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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD). [Dr. Vicente, 11.10.2007]

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen hemopatías adquiridas que se

caracterizan por:
a) citopenia o citopenias progresivas;
b) hematopoyesis habitualmente hiperplásica pero ineficaz y con presencia
constante de anomalías morfológicas dishematopoyéticas, y
c) riesgo elevado de transformación hacia la leucemia aguda no linfoblástica
(LANL).
Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios a la acción nociva medular de
fármacos citotóxicos particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia.

Los términos SMD y mielodisplasia no son sinónimos:

- El concepto de mielodisplasia es más amplio, pues, además de darse en los
SMD, se observan trastornos dishematopoyéticos en los síndromes
mieloproliferativos crónicos, las leucemias agudas, los trastornos
hematológicos carenciales, las talasemias, otros.
- Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfológicas
diseritropoyéticas, disgranulocitopoyéticas y distrombocitopoyéticas van a
alcanzar especial relieve diagnóstico.

Tampoco son sinónimos preleucemia y SMD porque la evolución a leucemia aguda

ocurre sólo en una cuarta parte de ellos. Además, otras hemopatías pueden
evolucionar a leucemia aguda.

 Fisiopatología.
Los SMD constituyen trastornos hematológicos clonales de las células germinales de
la hematopoyesis caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente
anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfológicos de
doble población, como anisocromía (hematíes normales y otros hipercrómicos),
coexistencia de hematíes normocíticos y macrocíticos, hipogranulación en algunos
neutrófilos junto a otros con granulación normal o aumentada, o plaquetas normales
junto a otras con anomalías morfológicas.
Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz. El recuento de reticulocitos es a menudo
normal (si bien puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrarse
hipocromía.
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Por otra parte, la maduración eritrocitaria anormal determina la frecuente presencia de

hematíes con punteado basófilo o policromasia, indicativos de la existencia de
ribosomas, nunca presentes en los hematíes maduros normales.

 Características generales y semiología morfológica.

Los SMD idiopáticos poseen en común las siguientes características generales:

1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a los 50 años (edad mediana

de 70 años en la mayoría de las series) con ligero predominio en el sexo masculino.

2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan una, dos o las tres series
hematopoyéticas. Suele hallarse macrocitosis, cierto grado de anemia, siendo
frecuente la anisocromía que define la presencia de una doble población de hematíes.

3. La celularidad cuantitativa de la médula ósea está casi siempre aumentada o

normal.

4. Presencia constante de signos morfológicos de dishematopoyesis. Así, son

estos signos los que definen y confieren personalidad a cada una de sus variedades.

5. La evolución difiere según las variedades. Habitualmente más prolongada en las

que cursan sin blastosis [anemia refractaria simple y anemia refractaria sideroblástica]
y desfavorable (supervivencia inferior al año) cuando la blastosis es significativa. Sin
embargo, excepto en la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación
(AREBT), la muerte se produce más a menudo por las consecuencias infecciosas y
hemorrágicas de la granulocitopenia o trombocitopenia que por la evolución a LANL
(leucemia aguda no linfocítica).

6. La resistencia al tratamiento (refractariedad).

7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan anomalías del cariotipo.
En los SMD secundarios las anomalías cariotípicas se dan en más del 80% de los
casos. Especial importancia reviste la anomalía 5q-, que, al poseer entidad propia, se
configura como una variedad particular de SMD primario.
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Entre los signos morfológicos de displasia cabe mencionar por su valor diagnóstico
la sideroblastosis anillada y la blastosis no linfoblástica:
- Sideroblastosis anillada. En la médula ósea normal teñida mediante la
coloración de Perls se observa un 30-50% de sideroblastos en el citoplasma,
que contienen 1-4 gránulos de hemosiderina. En los síndromes
mielodisplásicos aumenta el número de sideroblastos y de los gránulos de
hemosiderina que éstos contienen.
- Blastosis no linfocítica: Para la clasificación en una variedad concreta de SMD
es fundamental precisar el porcentaje de blastos en médula ósea.

