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S
M
A

Diego A. Marino
Mayo 2009 Ayudante Alumno Rentado
Cátedra Farmacología Aplicada
Asma

Definición
Enfermedad inflamatoria crónica caracterizada
por obstrucción reversible de la pequeña vía
desencadenada por una reactividad excesiva a
distintos estímulos (hiperreactividad).

Cursa con periodos de exacerbaciones (crisis) y

periodos intercríticos con signosintomatología
variable.
Epidemiología

 7% de prevalencia (en aumento)

 2/3 adultos y 1/3 niños
 80% de los casos comienzan en la niñez
 Enfermedad crónica más frecuente en niños
 8 billones de dólares
 100 millones días/año restricción de actividad
 470.000 internaciones (en descenso)
 5000 muertes anuales (en descenso).
Fisiopatogenia
Predisponente genético
Atopía: LTh2, IL 4, 5, eosinofilia, Ig E
Hiperreactividad inespecífica

Desencadenantes
Infecciones Virales
Alergenos
Ejercicio
Exposiciones ambientales
Exposiciones Laborales
Fármacos
Emocionales
Fisiopatogenia
Alergenos
Inf. viral de VAS
Exposición Ocupacional
Gases tóxicos OBSTRUCCION
Broncoconstricción
Sec. Mucosa
INFLAMACION
Edema submucoso
HIPERREACTIVIDAD Descamación celular
BRONQUIAL Infiltrado celular
Hiperplasia glándular
Fibrosis
Ejercicio
Hiperventilación
Aire frío Signo/Sintomatología
Irritantes
Tabaco Reversible
Emociones Intensidad variable
Fisiopatogenia
Fisiopatogenia

Inflamación Hiperreactividad
Crónica Bronquial

Epitelio intacto Epitelio alterado

Membrana basal delgada Membrana basal gruesa
Escasas células submucosa Infiltrado celular submucosa
Clínica

Signo/Sintomatología
Disnea
Tos
Sibilancias
Opresión torácica
Limitación Actividad Física
No hay buena correlación con obstrucción
Parámetros objetivos:
Espirometría
Pico Flujo
Clasificación según Severidad (EPR3)
Clasificación según control (EPR3)
Clasificación según control (GINA)
Objetivos Terapéuticos

GENERALES
1. Desaparición o atenuación síntomas diarios
2. Desaparición o atenuación nocturnos
3. No limitación de actividad, no ausentismo
4. Mínima o nula necesidad de Fármacos
rescate
5. Funciones pulmonares dentro de normalidad
6. Ausencia o mínimas exacerbaciones
Objetivos Terapéuticos

OPERATIVOS

Rescate obstrucción aguda

Prevención a largo plazo:

 Identificar y tratar desencadenantes
 Prevenciónde crisis severas, síntomas
diurnos y nocturnos
Estrategias Terapéuticas

No Farmacológicas
• EDUCACIÓN
• ADECUADA RELACION
PACIENTE/SISTEMA SANITARIO
• EVITAR LOS ALERGENOS
• TABACO
• POLUCIÓN ATMOSFERICA
• INMUNOTERAPIA (vacunas)
No Farmacológicas

Y… se complica un poco…
Estrategias Farmacológicas
Alivio síntomático
• Beta Agonistas de Acción corta (SABA)
• Ipratropio + SABA

Controladores (antiinflamatorios)
• Corticoides Inhalados (CSI)
• CSI + Beta Agonistas de Acción Larga
• Modificadores Leucotrienos (ML)
• Cromonas
• Metil Xantinas
• Terapia Dirigida (Omalizumab)
Vía Inhalatoria
Dosis
Ténica Inhalatoria
Utilización Espaciador
Enjuague posterior

Depósito local
Efectos
Efectos Adversos
Adversos Sistémicos
Locales
Beta Agonistas
 Perfíl Farmacológico
 Agonistas receptores B2, aumento del AMPc y
broncodilatación consecuente.

 ¿Qué O.T ha demostrado alcanzar?

