Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal No Poliposico Hereditario:

Síndrome de Lynch es una enfermedad autosomica dominante que representa aproximadamente del 1 al 5% de todos los
casos de cáncer colorrectales. Este síndrome está asociado a defectos en los genes de reparación del ADN, de entre los
cuales los más involucrados en esta patología son MSH2 y MLH1, aunque también se encuentra asociados los genes
PMS1, PMS2, MSH6, TFGBR2, y MLH3. Este síndrome se clasifica en S. de Lynch Tipo I en el cual el sitio de ubicación de
la patología tumoral es colon ascendente; S. de Lynch Tipo II, se caracteriza por la presencia extracolonica del cáncer,
particularmente carcinoma de estomago, endometrio, vías biliares, páncreas y tracto urinario. Además, síndrome de Muir-
Torre el cual es una forma de S. de Lynch asociado con tumores de glándulas sebáceas y por último el síndrome de Turcot
el cual se define como la presencia de cáncer colorrectal o adenomas colorrectales en presencia de tumores en el sistema
nervioso central.

HISTORIA
En 1913, Wharthin publico un extenso pedigrí que incluía numerosos casos de cáncer colorectal sin presencia de poliposis,
junto con casos de cáncer gástrico y uterino, designándolo como “Familia G”. En 1966, Lynch et al. informo de dos grandes
familias en el Medio oeste (Familia N y M), que presentaban una gran similitud de tumores que se habían evidenciado en la
Familia G. Los estudios en las familias G, N y M, y otras cientos de familias similares ayudaron a definir las características
esenciales del S. de Lynch.
En 1991 la international collaborative group of researchers acordaron algunos criterios para el S. de Lynch, los cuales
mas adelante serian conocidos como los Criterios de Amsterdam. Estos se ampliaron para poder ser también guía
diagnostica en el S. de Lynch Tipo II o cáncer extracolonico. Posteriormente, se desarrollaron las guías de Bethesda para
poder seleccionar pacientes con cáncer colon-rectal que recibirían una prueba preliminar.
La era de genética molecular para el S. de Lynch lo inicio Peltomaki et al., a través de búsqueda en un genoma guía y
análisis de linaje en largas familias afectadas, identificaron un locus de susceptibilidad para el cáncer en el cromosoma 2p.
Poco tiempo después se identifico otro cromosoma el 3p por Lindblom en Suecia.
Durante este mismo periodo se demostró que los tumores que aparecían en estos pacientes presentaban un cambio
molecular característico, inicialmente llamadas “ubiquitina Mutaciones somaticas en secuencias simple de repetición”,
Fenotipo RER. Esta características moleculares se denominan ahora inestabilidad microsatelite; el reconocimiento de
inestabilidad microsatelite es una consecuencia de defectos de reparación en los errores de replicación del ADN o post-
síntesis de ADN sintetico, contribuyo a la identificación de los 2 primeros genes involucrados en el S. de Lynch en 2p y 3p,
llamados MSH2 y MLH1. Estos genes codifican proteínas implicadas en la identificación y reparación de errores de
emparamiento del ADN. La identificación de mutaciones en la línea germinal en MLH1 y MSH2 fue rápidamente seguida del
descubrimiento de otros genes que estaban involucrados en este complejo de reparador de errores en el emparejamiento.

GENETICA
El S. de Lynch es causado por mutaciones en genes involucrados con la vía de reparación de errores del ADN, La función
de esta es identificar y remover nucleótidos simples no emparejados, inserciones o delecciones. Por lo menos cinco
proteínas están involucradas en este proceso, cuatro de ellas pueden causar S. de Lynch. La función de estos genes
reparadores de errores del ADN puede estar afectados por mutaciones sin sentido, largas delecciones, mutaciones en sitios
de empalmes y reordenamiento genético.

MLH1

Variante alelica normal: Este gen de 57 357 Kb de longitud, con 19 exones que codifican a una proteína de 756
aminoácidos.

Variante alelica patológica: Este gen tiene más de 200 diferentes mutaciones reportadas.

Producto normal del gen: La proteína Mlh1 forma un dímero con el producto del fen PSM2 para coordinar el agrupamiento
de otras proteínas involucradas con este complejo reparador del ADN incluyendo a las helicasas, la proteína codificada por
EXO1, antígeno de proliferación nuclear y SDN polimerasa.

