REVISIONES

Potenciales cancergenos de la dieta y riesgo de cncer

Antonio Agudo y Carlos A. Gonzlez
Servicio de Epidemiologa. Instituto Cataln de Oncologa. LHospitalet de Llobregat. Barcelona. Espaa.

Se considera que entre el 25 y el 30% de los casos de cncer podran estar asociados a la alimentacin1. La dieta est
integrada por un conjunto muy amplio de componentes que
interaccionan entre s y con otros factores, favoreciendo o
protegiendo de la aparicin de tumores. De hecho, el efecto
ms importante de la dieta sobre la incidencia de cncer
quiz se deba a la capacidad de ciertos componentes de las
frutas y verduras de inhibir o reducir el proceso carcinognico; es decir, que una dieta equilibrada y saludable constituye principalmente una fuente de factores protectores. Sin
embargo, en esta revisin nos centraremos en componentes
no nutricionales de la dieta habitual que pueden incrementar el riesgo de cncer por su potencial carcinognico (tabla
1). Se trata de sustancias inicialmente no presentes en el
alimento, que se forman durante el proceso de elaboracin
o preparacin del mismo, o bien compuestos ajenos a los
alimentos que se incorporan a ellos como contaminantes.
En general son compuestos que han sido claramente catalogados como cancergenos en estudios experimentales y
modelos animales2 pero con evidencias insuficientes de sus
efectos a bajas dosis en poblaciones humanas.
Entre las sustancias relacionadas con procesos de conservacin de los alimentos, las nicas que pueden considerarse con potencial cancergeno reconocido son los nitrosocompuestos, incluyendo los formados endgenamente a
partir de precursores de los alimentos. Por otra parte, los
alimentos pueden actuar como vehculo de entrada al organismo de una serie de contaminantes ambientales que se
incorporan a ellos por diversas circunstancias: fertilizantes,
insecticidas o herbicidas usados en agricultura; frmacos
aplicados en la cra del ganado, incluyendo hormonas anabolizantes; contaminantes industriales que se incorporan a
la cadena alimentaria por bioacumulacin; compuestos utilizados en el envasado del alimento que se incorporan al
mismo1. Entre los contaminantes de los alimentos, los compuestos organoclorados tienen especial inters por sus caractersticas de persistencia y potencial carcinognico; entre
ellos revisaremos las evidencias correspondientes a los de
origen industrial, como las dioxinas y los policlorobifenilos
(PCB), y los utilizados en agricultura, como los pesticidas
organoclorados. Finalmente se han considerado los compuestos formados en el proceso de coccin y preparacin
de alimentos. La preparacin de diversos alimentos, especialmente de origen animal, pero tambin cereales, a elevadas temperaturas provoca la formacin de diversos compuestos con capacidad mutagnica. Entre ellos los ms
importantes son los hidrocarburos aromticos policclicos
(HAP) y las aminas heterocclicas (AHC). A continuacin se
revisan las evidencias correspondientes a la exposicin a
ambos grupos a partir de la dieta en la poblacin general.

Correspondencia: Dr. A. Agudo.

Servicio de Epidemiologa. Instituto Cataln de Oncologa.
Gran Va, s/n, km 2,7. 08907 LHospitalet de Llobregat. Barcelona. Espaa.
Recibido el 14-3-2002; aceptado para su pulbicacin el 23-5-2002.

