La deficiencia de la enzima lecitin colesterol-aciltransferasa (LCAT), es una enfermedad heredada

como una condición recesiva, comprometiendo ambos sexos. Los niveles plasmáticos se pueden
ver afectados por la interacción de factores ambientales, metabólicos y genéticos.

En cuanto a las variables genéticas que codifican los diversos cambios del metabolismo de HDL,
encontramos la apolipoproteína A- I (APO A – I) principal constituyente proteico de la HDL, las
lipasas hepática y lipoproteica, la enzima de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), la
enzima esterificadora de colesterol libre (LCAT), el transportador ABCA- 1, y el receptor de HDL
un estudio presento que de cinco pacientes con déficit de LCAT, encontrando mutaciones en
cada uno de los casos, unas de características homocigóticas y otras heterocigóticas.

La LCAT junto con la HDL catalizan la conversión de colesterol no esterificado y fosfatidilcolina a

colesterol esterificado y lisofosfatidilcolina . La deficiencia de esta enzima causa una
acumulación de colesterol no esterificado y al mismo tiempo una disminución de colesterol
esterificado por lo cual se presentan finalmente una serie de anormalidades que involucran
todas las clases de lipoproteínas y sus estructuras. Tales anormalidades en los lípidos causan
alteraciones en los órganos como el riñón, eritrocitos y córnea. El compromiso de órganos se
traduce en enfermedad renal crónica , anemia hemolítica y opacidad corneal.

El principal defecto se centró en las HDL, ya que la LCAT,al esterificar el colesterol libre de las
mismas, es la responsable de su maduración. De esta manera, se evidenció una importante
alteración en el metabolismo de dichas lipoproteínas. Los niveles de c-HDL fueron inusualmente
bajos, al igual que las concentraciones plasmáticas de la apo A-I y apo A-II. No obstante, el
descenso del contenido de colesterol de las HDL fue considerablemente mayor que el de la apo
A-I, componente proteico mayoritario de esta lipoproteína. Este hecho podría reflejar un
deficiente rol de las HDL en el transporte reverso del colesterol, que es la vía antiaterogénica del
organismo.

La opacidad en ambas córneas y la pérdida gradual de la visión, observadas, constituyen una

manifestación frecuentemente asociada a enfermedades genéticas que afectan el metabolismo
de las HDL. Dicha opacidad se debería a la presencia de cristales de colesterol y destacaría el rol
de la HDL, la apo A-I y la LCAT en la remoción del colesterol de los tejidos periféricos. Esta
anomalía determinaría también la acumulación de colesterol en las membranas eritrocitarias y
es así como los pacientes con déficit de LCAT suelen presentar distintas alteraciones
hematológicas .

La actividad de LCAT en plasma se puede demostrar incubando el plasma a 37º C y midiendo la

disminución de la concentración de colesterol libre plasmático.

Alternativamente, colesterol libre marcado radiactivamente, introducido en LP puede ser

incubado con plasma o fracciones de plasma y así se puede determinar la cantidad de ésteres de
colesterol radiactivo formado.
Técnicas inmunoquímicas revelan que las mutaciones conducirían a la síntesis y secreción de
enzima inactiva. Como resultado de esto, se acumulan colesterol libre y fosfatidilcolina en
plasma y se produce un déficit de ésteres de colesterol plasmáticos.

RESULTADOS:

Los cinco pacientes tenían muy bajos niveles de actividad LCAT determinada con el ensayo Proteoliposoma.

La ausencia de CER es una característica de la deficiencia de LCAT completa,mientras

que la presencia de algunos esterificación del colesterol bioquímicamenteconfirma el diagnóstico de la deficiencia
de LCAT parcial.

Los triglicéridos fueron sustancialmente elevados en los pacientes con deficiencia de

LCAT completa y variable elevada en los pacientes con deficiencia parcial de LCAT.Los niveles de ApoA-I se redujeron un
30% de los niveles normales y apoA-II al 23% de lo normal. 