Producto anormal del gen: MLH1 actúa de manera recesiva en nivel celular donde esta ausente la función de la proteína
Mlh1.Este es el resultado de que ambas copias de estos genes se hallan inactivadas por mutaciones, que a menudo se
produce por el mecanismo de pérdida de heterocigosidad.

MSH2

Variante alelica normal: Este gen posee 16 exones que codifican a una proteína de 934 aminoácidos.

Variante alelica patológica: Este gen tiene mas de 170 diferentes mutaciones reportadas.
Producto normal del gen: La proteína Msh2, es la proteína codificada por MSH2, forma un heterodimero con otras
proteínas reparadoras del ADN como MSH6 o Msh3 y funciona identificando malos emparejamientos. Un modelo de sujeción
deslizante se ha sugerido para describir la estructura del heterodímero. Desajustes en el ADN se cree que son detectados
como en la pinza de diapositivas a lo largo del ADN.

Producto anormal del gen: MSH2 actúa de manera recesiva en nivel celular donde esta ausente la función de la proteína
Mlh1.Este es el resultado de que ambas copias de estos genes se hallan inactivadas por mutaciones, que a menudo se
produce por el mecanismo de pérdida de heterocigosidad.

MSH6

Variante alelica normal: Este gen posee 10 exones que codifican a una proteína de 1360 aminoácidos.

Variante alelica patológica: Este gen tiene más de 30 diferentes mutaciones reportadas.

Producto normal del gen: La proteína Msh6, es la proteína codificada por MSH6, forma un heterodimero con la proteína
reparadora del ADN Msh2 y funciona identificando malos emparejamientos por un modelo de sujeción deslizante.

Producto anormal del gen: MSH6 actúa de manera recesiva en nivel celular donde está ausente la función de la proteína
Msh6.Este es el resultado de que ambas copias de estos genes se hallan inactivadas por mutaciones, que a menudo se
produce por el mecanismo de pérdida de heterocigosidad.

PSM2

Variante alelica normal: Este gen posee 15 exones que codifican a una proteína de 862 aminoácidos.

Variante alelica patológica: Mutaciones germinales en este gen son muy raras. Mutaciones puntuales y largos
reordenamientos han sido reportados.

Producto normal del gen: Forma un dímero con Mlh1 como se menciono anteriormente.

Producto anormal del gen: MSH2 actúa de manera recesiva en nivel celular donde está ausente la función de la proteína
Mlh1.Este es el resultado de que ambas copias de estos genes se hallan inactivadas por mutaciones, que a menudo se
produce por el mecanismo de pérdida de heterocigosidad. Si bien el funcionamiento de una manera recesiva a nivel celular,
la mayoría de las mutaciones en los genes de reparación se heredan de una manera dominante. EL defecto de genes
reparación se produce cuando se pierde el alelo normal. Sin embargo, las mutaciones PMS2 se ha informado que se
heredan de manera recesiva.

