AINES pueden inhibir la proliferacion de H. pylori
Shirin H, Moss SF, Stark B, Weinstein IB, Holt PR, Sordillo EM. Inhibition of Helicobacter pylori growth by sulindac. Gastroenterology 2000; 119: A4931 Wang WH, Wong WM, Dailidiene D, Berg DE, Gu Q, Lai KC, Lam SK, Wong BC. Aspirin inhibits the growth of Helicobacter pylori and enhances its susceptibility to antimicrobial agents. Gut 2003; 52: 490-495

EFECTOS GASTROINTESTINALES DE LOS AINES

Son los ms frecuentes . Por efecto directo sobre la mucosa gastrointestinal. Efecto indirecto : por accin sistmica aunque no se administren por va oral: inhibicin de las PG que disminuyen la acidez y aumentan el mucus. Circulacin enteroheptica:Mayor tiempo de contacto. Hidrofilidad : Baja hidrofilidad pasan rpido la mucosa gstrica pero pueden daar la mucosa intestinal Los no acdicos tienen menos efectos gastrointestinales Aumenta el riesgo con uso de AINES de vida media prolongada (Piroxicam) Capacidad de inducir apoptosis en clulas epiteliales cancergenas de la mucosa gstrica y regulacin de la angiogenesis tumoral
Yun Dai, Wei-Hong Wang. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of gastric cancer World J Gastroenterol 2006 May 14; 12(18): 2884-2889

EMBARAZO
No est demostrado que los AINES tengan efecto teratognico pero no se aconseja en el primer trimestre En el tercer trimestre puede prolongar el embarazo y favorecer el sangrado debe ser usado con precaucin y evitado luego de la 32 semanas* *Ostensen ME. Skomsvoll JE. Expert Opin Pharmacother. 2004 Mar;5(3):571-80 En el feto su administracin prolongada en el 3 trimestre puede producir el cierre prematuro del conducto arterioso En el neonato puede favorecer hemorragias (intraventricular). Por alteracin en circulacin intestinal del neonato puede predisponer a enteritis necrotizante

Dolor y fiebre en Gestantes

Analgsico y antipirtico de eleccin: Paracetamol AAS y Antiinflamatorios no esteroideos : Efectos adversos (C/D)
hemorragias en madre y neonato en SNC, cierre prematuro del ductos arterioso, prolongacin de la gestacin y retraso del parto Contraindicados en el tercer trimestre

Ibuprofeno (categora B en el primer y segundo trimestre) AINEs tpicos: no se recomiendan

Efectos potenciales de AINES en la Fisiologa Renal

Acido Araquidnico
AINES
COX-1
COX-2

PGE2
Retencin de Sodio Edema perifrico PA Peso Insuf.cardiaca(rara)

PGI2
Falla renal aguda

Hipercalemia

Brater. Am J Med. 1999;107:65S.

AINES producen disminucin del FG , disminucin de la eliminacin de sodio, potasio y agua( del FPR)

AINES Y FUNCION RENAL

DICLOFENAC AFECTA LA FUNCIN RENAL DESDE EL POSTOPERATORIO INMEDIATO, DESPUS DE UNA CIRUGA MAYOR
Br. J. Anaesth 69: 451-56 Power et al 1992 Nivel II

AINES y los Inh COX-2 pueden afectar la funcin renal ,debemos evitarlo en IRCT y usarlo con precaucin en IRC leve
Royal College of Anaesthetics (UK) 1999 Nivel I

En la prctica clnica ,con una cuidadosa seleccin del paciente y monitoreo : la incidencia del empeoramiento renal por AINES es baja en el perioperatorio
The Cochrane Database of Systematic Reviews Lee et al , 2003 Nivel I