 Clasificación.
La clasificación de los SMD más aceptada es la del grupo FAB, elaborada mediante
criterios morfológicos de fácil obtención. Esta clasificación es la que le gusta y la que
usa el Dr. Vicente.

En la clasificación se distinguen cinco variedades:

-Anemia refractaria simple,
- anemia refractaria sideroblástica (ARS),
- anemia refractaria con exceso de blastos (AREB),
- anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT) y
- leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
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1) ANEMIA REFRACTARIA SIDEROBLÁSTICA

La ARS se define por la presencia del 15% o más de sideroblastos anillados en la
médula ósea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra
variedad de SMD (AREB, AREBT o LMMC).

Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clínico es el propio de una

anemia crónica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se
acompaña de granulocitopenia y trombocitopenia.

La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de

hemosiderosis, con posible presentación de insuficiencia cardíaca. No se palpan
esplenomegalia ni adenopatías y suele desarrollarse Hepatomegalia en el curso de los
años debida a la hemosiderosis.

2) ANEMIA SIDEROBLÁSTICA CON EXCESO DE BLASTOS (AREB)

La AREB se caracteriza por la presencia de un porcentaje de blastos en la médula
ósea entre el 5 y el 20%, con menos del 5% de blastos en la sangre periférica.

Su incidencia varía notablemente entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto

con la anemia refractaria simple, la variedad más frecuente y entre ambas representan
más del 50% del total de SMD.

Su curso clínico es el propio de una anemia rebelde, pero la frecuente asociación de

granulocitopenia y trombocitopenia determinan la presentación de infecciones y
hemorragias. Algunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con
leucocitosis.

La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que con mayor frecuencia
evoluciona hacia LANL (alrededor del 30% de los casos). Con todo, su mal pronóstico
depende fundamentalmente del grado de granulocitopenia y trombocitopenia existente.
Por lo general cursa sin hepatoesplenomegalia.
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3) ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS EN TRANSFORMACIÓN

La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos en médula ósea o de más
del 5% en la sangre periférica, o bien por la presencia inequívoca de bastones de Auer
en los precursores granulocíticos.

Sólo se diferencia de la AREB en la mayor proporción de blastos en médula ósea, que

determinan su más frecuente transformación leucémica. En la mayoría de las series su
incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.

Los gránulos se alinean en forma de

bastón

4) LEUCEMIA MIELOMOCÍTICA CRÓNICA (LMMC) DEL ADULTO

[No se dio en clase. He resaltado lo más importante]
La LMMC (leucemia mielomonocítica crónica) se caracteriza por la existencia de una
monocitosis en sangre periférica superior a 1x109/litro y suele cursar con una
morfología de médula similar a la de la AREB, con presencia más o menos llamativa
de promonocitos. La blastosis periférica es inferior al 5%.

Su incidencia varía según las diferentes series, si bien por lo general constituye
alrededor del 10% de los SMD. Predomina claramente en el sexo masculino.

El diagnóstico se efectúa por la aparición de un síndrome anémico progresivo, con

monocitosis y anomalías morfológicas eritrocitarias. Los leucocitos pueden hallarse en
cantidad normal o elevada, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en
las que es habitual la leucocitosis.

La LMMC tiene una repercusión hematológica bastante acusada, destacada además

por la habitual esplenomegalia (50% de los casos en la experiencia de los autores) y
eventual hipergammaglobulinemia, con frecuentes nódulos linfoides en la biopsia
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medular. La lisozima (muramidasa) suele estar elevada, en sangre y orina, a diferencia

de lo que ocurre en la AREB.
5) ANEMIA REFRACTARIA SIMPLE
La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajón de sastre (según el Dr.
Vicente, “de sastre” y también “desastre”, por la propia enfermedad).
Se define por la presencia de signos morfológicos dishematopoyéticos en ausencia de
sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en médula
ósea siempre inferior al 5%.

Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha comentado, el diagnóstico

se efectúa por exclusión.
El hecho de cursar sin blastosis significativa y presentar menor grado de citopenias
(granulocitopenia y trombocitopenia) determina que su pronóstico sea mejor que el de
la AREB. La transformación leucémica ocurre en el 10-20% de los pacientes.