Mecanismo reparador de errores de la replicación y HNPCC

El HNPCC está causado por una mutación heredada en uno de los genes reparadores de los errores de emparejamientos
producidos durante la replicación del ADN (mismatch repair genes o MMR) MLH1,MSH2, MSH6, MSH3, PMS2, PMS1 o
MLH3.
MSH2 forma un heterodímero con MHS6 o MSH3. El complejo MSH2-MSH6 se denomina MutSa y es necesario para el
reconocimiento de los desemparejamientos de base simple. El complejo MSH2-MSH3 se llama MutSb y participa en la
corrección de los bucles de inserción o deleción producidas durante la replicación. Con posterioridad, el heterodímero
formado por MLH1 y PMS2 se une con MutSa o MutSb en un complejo, que con otras proteínas, realiza la excisión,
resíntesis y unión del ADN. Aunque se sabe que también se forman heterodímeros MLH1-PMS1 y MLH1-MLH3 sus papeles
exactos en el proceso son desconocidos.
La alteración de una de estas proteínas como consecuencia de una mutación germinal en el HNPCC o hipermetilación del
promotor de MLH1 en los casos esporádicos, necesita aún de un segundo suceso como una deleción u otra hipermetilación
del promotor de MLH1 para desencadenar la inactivación funcional. Si MLH1 o MSH2 resultan definitivamente alterados
entonces típicamente se observa una tormenta mutadora por no corrección de los errores
de la replicación que multiplica por 100 y hasta por 1.000 la tasa de mutación espontánea de las células normales y
condiciona la inestabilidad de microsatélites. Las mutaciones en MSH6 producen sólo una incapacidad de reparar los
desemparejamientos de base simple que no condiciona inestabilidad. Sin embargo, en estos pacientes se han demostrado
mutaciones puntuales en genes como el APC, sugiriendo un mecanismo ligeramente diferente e híbrido entre las dos rutas
explicadas de la carcinogénesis, para el desarrollo tumoral. Se conocen más de 300 mutaciones de estos genes.
La mayoría de las mutaciones descritas son mutaciones “sin sentido”, inserciones/deleciones pequeñas o substituciones de
nucleótidos en los sitios de ajuste o splicing. Alrededor del 85% de las mutaciones en MSH2 son de este tipo mientras que el
30% de las mutaciones de MLH1 son mutaciones con sentido erróneo. Estas últimas deben ser distinguidas de los
polimorfismos, preferentemente mediante un test funcional, porque se conoce la existencia de alelos hipomórficos que, aun
en menor medida, también afectan a la expresión.
Es de destacar que las mutaciones en MLH1 y MSH2, que son responsables del
90% de los casos hereditarios, se distribuyen homogéneamente a lo largo de su
secuencia sin puntos calientes, aunque las grandes deleciones en MSH2 pueden causar hasta el 20% del total de
alteraciones relacionadas con HNPCC. Además, una transversión A>T en el intrón 5 de MSH2 se muestra como recurrente y
se estima que podría producir un 5-20% de casos de HNPCC.
Tan sólo una mutación en PMS1 se describió en el pasado en la literatura.
La exonucleasa 1 (EXO1) interactúa con MSH2 y las variantes germinales en su gen respectivo se han identificado en
algunas familias con HNPCC atípico. Por último, cabe destacar que se ha reportado el hallazgo de “epimutaciones
germinales” en MLH1, caracterizadas por hipermetilación hemialélica del promotor en dos individuos no relacionados con
historia familiar compatible con auténticas fenocopias de HNPCC.

Inestabilidad de microsatélites e inmunohistoquímica.

El quasi-monomórfico BAT26, localizado en el intrón 5 de MSH2, es el marcador
más sensible para detectar tumores inestables. Sin embargo, se ha propuesto un
panel de 5 marcadores microsatélites (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123 y D17S250) que clasifican la inestabilidad como
alta(MSI-H), baja (MSI-L) o estable (MSS) según los tumores sean inestables en dos o más de dos, en uno, o en ninguno de
estos marcadores, respectivamente, proveyendo la base para seleccionar los casos que accederán a las pruebas de
búsqueda de mutaciones germinales en los genes MMR.
Entre un 38-51% de familias MSI-H tendrán una mutación identificable en MLH1 o
MSH2, mientras que sólo el 3% de las MSS presentarán estas mutaciones, aunque un 22% portarán mutaciones en MSH6.
Si se realizan las tinciones inmunohistoquímicas adecuadas, se observa pérdida
de expresión nuclear de las proteínas que resultan inactivadas por la mutación germinal correspondiente (MLH1,
MSH2,MSH6 o PMS2) en las familias HNPCC, o de la proteína MLH1 en los tumores esporádicos que siguen esta vía.
Debe considerarse además, que la pérdida o ausencia de tinción de las proteínas MSH6 y PMS2 es a menudo secundaria a
la falta de MSH2 y MLH1, respectivamente. Este fenómeno está probablemente causado por una degradación rápida de
MSH6 y PMS2 cuando no pueden formar sus correspondientes heterodímeros.