Hemos restringido la revisin a los grupos de sustancias

que se encuentran con relativa frecuencia en la dieta habitual en nuestro medio. Por ello no hemos incluido cancergenos provenientes de la contaminacin microbiana de los
alimentos, grave problema sanitario en zonas de clima hmedo y condiciones deficientes de almacenamiento como
frica, que favorecen el crecimiento en cereales y frutos secos de diversos tipos de hongos productores de micotoxinas, como la aflatoxina B1, asociada de forma causal al
cncer heptico. No se han incluido los potenciales contaminantes derivados de la coloracin del agua, como los
trihalometanos, respecto a los cuales se ha publicado una
revisin recientemente3.
Estos compuestos tienen una serie de caractersticas comunes. En primer lugar, la principal fuente de exposicin de la
poblacin general para la mayora de ellos es la dieta, aunque hay otras. Algunos de ellos se encuentran en el tabaco
y otros son primariamente contaminantes ambientales. Los
primeros estudios y evidencias ms slidas sobre sus efectos provienen precisamente de grupos de poblacin muy
seleccionados, como los sometidos a exposicin laboral, los
residentes cerca de una fuente potencial de contaminacin
o los que se han visto implicados en una emisin accidental, en los que se dan generalmente exposiciones elevadas.
Por el contrario, existen muy pocos estudios epidemiolgicos sobre los potenciales efectos de exposiciones bajas,
pero a largo plazo, como es la de origen diettico en la poblacin general. La exposicin prolongada a dosis bajas
puede ser importante si se tiene en cuenta que experimentos con HAP en animales han demostrado que la aplicacin
repetida de bajas dosis es ms potente en la induccin de
cncer que dosis altas aplicadas menos veces4.
En segundo lugar, hay que tener en cuenta que la mayora
de los compuestos qumicos no tiene capacidad genotxica
en su forma natural, sino que necesita sufrir un proceso de
transformacin conocido como activacin metablica5. Dicha transformacin es catalizada por sistemas enzimticos
cuya funcin normal es la destoxificacin y eliminacin de
sustancias posiblemente txicas. Sin embargo, algunos
de los metabolitos formados en este proceso adquieren la
capacidad de unirse de forma estable al ADN (aductos), pudiendo interferir la normal replicacin del material gentico.
La mayora de los sistemas enzimticos est codificada por
genes polimrficos; as pues, el riesgo de cncer asociado a
la exposicin a estos compuestos estar condicionado en
parte por la susceptibilidad gentica relacionada con el polimorfismo de enzimas metablicas.
Por ltimo debe mencionarse la dificultad de obtener medidas fiables de la exposicin de origen diettico de los compuestos mencionados. En efecto, al no tratarse de componentes propios de los alimentos o elementos con valor
nutricional, las tablas de composicin no incluyen valores
sobre ellos. En algunos casos, adems, el contenido no est
ligado al alimento en s, sino a las circunstancias de su elaboracin; estas caractersticas de la dieta son recogidas en
los instrumentos de medicin de la dieta habitual o muy pocas veces de forma fiable. As, muchos de los estudios que
Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

579

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

TABLA 1
Principales cancergenos contenidos en los alimentos
Circunstancia de exposicin

Clasificacin
IARC

Compuesto

Relacionadas con la conservacin

Consumo elevado de alimentos
curados, ahumados o en salazn
Pescado salado al estilo cantons

N-nitrosocompuestos
N-nitroso-dimetilamina (NDMA)
N-nitroso-dietilamina (NDEA)
NDMA (?)

Relacionados con la coccin

Consumo elevado de alimentos,
especialmente carne y pescado,
cocinados a elevadas temperaturas
y en contacto directo con el fuego

Hidrocarburos aromticos policclicos

Benzo[a]pireno, Dibenzo[a,h]antraceno
Aminas heterocclicas
2-Amino-metilimidazol-[4,5-f]quinolina (IQ)
MeIQ, MeIQx, PhIP

Contaminantes qumicos
Alimentos contaminados, sobre todo
materia grasa de carne y pescado

Tetracloridibenzo-p-dioxina (TCDD)

Localizacin tumoral asociada

y grado de evidencia de la asociacin
Suficiente

2A

Probable

Posible

Estmago

Esfago
Cerebro
Colon, recto

2A

Estmago

Colon, recto

2A
2B

Colon, recto Estmago

Policlorobifenilos (PCB)

2A

Pesticidas organoclorados (DDT, otros)

2B

Nasofaringe

Linfoma
Leucemia
Sarcoma

Insuficiente

Vejiga
urinaria

Pulmn
Mama
Pncreas
Pncreas
Mama
Linfoma no
hodgkiniano

Clasificacin de la International Agency for Research on Cancer (IARC).

Grupo 1: cancergeno reconocido para el ser humano; grupo 2A: Probable cancergeno. En general corresponde a evidencia suciente de carcinogenicidad en modelos animales experimentales, pero evidencia limitada en poblaciones humanas; grupo 2B: Posible cancergeno. En general corresponde a evidencia menos que suficiente en animales y limitada en poblaciones humanas, o bien evidencia suficiente en animales pero evidencias inadecuadas en el ser humano.
Los grados de evidencia aplicados en esta tabla no corresponden a ninguna clasificacin establecida, sino a la valoracin de los autores.