Niveles de accin de los AINES

A NIVEL PERIFERICO : A NIVEL MEDULAR : El estimulo nociceptivo llega al asta posterior de la mdula , all se producen liberacin de neuromediadores (aa y pptidos) y estimulan al receptor medular : NMDA,al estimulo repetido las neuronas del asta posterior se sensibilizan (wind up) y el mensaje pasa a niveles superiores, transformndose en dolor. Los AINES inhiben el NMDA y la transmisin del mensaje. El mecanismo de inhibicin es aumentando el Acido Kinurnico antagonista no selectivo del glutamato que est presente en el SNC.
N-metil-D-Aspartato

Niveles de accin de los AINES

A NIVEL SUPRAMEDULAR .Inhiben la llegada del mensaje

nociceptivo al tlamo(depresin de la actividad talmica) y la liberacin de las PG corticales ,tambin potencian las vas inhibitorias del dolor (vas serotoninrgicas)

En resumen : Su accin analgsica es perifrica y central , su accin antiinflamatoria es perifrica

EFECTOS DE LOS AINES A NIVEL CENTRAL

AINES bloquean la produccin perifrica y central de las prostaglandinas. Se han encontrado PG D2 y PGE2 en clulas piramidales del hipocampo ,en cuerpo estriado y el hipotlamo. Metamizol : acta tambin en la sustancia gris periacueductal. A nivel central impiden la sensibilizacin de las neuronas medulares y supramedulares ,permitiendo la modulacin central del dolor. El proceso inflamatorio y el dolor estn mediados por segundos mensajeros dentro de las neuronas como AMPc y GMPc.

AINES tienen un carbono asimtrico en su frmula con dos formas isomercas :dextrgira y levgira: propiedades antiinflamatorias y analgsicas a nivel central.
COX - 3 : Mayor concentracin a nivel vascular del sistema nervioso central (SNC) ms especficamente en el endotelio de los plexos coroideos. En el encfalo, se ha logrado su identificacin a nivel de clulas de soporte como astrocitos, oligodendrocitos y pericitos, entre otros.
Bela K. Regional distribution of cyclooxygenase-3 in mRNA in the rat central nervous system. Brain Res Mol Brain Res 2004;126(1):78-80

AINES y equivalencias
Nmero necesario de pacientes a tratar para reducir un evento (NNT) El clculo del NNT representa el nmero de pacientes a tratar de manera experimental a fin de evitar que uno de ellos desarrolle un resultado negativo. NNT de 1 significa que en todos los pacientes a los que se les da el tratamiento se produce un resultado favorable, a la vez que ningn paciente del grupo de comparacin (placebo u otro tratamiento) tiene el resultado esperado

2007. Liga de Oxford. Nmero necesario tratado (NNT) para que al menos el 50 % est libre de dolor por 4 a 6 horas en pacientes con dolor moderado o severo,todos son analgsicos orales excepto Morfina IM

http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab.html

Tabla de eficacia analgsica 2007 Oxford league

Analgsico Etoricoxib 180/240 Etoricoxib 100/120 Valdecoxib 40 Dipirona 1000 Ibuprofeno600/800 Valdecoxib 20 Ketorolac o20 Ketorolac o60 (intramuscular) Diclofenac 100 Piroxicam 40 Celecoxib 400 Paracetamol 1000 + Codeina 60 Oxycodona IR 5 + Paracetamol 500 Rofecoxib 50 Oxycodona IR 15 Aspirina1200 Dipirona 500 Ibuprofeno400 Oxycodona IR 10 + Paracetamol 650 Diclofenac 25 Ketorolaco10 Paracetamol 650 + tramadol 75 Oxicodona IR 10+Paracetamol 1000 Naproxen 400/440 Piroxicam 20 Percent with at least 50% pain relief 77 70 73 79 86 68 57 56 NNT 1.5 1.6 1.6 1.6 1.7 1.7 1.8 1.8 Lower confidence interval 1.3 1.5 1.4 1.3 1.4 1.4 1.4 1.5 Higher confidence interval 1.7 1.8 1.8 2.2 2.3 2.0 2.5 2.3