Los niveles plasmáticos de LpA-I se redujeron a 51% de lo normal y los niveles de LpA-I: A-II se

redujeron notablemente al 18% de lo normal. Un promedio de 62% de apoA-I estuvo presente en LpA-I en los pacientes con
deficiencia de LCAT en comparación con sólo el 35% en los sujetos control.

ApoA-I y la cinética de apoA-II. La apoA-I y apoA-II curvas de plasma radiotrazador enlos pacientes con deficiencia

de LCAT en comparación con los sujetos controlrepresentante estudió en el mismo tiempo
con la misma apolipoproteínasradiomarcado se ilustran en la figura. 1. Ambos apoA-I y apoA-II se catabolizarápidamente en
comparación con los controles. En contraste con los sujetos control,apoA-II se catabolizan siempre mucho más rápidamente
que apoA-I en los pacientescon deficiencia de LCAT.

Esta rápida desaparición de la radiomarcado apoA-I y apoA-II a partir del plasma

no fue debido a la redistribución diferencial extravascular de las apolipoproteínasradiactivo. Esto es establecido
por la orina a las relaciones de plasma se muestra enla figura. 2. Debido a que la radioactividad urinaria representa el
catabolismo de la radiosonda, la orina superiores a los cocientes de plasma en los pacientes con deficiencia
de LCAT confirmar que apoA-I y apoA-II se cataboliza mucho másrápidamente en los pacientes que en
los controles. Además, en todos los pacientes laorina apoA-II a las relaciones de plasma fueron superiores a los de apoA-I,
de conformidad con el catabolismo más rápido de la apoA-II.

En los cuatro pacientes con deficiencia parcial de LCAT, etiquetado endógena deapoA-I y apoA-II se realizó con D3-

leucina. Las curvas de leucina isotópica de enriquecimiento para la apoA-I y apoA-II en estos pacientes se ilustran en
la figura. 3.La pendiente de la curva de enriquecimiento isotópico es proporcional a la tasafraccional de volumen de
negocios de la apolipoproteína. Endógenos etiquetadoconfirmó la rápida rotación de apoA-I y apoA-
II en estos cuatro pacientes en comparación con los controles normales. Este método también confirmó que el volumen de
negocios de apoA-II fue más rápido que el de apoA-I en los cuatropacientes con deficiencia parcial de LCAT.

Los parámetros cinéticos de apoA-I y el metabolismo de apoA-II se resumen en la Tabla III. ApoA-

I se catabolizan 2,4 veces más rápido de lo normal en el paciente con deficiencia de LCAT completa y
una media de 2,2 veces más rápido en los pacientescon deficiencia parcial de LCAT. ApoA-II se catabolizan 3.0 veces más
rápido de lo normal en el paciente con deficiencia de LCAT completa y una media de 3,1 veces más
rápido en los pacientes parcialmente deficiente. Las tasas de producción de
tanto apoA-I y apoA-II fueron relativamente normales en todos los pacientes, lo que indica que la disminución de los niveles
plasmáticos de apoA-I y apoA-II se debe únicamente a un rápido catabolismo de estas apolipoproteínas.
LpA-I-andLpA I.A-I cinética. El ofapoA catabolismo de LpA-I-I y LpA-I: A-II en los pacientes con deficiencia
de LCAT y 10 sujetos normales se ilustra en la figura. 4. Enlos sujetos normales, apoA-I en LpA-I se cataboliza más
rápido que en LpA-I: A-II. Encambio, en los pacientes con deficiencia de LCAT, apoA-I en LpA-I: A-
II se catabolizamucho más rápido que el de LpA-I. Se ha producido un aumento inicial en elradiomarcado apoA-
I asociada con IABP en estos pacientes, lo que sugiere que puede haber sido la transferencia de LpA-I: A-II.