RELACION FENOTIPO/GENOTIPO
Todos los canceres relacionados con el S. de Lynch se han reportado en individuos con mutaciones en MLH1 o MSH2, sin
embargo las mutaciones en MSH2 pueden estar asociados a un mayor riesgo de cáncer extracolonicos que las mutaciones
en MLH1. Hasta la correlación genotipo/fenotipo más específica puede ser identificado, cualquier familia que reúnan los
criterios clínicos para el diagnóstico de SL o se encontré una mutación en MSH2 y MLH1 debe considerarse un riesgo mayor
de todos los cánceres asociados al SL.
Las mutaciones en MSH2 han sido reportadas más comúnmente que las mutaciones en MLH1 en individuos con Síndrome
de Muir-Torre.
Las mutaciones en MSH6 están asociadas con tumores de baja inestabilidad microsatélite. El cáncer en familias mutaciones
en MSH6 puede tener una aparición más tardía y una ubicación más distal; el cáncer de endometrio es el más comúnmente
asociada. Se ha reportado en la literatura un leve menor riesgo de cáncer colon y alto riesgo de cáncer endometrial en
familias con alteraciones en MSH6 que en individuos con mutaciones en MLH1 o MSH2.
Las mutaciones en PSM2 se han reportado en familias con Síndrome de Turcot.
Modificadores genéticos de riesgo de cáncer en el SL también se han reportado. Encontrando que una corta repeticiones
CA-IGF está asociada con un incremento del riego para cáncer de colon y una temprana edad de aparición entre los
individuos que tienen mutaciones en estos genes de reparación. La variante p.R462G del gen RNASEL también está
asociada con un temprano inicio de aparición del cáncer, con una de edad media de inicio de 40 años para las personas R/R
genotipo y 34 para los G/G genotipo.

Penetrancia: La penetrancia de cáncer de colon asociado con mutaciones en los genes de reparación del ADN es menor al
100%; por lo tanto, algunos individuos que tiene mutaciones en estos genes que generan predisposición al cáncer nunca
desarrollan la enfermedad.

PRESENTACION CLINICA
Los individuos con HNPCC causada por una mutación germinal en el gen o los genes de reparación asociados a los
tumores de MSI tienen un mayor riesgo de cáncer de colon y otros cánceres como el cáncer de endometrio, ovario,
estómago, intestino delgado, tracto hepatobiliar, tracto urinario superior, el cerebro y la piel
Síndrome de Lynch I
Las personas con HNPCC tienen sobre un 80% de riesgo de por vida para el cáncer de colon. Dos tercios de estos cánceres
ocurren en el colon proximal, siendo la edad media de diagnóstico de cáncer colorrectal es de 44 para los miembros de las
familias que cumplen los criterios de Amsterdam (en general antes de los 50 años).el registro danés un estudio realizado
sobre este tema concluyo que el cáncer colorrectal en HNPCC se comporta de manera diferente respecto al cáncer
colorrectal en general. La edad media al diagnóstico de la Convención primaria fue de 41 años, en comparación con 70 años
para todos los CRC danés. En el 68%, el cáncer de colon se encuentra proximal al ángulo esplénico, en comparación con el
49% en el CCR danesa en general, los números de localización rectal fue de 20% para HNPCC en comparación con la
experiencia general de 43%. En el 7% de HNPCC, más de 1 cáncer colorrectal se encuentra en la primera operación, frente
al 1% en el grupo general, y en cuanto a la tendencia metastasica fue menor que en CCR esporádico y la supervivencia fue
mejor, lo cual es un hallazgo inesperado, ya que la histología pobremente diferenciado de HNPCC con respecto a los
cánceres de colon se asocia típicamente con un mal pronóstico. Las características histológicas de HNPCC relacionados
con los cánceres de colon incluyen: mal diferenciados, un tumor infiltrante de los linfocitos, mucina, y en anillo de sello o la
histología de cribiforme