proporcionan datos sobre consumo o efectos de estos cancergenos lo hacen a partir de los alimentos que principalmente los contienen. A esto hay que aadir la dificultad intrnseca que comporta obtener medidas vlidas de la dieta
habitual. En cuanto a los estudios etiolgicos, hay relativamente pocos estudios prospectivos, y en cambio muchos
estudios de casos y controles; en este tipo de estudios, a la
dificultad propia de la evaluacin de la dieta hay que aadir
la posibilidad de introducir sesgos de memoria y la posible
interferencia en la evaluacin de la dieta real que puede
producir la presencia de enfermedad en el momento de recoger la informacin. Por ello creemos que el conocimiento
cientfico sobre estos compuestos y sus efectos mejorar con
el uso de biomarcadores como indicadores de exposicin
aplicados a estudios prospectivos. Es decir, por la medicin
de estos compuestos en sangre, tejido subcutneo y/o tejido
tumoral, as como en aductos en ADN o en protenas plasmticas. Es necesario para ello un mejor conocimiento de la
relacin entre el nivel de los biomarcadores y el de la ingesta
alimentaria de cancergenos para extender su aplicacin y
poder diferenciar las mltiples fuentes de exposicin.
Cancergenos relacionados con la conservacin
de los alimentos
Nitritos, nitratos y nitrosaminas
Los vegetales aportan aproximadamente el 80% de la ingesta diaria de nitratos, encontrndose la mayor concentracin
en la remolacha, el apio, el rbano, la acelga y la espinaca6,7,
aunque hay una importante variabilidad dependiendo del
tipo de fertilizantes usados en su cultivo. El agua de consumo de pozo puede ser una fuente importante dependiendo
del contenido de nitratos en el suelo. En algunos pases se
ha estimado que el 10% de la ingesta de nitratos provena
del agua8. El promedio estimado de ingesta diaria de nitratos por persona en Francia fue de 120,9 mg/da. Los nitritos
tienen dos fuentes principales: un 40% proviene de vegetales frescos o conservados, y otro 40%, de la carne curada y
preservada y de los cereales7. Los nitritos tienen propieda-

580

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

des bactericidas y el nitrtico sdico se usa como conservante en la prevencin del botulismo, especialmente durante el proceso de curado de la carne9. En Francia la ingesta
promedio se ha estimado en 1,9 mg por persona y da.
El nitrato y el nitrito no son por s mismos carcinognicos en
experimentacin animal. Sin embargo, ambos pueden ser
transformados endgenamente en N-nitrosocompuestos
(NOC), especialmente nitrosaminas, por la accin de bacterias
y macrfagos en la saliva y mucosa gstrica. La formacin
de nitritos a partir de nitratos en el estmago se incrementa
cuando aumenta el pH, lo que ocurre por la disminucin de
la acidez gstrica como consecuencia de la infeccin crnica
por Helicobacter pylori. Los nitritos se unen con aminas secundarias contenidas en los alimentos para formar nitrosaminas. La vitamina C y en menor medida la vitamina E y los
polifenoles inhiben la formacin endgena de NOC9,10. Por
este motivo se agregan durante el proceso de fabricacin de
alimentos curados. Estudios epidemiolgicos han demostrado asimismo que un consumo elevado de frutas y verduras
ejerce un efecto antagnico del consumo de alimentos ricos
en NOC respecto al riesgo de cncer gstrico11. La formacin endgena se estima que puede representar de un 45
al 75% de la exposicin total a NOC12.
La exposicin exgena a NOC proviene de las nitrosaminas
preformadas contenidas en ciertos alimentos. Las ms importantes son la N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA), la N-nitrosopirrolidina (NPYR) y la N-nitrosopiperidina (NPIP). En la dieta occidental las fuentes
principales de estas nitrosaminas son los productos derivados de la carne, como el beicon frito, las salchichas tipo
Frankfurt y embutidos, el pescado curado en sal o ahumado
y las bebidas a base de malta fermentada y desecada a alta
temperatura y expuestas por ello a xido de nitrgeno, como
la cerveza, especialmente la negra, y en menor medida el
whisky13,14. Tambin se encuentran en menor concentracin
en la leche y productos lcteos7. Se ha estimado que en
1992 la ingesta promedio diaria de NDMA en Francia era de
0,25 g por persona, de los que el 10% provena del consumo de cerveza. En Finlandia fue estimada13 en 0,12 g por
persona y da, de los que el 58% provena de la cerveza. En