Densidad de distribución subfracción y cinética. La distribución porcentual deLaradiomarcado apoA-I y apoA-

II en subfracciones de lipoproteínas de 10 minutosdespués de la inyección se proporciona en la tabla IV. Los
pacientes tenían una cantidad considerable de HDL2 apoA-I (39% del total) y apoA-II (48% del total), yHDL3 apoA-
I (28%) y apoA-II (42%). No fue significativamente más apoA-I en el"lípidos deficientes" fracción (d> 1,21 g / ml) en los
pacientes con deficiencia deLCAT (28%) en comparación con los
controles (10%), en cambio, hubo relativamentepoca apoA-II en esta fracción en los pacientes (7%) o los
controles (2%). Las curvas de cinética de apoA-I en la densidad subfracciones se ilustran en la figura. 5. ApoA-
Ien HDL2 (Fig. 5 A) y HDL3 (fig. 5 B) se cataboliza mucho más rápidamente en lospacientes con deficiencia de LCAT que
en los sujetos control. Por el contrario, apoA-Ien la fracción lipídica con deficiencia se cataboliza a un ritmo similar rápida,
tanto ensujetos normales y los pacientes con deficiencia de LCAT (Fig. 5 C).

Las funciones fisiológicas de LCAT en el metabolismo de HDL, el transporte reverso del colesterol y la

aterogénesis no han sido definitivamente dilucidado. Aunque raros,los
pacientes con defectos genéticos en LCAT puede proporcionar importantes conocimientos sobre la
función (s) de LCAT en los seres humanos. Completa(clásicos) la deficiencia de LCAT, en los
que prácticamente no esterificación del colesterol está presente en el plasma, da lugar
a opacidades corneales, proteinuria,anemia e insuficiencia renal (23). Los pacientes con deficiencia parcial de
LCAT(enfermedad de ojo de pescado), que tienen una cantidad variable de ofplasmaesterificación del colesterol, también
desarrollan opacidades de la córnea, pero noanemia o enfermedad renal (23). Ambos trastornos se caracterizan por los
nivelesplasmáticos muy bajos de colesterol HDL y apoA-I y apoA-II.
Plasma de partículas de HDL han sido ampliamente estudiados en la deficiencia
deLCAT clásico. Glomset et al. (53) demostró por primera vez que el HDL de pacientescon deficiencia
de LCAT consistió clínicos de ambas lipoproteínas de alto peso molecular y de bajo peso, una observación que fue
confirmada por otros investigadores (54, 55). Estudios de microscopía electrónica deLa partículas de
HDLreveló discos grandes de 15 a 25 nm de ancho que se formó esferas rouleaux ypequeñas que van desde 4,5 hasta
6 nm (56-59). Torsvik et al. (58) informó que los discos de grandes contenidos tanto apoA-I y apoA-II, mientras
que las pequeñas esferas que figuran principalmente apoA-1.
Las partículas esféricas pequeñas tienenuna densidad de 1,16-1,25 g / ml y contiene 2 moles de apoA-I
por partículas (60).Además, una subclase de las partículas discoidales grandes son ricas en apoE (61-63) y,
probablemente,contienen relativamente poca apoA-I y apoA-II. Norum et al. (64) demostró que la incubación de las
partículas de HDL con deficiencia de LCAT con LCAT purificadoresultó en la formación ofparticles un tamaño intermedio
entre las lipoproteínasgrandes y pequeños. La incubación de las pequeñas partículas esféricas a solas conLCAT dado lugar
a un aumento de tamaño de partícula (60). Estudios de HDL en plasma en pacientes con enfermedad de ojo de
pescado son menos extensas pero sugieren que el mismo tipo de partículas de lipoproteínas
de existir en estetrastorno. Análisis de microscopía electrónica de las HDL de los pacientes
originalesreveló dos subpoblaciones principales: partículas
grandes discoidal 17,4 nm deancho y pequeñas partículas esféricas 7.6 nm de diámetro (65),
hallazgo confirmado por electroforesis en gel
de gradientedesnaturalizante. Estos resultados combinados indican que hay dos clases principales de las partículas de
HDL en la deficiencia de LCAT clásica y la enfermedad de ojo de pescado: grandes partículas discoidales en el rango
dedensidad de HDL2 que contienen apoA-I y apoA-II, y las
pequeñas partículasesféricas en el HDL3 pequeña d > 1,21 g / ml con rango de apoA-I sin apoA-
II. Laspartículas pequeñas que sólo contienen apoA-I se asemejan a pequeñas LpA-Ipreparatively partículas aisladas de los
sujetos normolipémicos (66). Se ha sugeridoque el HDL aisladas de pacientes con deficiencia
de LCAT puede representarnaciente partículas de HDL. Partículas similares han sido aislados de perfundidos de
rata (67, 68) y el mono (69) hígados, desde linfáticos mesentéricos de ratas (70), y delos medios de
comunicación celular HepG2 (71, 72). Células HepG2 se encontró quesecretan grandes discoidal LpA-I: A-
II partículas hasta 17 nm de diámetro enriquecida en colesterol y pequeñas esférica LpA-I partículas de menos de 8 nm de
diámetro que contiene mucho colesterol menos libre (72). Estos hallazgos son consistentes con las descripciones de las
partículas de HDL presentes en el plasma de pacientes con la enfermedad clásica de LCAT deficiente y el ojo de pez.