 SÍNDROME 5q- o de Van den Bergue

[No se dio en clase. He resaltado lo más importante]
Se caracteriza por una deleción intersticial del brazo largo del cromosoma 5 y una hiperplasia
de micromegacariocitos unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (relación
varón/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta parte tienen una edad inferior a 50
años).Su curso es más bien benigno, con poca tendencia a la transformación leucémica, si la
alteración 5q- existe como anomalía única.

 OTRAS ENTIDADES.
[No se dio en clase. He resaltado lo más importante]
Los SMD secundarios a terapéutica con citostáticos, fundamentalmente alquilantes
y/o irradiación, o que afectan a pacientes que han estado expuestos a la acción nociva
ambiental de algún tóxico como el benzol, suelen presentarse más allá del año de
exposición al agente responsable, con máxima incidencia entre los 4 y 5 años.
Cursan con médula globalmente hipoplásica, acentuadas disgranulopoyesis y
distrombopoyesis menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis reticulínica. Por todo
ello, son muy difíciles de clasificar según los criterios del FAB.
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Las anomalías cromosómicas son más frecuentes que en los SMD primarios, pues se
observan en el 80% o más de los pacientes, aparte de que son también más a
menudo múltiples.

La frecuencia de evolución a leucemia aguda es asimismo claramente más alta que en

los SMD primarios, cifrándose entre el 55 y el 85%. La supervivencia mediana es de
sólo 10 meses y son rebeldes a cualquier opción terapéutica.

 Evolución y pronóstico de los síndromes mielodisplásicos.

[No se dio en clase. He puesto un cuadro resumen más adelante]
Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor pronóstico. En todos los
grupos, con excepción de la AREBT, la muerte sobreviene por las consecuencias
clínicas de las citopenias (infecciones y hemorragias) más que por la
transformación a LANL.

En los SMD se registra una llamativa incidencia (más del 10%) de síndromes
linfoproliferativos y carcinomas sólidos, que también pueden constituir la causa de
muerte en estos pacientes.

Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos autoinmunes

(prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia,
eritroblastopenia, trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es
especialmente frecuente en la LMMC.

Cuadro resumen de este apartado:

AR simple ARS(Sidero) AREB AREBT LMMC

Supervivencia Menor que Normalmente
ARS 3 años (entre 5 < 1 año Pocos meses Muy variable;
A menudo >3 y 10-20 años) (excepciones, desde <1 año
años >2 años) a >5 años
Muerte por Causa Causa Causa principal 30-60% Causa
infecciones y principal principal principal
hemorragias
Muerte por 20% <10% 30% 50%
transformación
a LANL
Otras causas Síndromes linfoproliferativos y carcinomas sólidos (incidencia más del 10%)
frecuentes
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Preocesos Especialmente frecuente en la LMMC

autoinmunes
 Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos.
No existe aún una terapéutica de elección en los SMD. El hecho de que la gran
mayoría de los pacientes sean de edad avanzada limita ya de entrada la posibilidad de
tratamiento intensivo. Con frecuencia sólo cabe una terapéutica de soporte con
transfusiones y antibióticos si hay infecciones añadidas. No obstante, en los últimos
años se han ido introduciendo diversas modalidades terapéuticas.

La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la LANL se considera por lo

general inoperante y peligrosa, si bien cabe aplicarla en el pequeño porcentaje de
pacientes jóvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse
remisiones completas que, aunque comúnmente de breve duración, determinan un
incremento de la supervivencia.
En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 años cabe
incluso practicar un trasplante de médula ósea alogénico, si se dispone de donante
histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse supervivencias
prolongadas en una proporción baja de enfermos.
[Esto lo comentamos/matizamos al final de la historia clínica, en el apartado del tratamiento]

Internet: La aplicación de factores estimulantes de colonias tanto granulocíticas (G-CSF) como

granulocíticas y monolíticas (GM-CSF) puede acortar los períodos de pancitopenia. Con todo,
para la gran mayoría de los pacientes de 60 años o más, no caben tales pautas agresivas.