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

Alemania15 el consumo de NDMA, NPYR y NPIP fue de 0,31 g

en varones y de 0,20 g en mujeres; en los varones el 30%
proceda del consumo de NDMA de la cerveza. Del total de
estas nitrosaminas, el 80% corresponda a la NDMA.
Sin embargo, el consumo medio en la poblacin puede carecer de significado como medida del nivel de exposicin,
por la gran variacin individual de los hbitos alimentarios y
del contenido de NOC en los alimentos y bebidas. El consumo de 1 l de cerveza puede representar una ingesta de 5 g
de NDMA; 100 g de beicon frito representan una ingesta de
1 g de NDMA y 10 g de NPYR, varias veces superior a la
ingesta promedio diaria. La concentracin ser adems mayor cuanto mayores sean la temperatura y duracin de la fritura14. La exposicin total depender finalmente de la presencia simultnea de otras fuentes de NOC; por ejemplo, el
consumo de 20 cigarrillos representa un aporte de 4 g de
nitrosaminas14.
La ingesta de NOC se ha reducido en los ltimos 20-30
aos14. En 1978 el consumo en Francia era 4 o 5 veces superior al de 1992, y la cerveza representaba el 65% de la
ingesta total7. Una de las causas es la reduccin de la concentracin de nitritos en los alimentos y el cambio en los
mtodos del tratamiento de la malta. Las salchichas tipo
Frankurt en EE.UU. tenan en la dcada de los aos veinte
hasta 1.000 mg de nitritos por kg, y en la dcada de los
cuarenta se haban reducido a 50 mg. La reduccin de la
exposicin a estos compuestos es tan notable que se ha
propuesto como una de las razones de la disminucin del
cncer gstrico en los pases desarrollados en los ltimos
25 aos16.
Evidencia epidemiolgica y riesgo de cncer. Hay ms de
300 NOC y casi el 90% de ellos son potentes carcinognicos en mltiples rganos de ms de 40 especies animales6,17. Sin embargo, no hay suficientes evidencias causales
en el ser humano; la International Agency for Research on
Cancer (IARC) incluye las nitrosaminas dentro del grupo 2A,
como probables cancergenos. Es importante recordar que,
aunque la exposicin se ha reducido, estos compuestos son
cancergenos aun a pequeas dosis, y que las nitrosaminas
son ms efectivas como cancergenos en animales cuando
se aplican en dosis pequeas y repetidas en comparacin
con una dosis alta aislada9.
1. Cncer gstrico. Hemos identificado 10 estudios (8 estudios de casos y controles y dos prospectivos) que han evaluado el riesgo de cncer gstrico y el consumo de nitratos,
nitritos y nitrosaminas1,18-20 con tablas de composicin de
alimentos. Al interpretar los resultados hay que tener en
cuenta que ninguno de estos estudios ha controlado el efecto de la infeccin por Helicobacter, que constituye un importante factor de confusin. Ningn estudio ha observado
una asociacin positiva con la ingesta de nitratos, mientras
que en tres sta fue negativa e interpretada como un efecto
del consumo de vegetales. Slo dos estudios21,22 han observado un aumento del riesgo asociado a la ingesta de nitritos.
nicamente 4 estudios de casos y controles y un estudio
prospectivo han estimado el riesgo de cncer gstrico asociado al consumo de nitrosaminas, con resultados inconsistentes. Tres estudios en pases mediterrneos (Espaa, Italia y Francia) observaron un aumento significativo del riesgo
de un 40 a un 70%11,22,23, mientras que en dos estudios no
se observ asociacin. Algunos estudios11,24,25 han evaluado
el riesgo de cncer gstrico a travs del consumo de alimentos ricos en NOC (carne conservada, pescado salado y
ahumado), con resultados positivos. La conclusin de la
evaluacin internacional de expertos1 es que los NOC y los