Los estudios aquí presentados establecer el mecanismo de los bajos niveles deapoA-I y apoA-II en la deficiencia

de LCAT clásico y en la enfermedad de ojo de pescado. ApoA-I y apoA-II se cataboliza rápidamente en ambos completo,
así como la deficiencia de LCAT parcial, con poca diferencia entre estos dos trastornos en lacinética
de la apolipoproteína. Además, en contraste con los sujetos normales, apoA-IIse cataboliza significativamente más rápido
que apoA-I en estos trastornos. Los resultados de radiosonda estudios cinéticos con el apoyo de los datos obtenidos con
el etiquetado endógena de apoA-I y apoA-II con D3-leucina. En los sujetosnormolipémicos, el catabolismo de la apoA-
II es más lenta que la apoA-I (3-6).Aunque un estudio informó que el catabolismo de la apoA-II fue más rápido que apoA-
I en la hipertrigliceridemia (73), otros tres estudios no eran compatibles con estaobservación (74 - 76). En la deficiencia
de LCAT clásica y la enfermedad de ojo de pescado, el catabolismo más rápido de la apoA-II de la apoA-I no es
secundaria ahipertrigliceridemia, en el que tres de los pacientes que estudiamos tenían niveles normales de triglicéridos
en plasma. Por lo tanto, el defecto subyacente en LCAT sí mismo es la base para el catabolismo rápido apoA-II.

En la deficiencia de LCAT clásica, la fracción de plasma y HDL colesterol no esterificado al total es mucho mayor de lo

normal, y el exceso de colesterol HDL no esterificado se ha postulado para jugar un papel
causal en el anormales metaboismHDL. En algunos casos las enfermedades de peces de ojos, la actividad de
LCATasociada con HDL, pero se reduce la actividad de LCAT asociadas a las lipoproteínas que contienen apoB-se
conserva (23, 77). La fracción de colesterol del plasma que es esterificado no es tan elevada como en la deficiencia
de LCATcompleta (37, 38, 78). Incluso dentro de HDL, la fracción de colesterol no esterificadono es tan alta, (37,
78, 79), presumiblemente debido a la transferencia de ésteres decolesterol HDL de apoB en partículas que contienen. Por
lo tanto, si el ofapoAcatabolismo rápido-I y apoA-II en la deficiencia de LCAT completa se debesimplemente a la alta
proporción de colesterol no esterificado en el HDL, la cinéticade la apoA-I y apoA-II no debe verse afectado en la misma
medida en el síndrome más sutil de la deficiencia de LCAT parcial. Sin embargo, encontramos que las tasas de
catabolismo de la apoA-I y apoA-II en los pacientes con deficiencia parcial de LCATfueron tan rápidos como los de la
deficiencia de LCAT completa.
Las tasas de producción de ambos apoA-I y apoA-II en los pacientes con deficiencia de LCAT estuvieron dentro del
rango normal, lo que indica que hipercatabolismo es la única causa de la baja apoA-I y apoA-II en los niveles
de estos trastornos. Estosresultados proporcionan la penetración en el papel de LCAT enmetabolismo de y la
regulación ofHDL indican un efecto específico de la deficiencia de LCAT en el metabolismo de la apoA -II-lipoproteínas que
contienen .