 Alivio sintomático
 Prevención del broncoespasmo inducido por ejercicio

 Corticoides inhalados (CSI) + beta de acción larga:

pacientes mal controlados con dosis bajas de CSI
 ¿A qué pacientes y cuando?
 A demanda en todas las clases de asma
 Antes del ejercicio
Beta Agonistas
¿Qué riesgos deben considerarse?
 Taquicardia
 Temblor

 Hipopotasemia

 Descenso de PaO2 (2-5mmHg por alteración V/Q)

Concepto:
Toxicidad CV en dosis 3-5 veces las recomendadas
Importancia en pacientes mal controlados y con
mala técnica

¿Qué parametros monitorear?

 Alivio sintomático y PEF1
Beta Agonistas
Aspectos FC relevantes
 Inicio de Acción 2-5 min
 Duración: 4-6 horas

 Dosis: a demanda (2 puff/aplicacción)

 Solución para nebulizar o preparado inhalatorio

Instrucciones y Pautas alarma

 Vinculadas a técnica inhalatoria
 Falta de respuesta con 3 aplicaciones o duración alivio
menor a 4hs indica falta de control: aumentar dosis
controlador o consultar
Medicamentos a evitar
 AINES innecesarios y betabloqueantes
Beta Agonistas
Forma de Presentación
 Propelente HFA antes que CFC

Costo
Beta Agonistas
Concepto:

 Mayor eficacia para alivio sintomático

 Seguro a las dosis recomendadas

Corticoides inhalados (CSI)
Perfíl Farmacológico
 Interacción con receptores intracelulares,
modificación de la expresión génica y interrupción
de la cascada en diferentes puntos.

¿Qué O.T. ha demostrado alcanzar?

 Disminución número y gravedad exacerbaciones
 Mejora función pulmonar

 Disminución de fármacos rescate, internaciones y

consultas
¿A qué pacientes y cuando?
 Asma persistente en todas sus formas
Corticoides inhalados (CSI)
¿Qué riesgos deben considerarse?
 Candidiasis orofaucial
 Disfonía

 Alteración metabolismo óseo

 Detención del crecimiento

 Inhibición del eje HHS

 Alteraciones cutáneas

 Alteraciones oculares

Concepto:
La eficacia en asma leve-moderada se logra con dosis bajas
Relación lineal dosis/RAM
La mala técnica inhalatoria aumenta las RAM
Disminuyen con espaciador y enjuague posterior
Corticoides inhalados (CSI)
Aspectos FC relevantes
 2 Veces por día (VPD)
 Budesonida: si paciente está controlado 1VPD

 Mejoría clínica 1-2 semanas

 Mejoría en función pulmonar puede tardar meses

 3-6 meses control: descenso de dosis (stepping down)

Instrucciones y Pautas alarma

 Vinculadas a técnica inhalatoria, espaciador, enjuague
 Aumento demanda farmacos de rescate, duración de
alivio menor a 4hs. Probablemente asma no controlada:
aumentar dosis CSI o consultar.
Beta Agonistas
Costo
Beta Agonistas
Esquemas Novedosos

 Combinación SABA + CSI para alivio sintomático

 Formoterol para alivio sintomático

Antagonistas Muscarínicos (+ SABA)
Perfíl Farmacológico
 Antagonizan broncoconstricción mediada por la ACh
(receptores M3).

¿Qué O.T ha demostrado alcanzar?

 Combinados con B2: menor internación y alivio por mayor
tiempo es crisis severas
¿A qué pacientes y cuando?
 Crisis severas ante la falta de respuesta a B2
 Broncoespasmo inducido por Betabloqueante

¿Qué riesgos deben considerarse?

 Boca seca
 Visión borrosa
Antagonistas Muscarínicos
Aspectos FC relevantes
 Inicio mas lento que B2 (20-30 minutos)
 Duración hasta 6hs

 Solución para nebulizar y inhaladores de polvo seco

 Combinado con Salbutamol (Combivent)

Modificadores leucotrienos (ML)
 Perfíl Farmacológico
 Inhiben a la LPOx-5 y la síntesis de LT (zileuton)
 Antagonizan receptor cis LT-1 (zafir y montelukast)

 ¿Qué O.T ha demostrado alcanzar?