69 80 52 57
60 54 73 61 73 55 66 53 50 43 67 51 63

1.8 1.9 2.1 2.2

2.2 2.3 2.3 2.4 2.4 2.5 2.6 2.6 2.6 2.6 2.7 2.7 2.7

1.6 1.2 1.8 1.7

1.7 2.0 1.5 1.9 1.9 2.4 2.0 2.2 2.3 2.3 1.7 2.1 2.1

2.1 4.3 2.5 2.9

3.2 2.6 4.9 3.2 3.2 2.7 3.5 3.3 3.1 3.0 5.6 4.0 3.8

http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/lftab.html

AINES MODIFICADOS

Modificacin del Diclofenac

Transformacin de la Indometacina en inhibidores selectivos de la COX 2

CONCLUSIONES
Los inhibidores de los COX- 2 y los AINES son igual de efectivos para dolor agudo (Nivel I Revisin Cochrane) Con una cuidadosa seleccin de pacientes la incidencia de dao renal perioperatorio producido por AINES es baja (Nivel I Revisin Cochrane). La incidencia aumenta con la presencia de factores como insuficiencia renal, hipovolemia,hipotensin,uso de agentes nefrotoxicos e inhibidores de la ACE La Aspirina y algunos AINES incrementan el riesgo de sangrado luego de amigdalectomia (Nivel I) AINES y los inhibidores de la COX- 2 tienen similares efectos adversos en la funcin renal (Nivel I) Inhibidores de la COX 2 no parecen producir broncoespasmo en pacientes con historia de exacerbacin de broncoespasmo por aspirina (Nivel I) Paracetamol es un efectivo analgsico para el dolor agudo (Nivel I). Revisin Cochrane Los Aines ms Paracetamol mejoran la analgesia (Nivel I) AINES ,Paracetamol e inhibidores de COX2 son valiosos en analgesia multimodal (Nivel II) Inhibidores de la COX -2 no alteran la funcin plaquetaria (Nivel II) El uso de parecoxib seguido de valdecoxib luego de By pass aorto coronario incrementa la incidencia de eventos adversos cardiovasculares (Nivel II )
Acute Pain Management : Scientific evidence Second Edicion 2005 . Australian and New Zealand College of Anaesthesists and Faculty of Pain Medicine

ASPIRINA Y AINES EN PREVENCIN DE CNCER :CONSENSO INTERNACIONAL

COX-2 esta sobreexpresada en lesiones precursoras de mama (carcinoma ductal in situ),pulmn, y plipos adenomatosos colo rectales.

Diferentes AINES pueden inhibir la actividad de PG E2 que es la llave para para procesos de: mutagnesis, mitognesis, angiogenesis, desregulacin de apoptosis, inmunosupresin y metstasis.
Muchos estudios epidemiolgicos reportan asociacin inversa entre el uso de AINES e incidencia de cncer colo rectal . De acuerdo a los datos el panel de consenso estima que el efecto anti tumor de la aspirina y el sulindac es muy probable y otros AINES posibles.

La dosis optima de AAS no esta definida para la prevencin de cncer, altas dosis bloquean la produccin de PG E2 en el epitelio gstrico con aumento de riesgo de sangrado.
El tiempo es de 5 a 10 aos.
www.thelancet.com/oncology Vol. 10 May 2009 pg. 501507

Premio Nobel 2009 en Fisiologa o Medicina a los Drs. Elizabeth H Blackburn, Jack W Szostak y Carol W Greider por su descubrimiento de como los cromosomas con protegidos por los telomeros y la enzima telomerasa.

La telomerasa es una enzima formada por un complejo protena-cido ribonucleico con actividad polimerasa que es producida en clulas germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telmeros. Encargada de restituir la longitud del telmero, haciendo copias de la secuencia TTAGGG.