La cinética de apoA-I en dos hermanos con deficiencia
de LCAT se informórecientemente por Gylling et al. (80). Estos hermanos tenían niveles de apoA-I 28% y45% de
los niveles normales y apoA-II 20% y 32% de lo normal. La apoA-I tiempos de permanencia fue de
0,99 y 3,48 d, respectivamente, con tasas de producción de apoA-I, que fueron mayores de lo normal en un
caso y menor en el otro caso. La razónde la marcada diferencia en la cinética de apoA-I
entre los dos hermanos no estabaclaro. Nuestros resultados indican que la apoA-I tasa catabólica en la deficiencia
deLCAT es aproximadamente de dos a tres veces mayor que en sujetos normales, en
entre los de los dos pacientes reportados por Gylling et al. (80).

Con el fin de obtener una mayor comprensión de la catabolismo acelerado de apoA-Iy apoA-II, se analizó el catabolismo de

la apoA-I en LpA-I y LpA-I: La deficiencia de A-II LCAT clásica y la enfermedad de ojo de pescado. Hemos informado
anteriormente de que en los sujetos normales apoA-I sobre la LpA-I de partículas se cataboliza a unritmo más
rápido que apoA-I sobre la LpA-I: Una partícula-II (11). Se investigó el metabolismo de las partículas de
lipoproteínas en pacientes con deficiencia de LCATclásica y la enfermedad de ojo de pescado mediante el aislamiento
de LpA-I y LpA-I:A-II a partir de muestras de plasma en diferentes momentos después de la inyección.En contraste con los
sujetos normales, la apoA-I en LpA-I: A-II se cataboliza a un ritmomucho más rápido que apoA-I en LpA-
I en los pacientes con deficiencia de LCAT.Este hallazgo, junto con el general más rápido catabolismo ofapoA-II que apoA-
I,sugiere que en los estados de deficiencia de LCAT LpA-I: A-II se cataboliza
más rápido que LpA-I y es consistente con los niveles muy bajos de LpA-I: A-II se encontró en los pacientes con deficiencia
de LCAT en comparación con LpA-I. Estos resultados proporcionan apoyo adicional para el concepto de que LpA-I y LpA-
I: A-IIson metabólicamente distintas partículas que han divergentes en el metabolismo in vivo.

Otros investigadores han encontrado diferencias en la actividad de LCAT entre LpA-Iy LpA-I: A-

II. Un ofplasma fracción mayor de LCAT se asoció con LpA-I en vez deLpA-I: A-II a pesar de que la primera es en menor
concentración en los sujetos normales (81). LpA-I: A-II, pero no LpA-I, las lipoproteínas que
contienen apoBnecesarios para ser transformado por la acción de la LCAT (82). Por último, libre de colesterol-
LDL derivados fue trasladado primero a las grandes partículas de HDL2(83), en cambio, las pequeñas partículas de LpA-
I fueron los aceptores primarios del colesterol libre de fibroblastos (84). Estos datos sugieren que LpA-I: A-II puede
ser elpreferido de las partículas para la esterificación LCAT mediada de colesterolderivado de las partículas que
contienen apoB y apoyar el concepto de que ladeficiencia de LCAT podría tener diferentes efectos sobre el metabolismo
de LpA-I yLpA-I: A-II.