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Tesis04 PDF
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2002)
la
diabetes
la
podemos
encontrar
como
tipo
Estos antigenos
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2. JUSTIFICACION
En la diabetes tipo 1a, la deficiencia de insulina se debe a la destruccin de las
clulas beta pancreticas por autoanticuerpos. Las manifestaciones clnicas de
diabetes no ocurre hasta que un gran porcentaje de estas clulas han sido
destruidas.
El periodo presente entre la produccin de autoanticuerpos y el desarrollo de la
enfermedad clnica puede ser usado para la prediccin y prevencin de la
enfermedad.
En un futuro, cuando existan terapias preventivas disponibles para diabetes tipo 1,
el tamizaje de autoanticuerpos contra islotes, en la poblacin peditrica podra ser
considerada para considerar aquellos en riesgo.
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3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GENERAL
Determinar la utilidad de la medicin de autoanticuerpos en el diagnostico,
clasificacin y seguimiento de diabetes tipo 1a.
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4. MARCO DE REFERENCIA
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Valores
126 mg/dL
Intolerancia a la glucosa
126 mg/dL
Intolerancia a la glucosa
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15
4.2 ETIOLOGIA
La diabetes mellitus tipo 1 tiene un amplio componente gentico debido a la alta
tasa de transmisin familiar: el pariente de un diabtico tiene aproximadamente un
7% de riesgo de desarrollar la enfermedad, y a su vez el hijo de un diabtico tiene
un 6% (Bach, 1994).
Han sido identificados diversos factores genticos indicadores de susceptibilidad,
entre ellos encontramos haplotipos del antigeno HLA como DRBI*03-DQAI-0501DQBI*0201 (DR3-DQ2), DRBI*04-DQAI*0301-DQB1*0302 (DR4-DQ8) o MICA5 y
MICA 5.1 (Falorni, 2005).
Es bien conocido que estudios en gemelos idnticos demuestran una tasa de
concordancia menor del 50%, soportando el hecho de que aunque algunos genes
son importantes, los factores ambientales pueden ser an ms importantes. Se
sabe que la diabetes tipo 1 puede desarrollarse en conjunto con ciertas
infecciones virales. De esta forma, se especula que la combinacin de genes de
susceptibilidad con factores ambientales son importantes en el desarrollo de
diabetes tipo 1 (Lenmark, 1999).
La naturaleza de los factores ambientales no esta muy bien esclarecida pero han
sido implicados factores de la dieta incluyendo exposicin temprana a leche de
vaca y virus, especialmente enterovirus (Schmidt, 2005).
De acuerdo a estudios prospectivos realizados en nios desde su nacimiento,
estudio BABYDIAB por Zyegler y Colegas y el estudio DAISY (estudio de diabetes
autoinmune en jvenes) por Norris y colegas, se describe una relacin entre la
dieta temprana en nios y el desarrollo de autoanticuerpos contra las clulas de
los islotes pancreticos. Ambos estudios concuerdan en que la edad del inicio de
la alimentacin con cereal es un factor importante en el riesgo de desarrollar
16
Sin
17
Winter, 2002
Aun quedan vacos en este modelo, debido a diferentes aspectos a tener en
cuenta: no se conoce la masa de clulas exacta en el momento del nacimiento;
se ha encontrado alta susceptibilidad gentica con relacin a genes del CMH tipo
II pero baja o poblacin dependiente con genes de Insulina y molculas CD 152;
no se conocen con exactitud cuales agentes infecciosos estn involucrados,
cuando y como actan; no se conoce si la perdida de masa de clulas beta es de
tipo linear o tiene periodos de mejora (Atkinson, 2005).
En trminos de agentes ambientales en lugar de considerar un evento ambiental
precipitante individual, es ms adecuado considerar que el medio ambiente
dispara y los reguladores del desarrollo de la enfermedad actan a travs del
18
La
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20
21
actividad de enfermedad.
4.7 UTILIDAD DE LA MEDICION DE AUTOANTICUERPOS
4.7.1 Clasificacin de la enfermedad
Tambin la medicin de autoanticuerpos pueden ayudar a definir la naturaleza de
la diabetes, proveyendo marcadores para clasificarla en autoinume o no (Leslie et
al, 2001), basada en la presencia o ausencia de anticuerpos asociados a
enfermedad.
Una proporcin de adultos que presentan diabetes no dependiente de insulina,
clasificados aparentemente como diabetes tipo 2, han demostrado tener un
anticuerpo contra la descarboxilasa del acido glutamico (GAD) y adems tienen un
proceso gentico, inmunolgico y metablico diferente en comparacin de
aquellos pacientes que no requieren insulina y que no presentan anticuerpos
contra GAD (Schmidt, 2005).
Esta observacin significa en trminos prcticos que aquellos pacientes con
diabetes no insulinodependiente tienen un alto riesgo de progresin a terapia con
insulina dentro de los seis aos siguientes al diagnostico (Schmidt, 2005).
4.7.2 Actividad de la enfermedad
Aunque los autoanticuerpos asociados con diabetes, pueden reflejar la presencia
del proceso de la enfermedad, no hay evidencia que ellos causan la enfermedad,
sin embargo, ellos son mejores marcadores predictivos que los genes de alto
riesgo. Puede predecirse la tasa de progresin de la enfermedad de aquellos
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como la diabetes tipo 1a que tiene un amplio periodo preclnico, ya que el objetivo
de la prediccin es la prevencin.
autoanticuerpo
antigeno-especifico;
usando
un
panel
de
diferentes
23
La especificidad es importante si un
24
y especificidad.
aparecer a los 5 aos de edad, los IAA son ms prevalentes en los nios jvenes
y ms raros en los adultos pero estn presentes mximo hasta los 14 aos de
edad, de esta forma el tamizaje debe realizarse al nacimiento y repetirse a
diferentes intervalos despus.