alimentos que los contienen en concentracin elevada (carne procesada, ahumados y salados) podran estar relacionados con el cncer gstrico, pero que la evidencia es an insuficiente, mientras que se considera probable que no haya
relacin con la ingesta de nitratos y no es posible emitir un
juicio sobre el efecto de la ingesta de nitritos.
2. Cncer de esfago. En poblaciones de Asia con alta incidencia de cncer de esfago, se han encontrado concentraciones altas de nitrosaminas en alimentos enmohecidos de
consumo local. El consumo de NOC ha sido tambin ms
alto (100 a 600 g por persona y da) en reas de alto riesgo de cncer de esfago en China que en reas de bajo
riesgo (0,2 a 285 g por persona y da)26. Hay estudios ecolgicos que han demostrado que existe una asociacin entre la excrecin urinaria de nitrosoprolina (un test que mide
la formacin endgena de NOC), la ingesta de alimentos enmohecidos ricos en NOC y la mortalidad por cncer de esfago en China27. No hay ningn estudio epidemiolgico que
haya evaluado el efecto directo de los NOC exgenos en el
riesgo de cncer de esfago. Los 5 estudios de casos y controles y un estudio de cohorte retrospectivo publicados18
evalan slo el efecto de alimentos ricos en esos compuestos, y los resultados son inconsistentes. La evaluacin del
World Cancer Research Fund and American Institute of
Cancer Research (WRCF-AICR) del ao 19971 concluye que
la exposicin a N-nitrosaminas exgenas y endgenas posiblemente incrementa el riesgo de cncer de esfago.
3. Cncer de nasofaringe. Es un tumor poco frecuente, excepto en reas de China y Asia. En estas poblaciones se
consume un pescado salado y desecado al sol (estilo cantons)1, en el que se han encontrado altas concentraciones
de N-nitrosaminas (de hasta 0,6 a 1,5 mg/kg), y otros alimentos fermentados y/o enmohecidos tambin con concentraciones elevadas de NOC18. Ratas alimentadas con ese
tipo de pescado desarrollan tumores nasofarngeos. Ocho
estudios de casos y controles han investigado esta hiptesis
en China y otros 4 estudios se han realizado en otros
pases1,18. La gran mayora encontr una asociacin positiva,
con un riesgo que se incrementaba con el nivel de consumo
y con el inicio en edades jvenes. La WRCF-AICR1 concluye
que hay suficientes evidencias de que el consumo de pescado salado al estilo cantons guarda una asociacin causal
con el cncer de nasofaringe.
4. Tumores cerebrales. Los tumores cerebrales son relativamente poco frecuentes y tienen dos picos de incidencia:
uno en la primera dcada de la vida y otro en la edad adulta. Un grupo especial de nitrosaminas no voltiles denominadas alquilnitrosaminas, entre las cuales se encuentran las
nitrosoureas, son carcingenos del sistema nervioso en experimentacin animal, especialmente cuando la exposicin
es transplacentaria14. Por ello se ha investigado la dieta materna durante el embarazo y el riesgo de tumores cerebrales
en nios. Se han publicado diversas revisiones sobre esta
asociacin18,28,29, la ms reciente de las cuales analiza 14 estudios epidemiolgicos, 13 de ellos del tipo de casos y controles. Si bien la mayora encuentra un aumento del riesgo
de tumores cerebrales en nios asociado a la ingesta de
NOC o de alimentos que los contienen (principalmente carne preservada o curada y cerveza) durante el embarazo, en
varios no se ha observado asociacin. Una evidencia importante proviene de un amplio estudio de casos y controles en
EE.UU.30, en el cual se encontr que el riesgo aumentaba
con la frecuencia y la cantidad de consumo de carne procesada, y que el consumo de vitaminas que reducen la formacin endgena de nitrosaminas durante el embarazo contrarrestaba el efecto producido por los alimentos ricos en NOC.
Por el contrario, no existe correlacin entre las tendencias
Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