 Disminuye exacerbaciones, hiperreactividad, uso de
fármacos de rescate, mejoran función pulmonar en
asma persistente leve (monoterapia)

 Alternativa a LABA cuando no se logra control con

dosis bajas de CSI: CSI + LABA > CSI + ML > 2xCSI

 Asma inducida por Aspirina y ejercicio

Modificadores leucotrienos (ML)

Concepto:
La eficacia es inferior a dosis bajas
CSI en monoterapia

La combinación ML + CSI es inferior

CSI + LABA

La combinación ML + CSI es superior a

duplicar CSI
Modificadores de Leucotrienos
¿A qué pacientes y cuando?
 Asma persistente leve (inferior a CSI)
 Asma moderada-grave

 Asma inducida por AINES

¿Qué riesgos deben considerarse?

 Tos
 Broncoespasmo

 Mal sabor

 Hepatitis Tóxica (zileuton)monitoreo

Aspectos FC relevantes
 Vía Oral
 1-2 VPD
Modificadores de Leucotrienos
Costo
Cromonas
 Perfíl Farmacológico
 Inhiben la degranulación de células inflamatorias,
mastocitos principalmente

 ¿Qué O.T ha demostrado alcanzar?

 Disminuye exacerbaciones, hiperreactividad bronquial y
uso de fármacos de rescate
 Prevención de broncoespasmo inducido por ejercicio

 ¿A qué pacientes y cuando?

 Asma persistente leve, alternativa inferior a CSI
 Asma persistente severa, con control inadecuado con CSI
+ LABA, alternativa inferior a ML
 Antes del ejercicio
Cromonas
¿Qué riesgos deben considerarse?
 Tos
 Broncoespasmo

 Mal sabor

Aspectos FC relevantes
 Vía inhalatoria y polvo seco
 2-4 dosis por día (nedocromil-cromoglicato)
Metil-Xantinas

Concepto:
 Eficacia muy inferior a otros grupos
 Farmacocinética muy desfavorable
 Margen Terapéutico estrecho
 Efectos adversos severos
 En Argentina no es económica
Metil-Xantinas
Perfíl Farmacológico
 Inhibición PDE con aumento de AMPc y GMPc, produce
broncodilatación e inhibe degranulación células
inflamatorias.
 Antagonistas de Adenosina

¿Qué O.T ha demostrado alcanzar?

 Alivio sintomático (muy inferiores a B2)
 Mejoría de síntomas nocturnos en pacientes con asma
grave tratados con dosis altas de CSI + LABA
¿A qué pacientes y cuando?
 Falta de control con dosis altas de CSI + LABA, cuando las
otras estrategias han fallado o por cuestiones de costo
Metil-Xantinas
¿Qué riesgos deben considerarse?
 Cefalea, nauseas y vómitos
 Taquicardia, Arritmias graves

 Excitación SNC – Convulsiones refractarias

Concepto:
Actualmente lugar limitado en la terapéutica
Margen terapéutico estrecho: 5-10mcg/ml
Farmacocinética errática
En caso de usarse: monitorear concentración plasmática

¿Qué parametros monitorear?

 Concentración plasmática
Metil-Xantinas
Aspectos FC relevantes
 Administración: oral o IV
 Absorción y BDO: variable, influenciada por alimentos

 Metabolismo: hepático (Cit 450), marcada variación

interindividual (4-10 veces)
 Cinética orden 0 a concentración tóxicas

Interacciones
Aumento clearence:
Fenitoína, barbitúricos, tabaquismo, rifanpicina,
anticonceptivos orales
 Disminución clearence:

Macrólidos, cimetidina, hepatopatías, ICC

Metil-Xantinas
Costo
Nuevas estrategias (targeted therapy)
Conceptos generales
 Actualmente se concede un papel central en la inflamación,
hiperreactividad y remodelado bronquial a los LTh-2 y algunas de
sus citosinas derivadas: IL-4, 5.