Por último y en el caso concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe

adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jóvenes, si bien en éstos
puede plantearse el trasplante alogénico en caso de disponer de donante idéntico.

En general, y por tratarse en la gran mayoría de los casos de pacientes de edad

avanzada, suele adoptarse una actitud expectante con tratamiento sintomático
durante el máximo tiempo posible.
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Ejemplo: HISTORIA CLÍNICA

- MC: Varón de 67 años que consulta por hemograma alterado (anemia ferropénica a
estudio por refractariedad al tratamiento, reconsideración del diagnóstico inicial).
 Nos debe llamar la atención la refractariedad al tratamiento.

- AP: Varón de 67 años con DM tipo II controlado con ADO y dieta equilibrada con
algunos excesos ocasionales, pero vigilando y controlando su glucemia; no HTA
(aunque presenta cifras de TA elevadas ocasionalmente), no DLP, no hábito enólico,
fumador hasta los 40 años de edad (sin cuantificar paquetes/año). Algún catarro de
vez en cuando. Resto, sin interés.
 No encontramos nada llamativo

- AF: Padre de 4 hijos sanos. No refiere datos familiares de interés.

 No encontramos nada.

- EA: Paciente varón de 67 años de edad que consulta por hemograma alterado
(anemia ferropénica a estudio por refractariedad al tratamiento), lo cual nos lleva a
replantear el diagnóstico. Presenta síndrome anémico leve (cierta palidez
mucocutánea, ligera astenia, etc). Refiere que últimamente está más cansado pese a
no haber incrementado su actividad física (básicamente, pasear). No cambios de peso.
 Recordatorio: Sd. Anémico: astenia, palidez, disnea, palpitaciones,
sensación vertiginosa, edemas maleolares…
 Como vemos, lo más llamativo de la enfermedad actual es la alteración del
hemograma (anemia) y la refractariedad al tratamiento.

- EF: Normohidratado, cierta palidez mucocutánea. Afebril. FC y FR normales.

- Cabeza y cuello: sin adenopatías, ligera palidez mucocutánea. Le falta una pieza
dental. Resto normal.
- Cardiorrespiratorio: ACP normal. Pulsos periféricos normales. No edemas. No HTA
aunque presenta cifras tensionales elevadas ocasionalmente.
- Digestivo: Abdomen blando y depresible, sin masas ni visceromegalias. Sin signos de
peritonismo. No abdominalgias, ni actuales ni anteriores. Hábito intestinal normal.
- Metabolismo: no ha perdido peso. DMII controlada con ADO y dieta equilibrada.
- Genitourinario: 2 micciones/noche. Revisión por urólogo, normal.
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- Neurológico: sin parestesias ni focalización. Normal.

 En resumen, como vemos, en la exploración está todo más o menos bien;

por lo tanto, lo único a destacar por ahora en este paciente es el hemograma,
que muestra anemia (con un Sd. Anémico leve) inicialmente catalogada de
ferropénica, pero que no responde al tratamiento, y por ello vamos a
reconsiderar el diagnóstico.

- Pruebas complementarias:
 El hemograma en cuestión es el siguiente: Hb 10.1, VCM 101; Leucocitos 3200
(segmentados neutrófilos 45%, linfocitos 40%, monocitos 15%). Plaquetas 110000.
- Vemos el descenso en el valor de Hb: anemia
- Vemos aumento del VCM, pero está borderline entre normocítica (80-100 fl) y
macrocítica (>100 fl). Diremos que tiene tendencia a la macrocitosis.
- A pesar de que a un recuento plaquetario >100.000 no hay que darle excesiva
importancia, vemos un descenso en el número de plaquetas, es decir, ligera o
leve (o lo que es lo mismo: tendencia a) la plaquetopenia
- Vemos descenso del recuento leucocitario: Leucopenia.
- Hay una elevación de los monocitos (normal hasta 5-6%): Monocitosis.
- En general: TENDENCIA A LA PANCITOPENIA  A ESTUDIO.