Cox 2 y Cncer
La sobreexpresin de COX 2 puede promover carcinognesis mediante:
Incrementando produccin de malondialdehido y otras especies reactivas de oxigeno que son mutagnicas. Incrementando la produccin de PG E2 Estimulando el factor de crecimiento endotelial vascular y plaquetas y aumentando la angiognesis. Incrementando la produccin de metaloproteinasas de matriz participan en las metstasis tumorales. que

Disminucin de Acido Araquidnico necesario para la conversin de esfingomielina a ceramida que participa en la apoptisis. Inhibiendo la proliferacion de Linfocitos T y B sobretodo las T killer y limitando la actividad antineoplsica (inmunosupresin). Aumento de la Telomerasa intracelular enzima asociada con proliferacin celular incrementada ,disminucin de la apoptosis e inmortalidad celular.
.

R. E. Harris. Cyclooxygenase-2 (cox-2) blockade in the chemoprevention of cancers of the colon, breast, prostate, and lung.Review Inflammopharmacology 17 (2009) 5567

DIETA Y CNCER
Estudios epidemiolgicos:

Ingesta excesiva de GRASAS TOTALES Ingesta excesiva de CIDOS GRASOS SATURADOS Ingesta excesiva de ALCOHOL DISMINUCIN en la ingesta de FIBRA DIETTICA DISMINUCIN en la ingesta de ANTIOXIDANTES
Ingesta de CIDOS GRASOS MONOINSATURADOS Ingesta de CIDOS GRASOS OMEGA 3
cido alfa-linolnico (18:3 cido eicosapentaenoico cido docosahexaenoico

Cncer

Cncer

w-3) (20:5 w-3) (22:6 w-3)

Cncer de mama Cncer de colon Cncer de prstata

Acido graso esencial omega 6

Funciones Formacin de membranas celulares Contribuye a disminuir los niveles de colesterol total y colesterol LDL Correcto funcionamiento del sistema inmunolgico La correcta formacin de la retina

Exceso: Produccin de vasoconstriccin, aumentan la formacin de trombos

Celecoxib : nuevas fronteras

La expresin de la COX-2 se encontrara aumentada en la esquizofrenia, hecho que se relacionara con los procesos inflamatorios del SNC. El celecoxib podra modificar esta situacin con la consecuente disminucin de los niveles de IL-6 e IL-10, adems de afectar directamente la sntesis del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, agente asociado a los procesos inflamatorios. Hay un efecto directo sobre el sistema inmune a travs de la regulacin de la sntesis de citoquinas, de la inhibicin de la produccin de PG proinflamatorias, de la regulacin de las molculas de adhesin o la modulacin de las respuestas inmunes .

Pablo Picasso (1904).

COX y CEREBRO
La COX-1 se localiza principalmente en el prosencfalo, mientras que la COX-2 se encuentra en las neuronas, los astrocitos, la microglia y las clulas endoteliales. La PGE2 interviene en los mecanismos somatosensoriales y de la visin, as como en la integracin de las funciones autonmicas y lmbicas y en la regulacin del ciclo sueo-vigilia. Los niveles de la COX-2 se elevan en las neuronas y, especialmente, en las dendritas. Tambin se detectan concentraciones elevadas en el rea del hipocampo y en la amgdala, donde estara involucrada en los procesos de remodelamiento sinptico. Los procesos inflamatorios contribuiran a la aparicin de trastornos afectivos. Adems, la actividad de la COX-2 se encuentra elevada en la amgdala y el hipocampo, reas importantes en la fisiopatologa de la esquizofrenia. Los AINE actuaran como neuroprotectores en ciertos estados patolgicos como el dao neuronal mediado por el amiloide beta en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, la terapia antiinflamatoria sera til para moderar los procesos patolgicos asociados con la neurotoxicidad en el SNC.

Riedel M, Strassnig M, Schwarz MJ y Mller N COX-2 Inhibitors as Adjunctive Therapy in Schizophrenia CNS Drugs 19(10):805-819, 2005

William Utermohlen, pintor

Afectado por la enfermedad de Alzheimer