 La Ig-E participa en la FP del asma y enfermedades alérgicas

 El TNF-alfa juega un papel muy importante en el inicio y

mantenimiento de la inflamación en distintas enfermedades,
incluyendo el asma,

 En biopsias de pacientes con asma moderada a severa tratados con

dosis altas de CSI u CO se ha encontrado inflamación (infiltración
PMN y IL-5)
Nuevas estrategias (targeted therapy)
Conceptos generales
 La terapia dirigida se orienta a determinados mediadores
inflamatorios

 La mayor parte de los estudios en pacientes con asma moderada-

grave sin control a pesar del tratamiento con dosis altas de
CSI+LABA

 La interferencia con mediadores de la respuesta inmune e

inflamatoria abre la preocupación sobre el riesgo de neoplasias e
infecciones

 Son estrategias muy costosas

Nuevas estrategias (targeted therapy)
Células NK
 Favorecen la respuesta LTh2.
 Evidencias contradictorias

IL-4
 Favorece el cambio a Ig-E, expresión de VCAM-1 e
infiltración células en bronquios
 AcMoh anti IL-4 (Ac Monoclonal Humanizado)

 Receptor soluble de IL-4

IL-5
 Favorece liberación medular, quimiotaxis, inhiben apoptosis
eosinófilos y causan eosinofilia
 AcMoh anti IL-5
Nuevas estrategias (targeted therapy)
TNF-alfa
 Favorece la liberación de otros mediadores
inflamatorios, participando del inicio y mantenimiento
de la inflamación en diversas patologías (AR, Crohn,
psoriasis)

Infliximab:
Ac recombinante quimérico humanizado; 75% humano,
25% murino. AcMoh anti TNF-alfa

Etanercept:
Receptor soluble del TNF-alfa
Nuevas estrategias (targeted therapy)
Ig-E
 La respuesta helper 2 favorece la producción de
Ig-E, que sensibiliza a mastocitos, basólifos y
esosinófilos y su degranulación ante el Ag.
(fisiopatogenia común a enfermedades alérgicas)

 Los niveles de Ig-E se correlaciónan con la

hiperreactividad y la severidad del asma

Omalizumab:
AcMoh anti Ig-E
Nuevas estrategias: Omalizumab
Perfíl Farmacológico
 Se fija a la fracción Fc de la Ig-E, impidiendo que se
una a los receptores en mastocitos, basófilos y
eosinófilos. Disminuye las concentraciónes circulantes
de Ig-E

¿Qué O.T ha demostrado alcanzar?

 Disminuye exacerbaciones y reduce necesidad de
corticoides en pacientes con asma moderada a severa
tratados insuficientemente con dosis altas de CSI +
LABA, que tienen altas concentraciones de Ig-E (>300
UI/ml) y que presentan alergia a aeroalérgenos
documentada
Nuevas estrategias: Omalizumab
¿A qué pacientes y cuando?
 Asma moderada a severa, en pacientes con altas
concentraciones de Ig-E que no alcanzan control con
dosis altas de CSI+LABA y otras estrategias

¿Qué riesgos deben considerarse?

 Efectos locales: eritema, prurito, dolor, induración
 Anafilaxia

 Neoplasias: se requieren mas estudios

Aspectos FC relevantes
 1 dosis SC cada 2-4 semanas según dosis
 Dosis: depende del peso y del nivel de Ig-E
plasmática
Nuevas estrategias: Omalizumab
Costo

Que lo
parió…
Nuevas estrategias: Omalizumab

Concepto:

 Destinado a un paciente muy particular

 No logra control con otras terapias
 Alergia documentada a aeroalergenos

 Títulos elevados de Ig-E plasmática

(30-700 UI/ml)

 Altísimo costo
Estrategias Terapéuticas
Estrategias Terapéuticas
Muchas Gracias