- Por el hemograma, podríamos pensar que se trata de anemia

megaloblástica/perniciosa, que son macrocíticas y producen citopenias por
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hematopoyesis ineficaz; pero estas anemias son más macrocíticas, con un

VCM en torno a 120 fl.

Lo siguiente lo he encontrado en un artículo de Hematología en PubMed...

Ante el hallazgo analítico conjunto de anemia macrocítica y trombopenia, deberíamos
plantearnos las siguientes posibilidades diagnósticas:
- Aplasia medular - Mielodisplasia
- Síndromes mieloproliferativos -Mieloptisis
- Hepatopatía* -Hiperesplenismo*
- Anemia hemolítica* - Anemia perniciosa*
- Alcoholismo*

- (*) La hepatopatía, la anemia hemolítica, el alcoholismo y el hiperesplenismo

los vamos a descartar con la exploración física, la historia clínica y las pruebas
complementarias, como vamos a ver a continuación.

 Pedimos recuento de reticulocitos: 55000

- Sacado de Internet:
Valores normales o disminuidos de reticulocitos nos orientan hacia:
* Déficit de nutrientes  No es el caso
* Enfermedades crónicas
* Invasión medular
* Infecciones ó inflamaciones crónicas  Tampoco es el caso

 Bioquímica: Glu 131; urea, creatinina, transaminasas, LDH y resto, normales.

 B12 y ácido fólico: normales
 Hierro normal; Ferritina elevada.
- Como vemos, las posibilidades diagnósticas que marcamos con un asterisco
más arriba (*), pierden fuerza en el diagnóstico diferencial de nuestro caso.

- ¿Cómo estudiaríamos esta anemia?

Es un poco macrocítica, un poco citopénica…
Cuando hay un cuadro anémico en pacientes mayores hay que estudiar la
médula ósea para ver cómo está funcionando (Estudio de Médula ósea ó
Mielograma).

 Estudio de Médula Ósea, hallazgos:

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Los eritroblastos muestran un citoplasma no muy abundante y bastante basófilo. Se

observa una desincronización madurativa en la serie roja: los eritroblastos son
lobulados, muy grandes, vacuolados, heterocromáticos (de distinto color), y vemos
tanto figuras de mitosis como polinucleación por falta de división.
Estas alteraciones también las vemos en la serie blanca, destacando sobre todo una
falta de gránulos (hipogranulación), etc. Por tanto, hay también un trastorno
madurativo de la serie blanca. (disgranulopoyesis).

Vemos también trastornos de la génesis de las plaquetas, con megacariocitosis

polilobulada de coloración extraña. (distrombocitopoyesis).

Es decir LAS TRES SERIES MUESTRAN TRASTORNOS DE LA MADURACIÓN

(signos de dishematopoyesis). Este hallazgo es característico y diagnóstico en este
tipo de pacientes (síndromes mielodisplásicos, SMD): ANEMIA REFRACTARIA
SIMPLE.

- JC: Anemia refractaria simple.

 Como decíamos, es un “cajón de sastre” en el que el diagnóstico se efectúa
por exclusión. Se define por:
- la presencia de signos morfológicos dishematopoyéticos…
- en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y…
- con un porcentaje de blastos en médula ósea siempre inferior al 5%.

JAC (¿&EML?)

Vaya agonía de clase… lo sé, es superlarga, pero está completada con el Farreras, Harrison y
apuntes de clase e Internet. Algunas cosas están en letra más pequeña y/o cursiva, pues son
cosas (poco importantes) que he añadido, así que quien no quiera saberlo que ni lo mire.

Gracias a mis compañeras de comisión (Olga y Alicia) por el buen trabajo que hacen y por lo
buena gente que son. Y por mirarme la clase y evitar que el día antes del examen me matéis
por variados y distintos motivos que no vienen al caso…
Y a Paula, por lo mismo ;)
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Bueno, dejémonos de teoría y vayamos a lo práctico… ¡! Ya llegan las novatadas y San Lucas!!

Jesús Abenza (JAC)