Síndrome de Lynch II

 El cáncer de endometrio. Las mujeres con HNPCC tienen un 20% -60% de riesgo de por vida de cáncer de
endometrio, el segundo cáncer más común en HNPCC, La edad media de diagnóstico de cáncer de endometrio se
ha informado a 46-62 años. Una ventaja de supervivencia similar a la de HNPCC relacionados con el cáncer de
colon ha sido reportado en el HNPCC relacionados con el cáncer de endometrio. Entre las mujeres con HNPCC que
desarrollan tanto el cáncer de colon y cáncer de endometrio, aproximadamente el 50% presentan por primera vez
con el cáncer de endometrio
 El cáncer gástrico. En HNPCC, la edad media de diagnóstico de cáncer gástrico es de 56 años. El adenocarcinoma
de tipo intestinal, la patología más frecuente de los cánceres relacionados con HNPCC gástrico, se diferencia
histológica del cáncer gástrico difuso que se observa más comúnmente en el cáncer gástrico difuso hereditario
causado por mutaciones en CDH1.
 El cáncer de ovario. La edad media de diagnóstico de HNPCC asociados a cáncer de ovario es de 42,5 años, sin
embargo, el diagnóstico a una edad muy joven ha sido reportado. Aproximadamente el 30% de HNPCC asociados
cánceres de ovario se diagnostica antes de los 40 años.
La distribución de los tipos de patología es similar a la observada en casos esporádicos de cáncer de ovario. Los
tumores de ovario borderline no parecen estar asociados con HNPCC.
 cánceres del tracto urinario asociadas específicamente con HNPCC son carcinomas de transición del uréter y pelvis
renal
 El duodeno y el yeyuno son los sitios más comunes para el cáncer de intestino delgado. La mayoría de los cánceres
de intestino delgado son adenocarcinomas.
 El tipo más común de tumor del sistema nervioso central es el glioblastoma.
 El cáncer de mama, los cánceres hematológicos, y el cáncer de laringe también se han reportado en familias con
HNPCC, pero las asociaciones coherente no se ha demostrado
 síndrome de Muir-Torre. Síndrome de Muir-Torre se define por la combinación de las neoplasias sebáceas de la piel
y una o más enfermedades malignas internas, las que se ven comúnmente en HNPCC. Los tipos de neoplasias
sebáceas de la piel descritos incluyen: adenomas sebáceos, epiteliomas sebáceos, los carcinomas sebáceos, y
queratoacantomas.
 El síndrome de Turcot se define como el cáncer colorectal o adenomas colorrectales, además de los tumores del
sistema nervioso central. La presentación clínica varía de numerosos pólipos en el colon de un pólipo o cáncer
colorrectal. Las bases moleculares de la mayoría de los casos de síndrome de Turcot sea una mutación en el gen
APC, que se asocia con poliposis adenomatosa familiar (PAF), o una mutación en los genes de reparación coincide
con HNPCC.

DIAGNOSTICO
El diagnóstico de HNPCC se puede hacer sobre la base de los criterios clínicos de Ámsterdam o por análisis genético
molecular de las mutaciones de línea germinal.
En 1991 el grupo colaborativo internacional sobre cáncer colorectal no polipòsico hereditario estableció los criterios de
Amsterdam para la identificación de las familias afectadas por esta enfermedad, las cuales fueron modificadas en 1999 y se
denominan Criterios de Amsterdam II, y son los siguientes:
La sensibilidad y especificidad de los criterios de Amsterdam es de 61% y 67%, respectivamente. La sensibilidad es mayor a
78% utilizando los criterios de Amsterdam II. Sin embargo, la ampliación de los criterios hace que disminuya la especificidad.
Cabe anotar entonces que Hasta 39% de las familias con mutaciones en un gen HNPCC no cumplen los criterios de
Amsterdam.
Dado que los criterios son muy estrictos y no incluían a muchas familias que sugerían el perfil de cáncer colorectal no
poliposico hereditario y con el fin de realizar estudios moleculares en 1997 se establecieron las pautas de BETHESDA
(descrito en la tabla anterior) que permiten la inclusión de un mayor número de familias.
Estos dos criterios sirven para clasificar o identificar las familias que posiblemente padecen de HNPCC para realizar pruebas
genéticas posteriormente y dar un diagnostico certero. Entre las pruebas que se realizan está la de inestabilidad
microsatelital; Los microsatélites son secuencias de ADN con una secuencia repetitiva de nucleótidos (por ejemplo, o
AAAAA CGCGCGCG) que son particularmente susceptibles a la adquisición de los errores cuando se altera la función de
reparación de falta de coincidencia de genes, Los cánceres que surgen en las células con defectos de reparación de genes
presentan un numero desigual en la secuencia repetitiva de nucleótidos de los microsatelites cuando se compara con el
tejido normal. Lo cual se denomina “inestabilidad de microsatelites”.
Un panel de cinco marcadores se utiliza para evaluar la inestabilidad de microsatélites en el tejido tumoral y el tejido normal.
Un tumor se clasifica como sigue

• MSI-alta si más del 30% de los marcadores muestran la inestabilidad

• MSI-bajo si menos del 30% de los marcadores muestran la inestabilidad
• MSI-estable si 0% de los marcadores muestran la inestabilidad