La presencia srica de
25
1980s
1990s
26
tempranamente.
Por esto en el
27
en unidades comunes.
28
no
distingue
entre
autoanticuerpos
espontneos
de
los
29
La deteccin de
En el
30
GAD es expresado
incluyen los testculos, ovarios, corteza adrenal, pituitaria, tiroides y rin (Winter,
2002).
Han sido usados anticuerpos monoclonales contra GAD65 para demostrar que los
eptopos de la enzima estn localizados en las regiones centrales y COOHterminales (Kobayashi, 2003). El uso de molculas quimricas GAD65/GAD67 y
GAD65 mutada han confirmado esta localizacin de los eptopos de los
anticuerpos. Por lo menos un eptopo conformacional es localizado en el centro y
dos en la region COOH- terminal de la enzima, mientras que un eptopo linear
(menos frecuentemente reconocido por los anticuerpos humanos) es localizado en
la regin NH2- terminal. El anlisis de la secuencia de aminocidos de GAD65 ha
mostrado una regin central altamente homologa con Coxsackie B5 o protenas de
choque trmico (Falorni, 2004).
Los Autoanticuerpos contra GAD han sido detectados en diversas enfermedades
autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus autoinmune, el sndrome stiff-man, y el
sndrome autoinmune poliendocrino tipo 1 (Kobayashi, 2003).
GAD65 puede ser encontrado en 70 75% de los pacientes con Diabetes mellitus
tipo 1, y en 1 2% de pacientes sanos. Los anticuerpos contra GAD67 han sido
encontrados en solamente 15-25% de pacientes con Diabetes autoinmune
(Falorni, 2004). La prevalencia de GAD65 en pacientes con presentacin de la
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32
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para anticuerpos anti CD38 tienen una funcin de las clulas normal, despus
del test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y caractersticas fenotpicas de
diabetes mellitus tipo 2 (Falorni, 2004).
4.8.6 Sensibilidad y Especificidad Diagnostica
El taller de Inmunologa en Diabetes y la Sociedad de Diabetes e Inmunologa han
organizado talleres en estandarizacin de anticuerpos desde 1985. El taller ms
reciente, acerca de autoanticuerpos contra islotes combinados demostr que los
GAD65Ab e IA-2Ab tienen una sensibilidad y especificidad diagnstica alta y
pueden ser medidos consistentemente por muchos laboratorios. La sensibilidad
diagnstica de los autoanticuerpos contra insulina es dependiente de la edad y
disminuye con el incremento de esta.
que
para
IA-2Ab
GAD65Ab,
34
respectivamente.
El
taller
de
Sensibilidad, %
Especificidad, %
Insulina
40 70
99
GAD65
70 80
99
IA-2
50 70
99
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CONCLUSIONES
Se ha observado un gran avance en el conocimiento de la diabetes tipo 1 durante
las ltimas tres dcadas de la historia; los investigadores han diseado diferentes
estrategias, basndose principalmente en estudios experimentales en ratones
NOD y ratas BioBreeding, para dar respuesta a los diferentes interrogantes que
han surgido, se han creado modelos de la historia natural de la enfermedad, se
han determinado los principales autoantgenos involucrados y se han diseado los
mtodos analticos para identificarlos.
La identificacin de los pacientes que sufren de diabetes, consiste en la medicin
de glucosa plasmtica, un ensayo de rutina de laboratorio, cuyos resultados se
evalan de acuerdo a los criterios internacionales establecidos. Dentro de este
grupo de pacientes, se encuentran aquellos cuya produccin de insulina esta
disminuida y presentan autoanticuerpos circulantes contra antigenos relacionados
con la enfermedad, siendo clasificados dentro del grupo de diabetes tipo 1a.
La diabetes tipo 1a es una enfermedad de origen multifactorial, cuyas
manifestaciones clnicas se evidencian cuando un gran porcentaje de clulas en
el pncreas han sido destruidas, debido a un proceso autoinmune. En cuanto a
estos mltiples factores, se han relacionado componentes genticos (genes HLA y
no HLA), ambientales (alimentacin, infecciones), entre otros. Se especula que la
combinacin de genes de susceptibilidad con factores ambientales son
importantes en el desarrollo de diabetes tipo 1a.
La aparicin de diferentes
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clnicos, pero se esta llevando a cabo una destruccin de las clulas secretoras de
insulina.
Estos autoanticuerpos son de gran utilidad, ya que permiten determinar la
naturaleza de la enfermedad, es decir clasificar la diabetes en autoinmune o no,
han sido usados para estudiar la actividad de la enfermedad y determinar la tasa
de progresin.
Los anticuerpos contra las clulas de los islotes ICAs, fueron los primeros
descritos y han representado el gold estandard para analisis de autoanticuerpos
por muchos aos.
38
sensibilidades
obtenidas
se
evidenciaron
cuando
se
realizaron
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BIBLIOGRAFIA
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BACH, Jean Franois, 1994.
Protein tyrosine
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The
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