581

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

temporales de aumento de la incidencia de estos tumores

entre 1970 y 1990 con la reduccin observada en ese perodo de las concentraciones de NOC en los alimentos. Los
pocos estudios en adultos, en cambio, son negativos. En
conclusin, la asociacin con tumores cerebrales en los nios es posible, pero las evidencias son an insuficientes.
5. Cncer de colon y recto. Diversos estudios epidemiolgicos han observado un incremento del riesgo asociado al
consumo de carne curada o procesada, y en las conclusiones del informe de evaluacin del WRCF-AICR1 se indica
que posiblemente aumente el riesgo de cncer colorrectal.
Otro informe de expertos31 concluye asimismo que existe
evidencia moderada sobre la posibilidad de esta asociacin.
Un reciente metaanlisis32 sobre 10 estudios prospectivos,
en 9 de los cuales haba una asociacin positiva, encuentra
un incremento significativo del riesgo del 49% por cada aumento de 25 g del consumo diario de carne procesada. Las
investigaciones sobre el efecto del consumo de cerveza,
que se ha asociado especialmente con el cncer rectal, son
en cambio inconsistentes. El consumo elevado de alcohol
podra aumentar el riesgo independientemente del tipo de
bebida. Uno de los mecanismos biolgicos por los que la
carne procesada o curada puede aumentar el riesgo es por
su aporte de NOC o por su contribucin en nitritos necesarios para la formacin endgena de nitrosaminas. Estudios
en humanos33 han demostrado que individuos alimentados
con un alto contenido en carnes rojas aumentan significativamente la concentracin de NOC en heces, pero esto no
ocurre con dietas a base de carne blanca o pescado. Hemos encontrado un nico estudio prospectivo20, de una cohorte relativamente pequea en Finlandia pero con un largo
perodo de seguimiento, que ha evaluado el efecto del consumo de nitrosaminas y que encuentra una asociacin positiva, con un riesgo relativo de 2,1 para el cuartil ms alto de
consumo respecto al cuartil ms bajo. El riesgo es alto tambin para el consumo de pescado ahumado y salado y la
carne curada, pero no se observ asociacin con la ingesta
de nitratos ni nitritos.
Contaminantes qumicos
Pesticidas organoclorados
Los compuestos orgnicos halogenados son muy resistentes
a la degradacin ambiental y tienen un marcado carcter lipoflico y, por tanto, capacidad de bioacumulacin. Estas
caractersticas hacen que se encuentren ampliamente distribuidos en el ecosistema, incluido el ser humano, aunque
en concentraciones bajas34. Con frecuencia se consideran
bajo el trmino genrico de contaminantes orgnicos persistentes. La mayor parte de los halogenados orgnicos de
inters en salud pblica son organoclorados, y entre ellos
un amplio grupo est compuesto por pesticidas, principalmente insecticidas. El trmino pesticida engloba una gran
variedad de productos diferentes; los organoclorados no son
sino un grupo ms, ni siquiera los de mayor utilizacin actualmente. La mayora de los pesticidas pueden ser txicos
por exposicin continuada o a dosis elevadas, como sucede
en los aplicadores, en los que representa un riesgo laboral.
Sin embargo, slo unos pocos, principalmente organoclorados, quedan como residuos en el ambiente y, por tanto, son
susceptibles de afectar a la poblacin general.
Los pesticidas organoclorados se han utilizado de forma
muy abundante en todo el mundo. El ms conocido es el
DDT 1,1,1-tricloro-2-2-bis(p-clorofenil)etano, que junto
con el metoxicloro forma el grupo de los diclorodifeniletanos. Otro grupo importante corresponde al de los hexacloro-