10% a 20% de los cánceres de colon se producen en personas que no se sabe que tienen o se sospecha de haber HNPCC
han MSI causadas por el silenciamiento del gen MLH1 por metilación o causado por mutaciones somáticas de los genes de
reparación desajuste. Por otro lado se cuenta con La inmunohistoquímica (IHC) de tejido tumoral. IHC detecta la presencia o
ausencia de los productos de la proteína expresada por genes de reparación. IHC es más comúnmente disponibles
clínicamente para la detección de las proteínas codificadas por MLH1, MSH2 y MSH6. El IHC y el MSI se correlacionan, si
bien se ha determinado que un enfoque combinado de IHC y pruebas de los tumores MSI es ideal, IHC puede ser más
viable para los programas de cribado a gran escala, porque es más accesible que las pruebas de MSI.
El análisis de metilación del tejido del tumor. La mayoría de MSI es causada por la metilación de MLH1 somáticas, que
pueden ser detectados con la prueba de la clínica. Estado de metilación, junto con otras características moleculares de la vía
serrada de reciente descripción de tumorgenesis en colon, como la presencia de mutaciones BRAF se puede utilizar para
identificar a las personas que puedan tener una mutación germinal MLH1.
Otra prueba es la Mutación de escaneo y análisis de la secuencia: Mutación de escaneo y análisis de la secuencia de MLH1,
MSH2 y MSH6 están disponibles en la clínica. (No puede detectar grandes deleciones o reordenamientos del gen).
Consideramos también el método de Supresión de análisis de reordenamiento. Al menos el 20% de las mutaciones en
MSH2 y el 5% de las mutaciones en MLH1 son grandes deleciones o reordenamientos genéticos. El análisis de Southern y
la ligadura de amplificación múltiplex sonda dependiente (MLPA) análisis puede identificar grandes deleciones en MLH1 y
MSH2. Aunque el análisis MLPA es un método técnicamente más fácil de detección de grandes deleciones, algunos
estudios han encontrado un mayor riesgo de resultados falsos positivos y falsos negativos con este método debido a que
algunas mutaciones afectan a la unión de las sondas.

TRATAMIENTO
Ante el diagnostico inicial de cáncer colorectal hereditario no poliposico, el tratamiento óptimo incluye dos opciones: 1)
colectomia total o subtotal con anastomosis iliorectal; 2) hemicolectomia (derecha o izquierda) con vigilancia endoscópica del
intestino grueso restante. Debido a que el diagnóstico de HNPCC menudo no se considera hasta después de un tratamiento
inicial del cáncer, muchas personas diagnosticadas con HNPCC tenido previamente su cáncer tratados con resección
limitada del colon.
La extirpación profiláctica de los ovarios y el útero (antes del desarrollo de cáncer) se puede considerar después de tener
hijos, como medida profiláctica del cáncer.

CONSEJERIA GENETICA
El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y/o familias sobre la naturaleza, modo
de herencia, y las consecuencias de los trastornos genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales
Además de tratar de evaluar el riesgo genético y el uso de la historia familiar y las pruebas genéticas para clarificar el
estado genético de los miembros de una familia.

Modo de herencia: El S. de Lynch como se menciono anteriormente es una enfermedad genética autosomica dominante.

Riesgo para los miembros de la familia:

Padre del probando:

 La mayoría de los individuos diagnosticado con SL han heredado la mutación de un padre. Aunque, por la
penetrancia incompleta de esta patología, la edad de aparición del cáncer, la reducción del riesgo de cáncer como
resultado de cribado o la cirugía profiláctica, o una muerte temprana es variable. No todos los individuos con SL
causado por genes mutados tienen un padre con cáncer.
 Si la historia clínica y familiar no pueden identificar cual de los padres del probando tiene la alteración genética, una
prueba de genética molecular deberá hacerse a ambos padres para determinar cual tiene la gen mutado.
 La tasa de presentar una mutación de novó se desconoce pero es extremadamente baja.

Hermanos del probando:

 Los hermanos de un probando tienen un riesgo del 50% de poseer la alteración genética.
 La prueba de genética molecular para identificar la mutación debe ofrecerse a todos los hermanos.
 Los hermanos deberían considerar el riesgo aunque los padres no hallan tenido cáncer debido a que la mayoría de
los casos del SL son heredados.

Descendencia de un individuo afectado: Cada niño de un individuo afectado con SL tiene un 50% de probabilidades de
heredar la mutación.

Otros miembros de la familia del probando: EL riesgo de otros miembros de la familia de un individuo afectado depende
de la cercanía con el probando. La historia familiar y/o las pruebas de genética molecular pueden ayudar a determinar si los
parientes paternos o maternos están en riesgo. Los descendientes con miembros familiares, los cuales tienen la mutación o
el diagnostico de SL o algún cáncer asociado deben asumir un riesgo del 50%.

Cuestiones de riesgo específicos. Varios factores pueden dificultar el diagnóstico de SL basada en la historia de la
familia. Detección y eliminación de los pólipos y la cirugía profiláctica puede prevenir el cáncer de colon en algunos de los
familiares en riesgo, y algunos pueden morir joven y no desarrollarla.

Cuestiones relacionada con el asesoramiento genético.

Consideraciones en familias con aparente mutación de novo: Cuando ninguno de los padres de un individuo afectado
con SL tiene la mutación causante de enfermedad o evidencia clínica de SL, es posible que el individuo afectado tiene una
mutación de novo. Sin embargo, la posible falta de explicaciones médicas, incluyendo la paternidad o adopción, no
divulgadas también podría ser explorada.
Pruebas para individuos asintomáticos en riesgo: Las pruebas para individuos asintomáticos en riesgo para SL son las
mismas pruebas descritas anteriormente. Estas pruebas nos son útiles para predecir la aparición de algún síntoma, ni la
edad de inicio, ni la severidad, ni el tipo de síntomas o la tasa de progresión de la enfermedad,

EN CUANTO A LA VIGILANCIA DEL CANCER

El cáncer de colon. La colonoscopia regular con la remoción de los pólipos precancerosos reduce la incidencia de cáncer de
colon en individuos con HNPCC. La colonoscopia se recomienda en lugar de la sigmoidoscopia flexible, debido a la
predominancia de los cánceres de colon proximal en HNPCC, Los expertos recomiendan que las personas en riesgo de
cáncer de colon HNPCC relacionados con colonoscopia cada uno a dos años que comienza entre los 20 y los 25 años o diez
años antes de la primera edad del diagnóstico en la familia, si ésta fuera anterior.

• Cáncer ginecológico. El cáncer de endometrio y de vigilancia del cáncer de ovario es menos consolidada que la de cáncer
de colon. Debido a que muchos tipos de cáncer del endometrio puede ser diagnosticado en las primeras etapas, sobre la
base de los síntomas, las mujeres deben ser educadas sobre los signos de cáncer de endometrio.
Además de una prueba de Papanicolaou anual y el examen pélvico, el muestreo anual de la ecografía transvaginal, la oficina
de endometrio, y CA-125 análisis de sangre que comienza entre los 30 y los 35 años (o 5-10 años antes de la primera
diagnóstico en la familia) pueden ser considerados. Para las mujeres premenopáusicas, este examen se recomienda entre
los días uno y diez del ciclo menstrual. La eficacia de este examen no es claro. En un estudio de la utilización de la ecografía
transvaginal para detectar el cáncer de endometrio, no se detectaron cáncer, sin embargo, dos tipos de cáncer se detecta en
la base de los síntomas se manifiestan durante el curso del estudio. Se necesitan más estudios para determinar si la
combinación de una ecografía transvaginal y biopsia endometrial detectan los cánceres de endometrio en una edad
temprana. No hay pruebas específicas de detección de cáncer de ovario se han realizado en mujeres con HNPCC.

• Dolor de estómago y el duodeno. Vigilancia de la endoscopia superior está disponible para la detección de cáncer de
estómago y duodeno. Un estudio sugirió que no se benefician de este examen para el cáncer gástrico debido a la falta de
lesiones precursoras de identificación.
En una revisión de los cánceres de intestino delgado en una cohorte con HNPCC, encontró que aproximadamente el 50% de
los cánceres de intestino delgado se encuentra en el duodeno, lo que sugiere que la endoscopia digestiva alta puede ser útil
para el cribado. Sin embargo, no se han realizado ensayos para determinar la eficacia de la endoscopia digestiva alta para la
detección de cánceres duodenales.

• tracto hepatobiliar. En este momento, no hay recomendaciones específicas de detección de cánceres del tracto hepatobiliar
existen.

• Las vías urinarias. La citología de orina anual es un método para la detección de cánceres del tracto urinario. No hay datos
que indican que dichas pruebas conduce a un diagnóstico más temprano o una mejoría, pero la prueba es barata y se asocia
con riesgos mínimos .La edad óptima para comenzar la detección de cánceres del tracto urinario no se ha determinado, pero
el riesgo de desarrollar estos tipos de cáncer antes de los 30 años es baja.

• Cerebro, el sistema nervioso central. En este momento, no hay recomendaciones específicas de detección de los tumores
cerebrales existen.