582

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

ciclohexanos (HCH), de los cuales el ms utilizado es el ismero -HCH o lindano. El amplio grupo de los ciclodienos
incluye endosulfn, aldrn, dieldrn, endrn, heptacloro, clordano y toxafeno. Otros insecticidas organoclorados que se
han utilizado con frecuencia son el hexaclorobenzeno
(HCB), el mirex y el clordecone34. Las propiedades insecticidas del DDT fueron descubiertas en los aos treinta, aunque su utilizacin a gran escala en la agricultura se inici en
los cuarenta, y en la dcada de los setenta su utilizacin
como insecticida se prohibi o regul en la mayora de los
pases industrializados. Se ha propuesto la eliminacin o regulacin de diversos compuestos organoclorados, incluyendo 8 pesticidas, entre ellos el DDT.
Aunque el aire y el agua contaminados pueden influir en la
concentracin de pesticidas organoclorados en el organismo humano, la dieta es la principal va de entrada. En principio contaminan las plantas, pero las caractersticas descritas hacen que se acumulen en el tejido graso de los
animales que las ingieren, constituyendo stos la principal
fuente de exposicin para el ser humano. En el ser humano
se acumulan tambin en el tejido graso y se eliminan muy
lentamente; se calcula que se necesitaran de 10 a 20 aos
para eliminar totalmente el DDT de una persona tras el cese
total de la exposicin, y que los residuos de su principal metabolito (DDE) quiz sean permanentes durante toda la vida.
La vida media del DDE plasmtico se ha estimado en unos
10 aos36. A pesar de todo, el contenido de DDT en la grasa
corporal en la poblacin americana descendi de 15,6 g/g
en los aos cincuenta a 3 g/g en 198036. Otro buen indicador del nivel de DDT en la poblacin es su contenido en la
leche materna; en la poblacin europea su evolucin ha sido
de ms de 5.000 g/kg de grasa de la leche en 1963 a menos de 300 en 199237. Se observan cifras similares en la poblacin de Norteamrica; en pases en vas de desarrollo las
tendencias tambin son decrecientes, aunque los valores
absolutos son ms elevados.
Dentro del programa de vigilancia de la contaminacin qumica de los alimentos en el Pas Vasco, se midi la concentracin de residuos de 16 pesticidas organoclorados, incluyendo DDT y DDE38. Combinando estos datos con los de
encuestas de dieta en la poblacin, se puede estimar la ingesta diaria de los compuestos analizados. El DDE, seguido
del lindano y el dieldrn fueron los compuestos detectados
con ms frecuencia. La ingesta estimada diaria (mg/da) de
lindano (-HCH) fue de 0,4; de dieldrin, 0,2; de endosulfan,
1,2, y de DDT, 1,2 (incluye DDT + DDE + DDD). Estos valores son similares o en todo caso ligeramente superiores a los
estimados en EE.UU.39, Holanda40 y Japn41, excepto para el
DDT en Japn, con una ingesta estimada de 1,4 g/da. Otra
forma de estimar la exposicin es mediante la medicin de
los residuos de pesticidas en sangre. En un estudio en 240
controles de cncer de mama en EE.UU.42, la concentracin media de DDE en suero fue de 7,09 ng/ml; no se asoci a ningn factor de la dieta, pero s a la edad y a la concentracin plasmtica del colesterol. En Espaa se midieron
compuestos organoclorados en suero en una muestra aleatoria de 608 personas que residan cerca de una planta
electroqumica43. La mediana de HCB fue de 16,5 ng/ml, y
la de p,p-DDE, de 4,95 ng/ml. La ocupacin en la planta
fue el principal determinante del valor de HCB, pero no se
asociaba a las concentraciones de DDT. El DDE y -HCH
eran ms elevados en mujeres y aumentaban con la edad y
el ndice de masa corporal (IMC). En 297 ancianos en Alemania44 el consumo de carne se asoci a un aumento de
HCB, -HCH y DDT en suero, mientras que el consumo
de pescado se asoci a un incremento de -HCH y dieldrn.
En Suecia45 se determinaron las concentraciones de DDT y

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

DDE en 37 sujetos con diferentes niveles de consumo de

pescado del mar Bltico; se encontr una asociacin positiva significativa para todos ellos. El consumo de pescado fue
tambin el principal determinante de DDT en suero en una
cohorte de 115 individuos residentes en la regin de los
Grandes Lagos (EE.UU.), donde el pescado es la base de la
alimentacin46.
Evidencia epidemiolgica y riesgo de cncer. Diversos estudios han evaluado la carcinogenicidad de pesticidas organoclorados en estudios experimentales y modelos animales,
especialmente el DDT y sus metabolitos (p,p-DDE y p,pDDD). La administracin oral de DDT induce tumores hepticos en forma dependiente de la dosis35. Los resultados de
genotoxicidad no son consistentes, por lo que se ha propuesto que quiz su efecto est relacionado con la capacidad de induccin enzimtica, especialmente del sistema del
citocromo P450, que a su vez modificara la activacin de
otros carcingenos47. De acuerdo con las evidencias de carcinogenicidad, consideradas suficientes en animales e inadecuadas en el ser humano, el DDT y sus compuestos relacionados (DDE y DDD) se clasifican en el grupo 2B, como
posibles cancergenos en humanos2. Otros pesticidas organoclorados clasificados como posibles cancergenos (2B)
son el HCB, HCH (ismeros , , ), mirex, clordecone, toxafeno, clordano y heptacloro; el resto se clasifica como no
cancergenos, en el grupo 32.
1. Cncer de mama. Los pesticidas, as como otros compuestos organoclorados, comparten con un amplio grupo de
sustancias la calificacin de disruptores endocrinos, un
trmino genrico para designar la capacidad de alterar el
equilibrio hormonal por diversos mecanismos. Por esta razn, los tumores ms frecuentemente evaluados en estudios epidemiolgicos han sido los que tienen relacin con la
actividad estrognica. La asociacin ms evaluada posiblemente haya sido la de los valores de DDE en suero o tejido
adiposo con el cncer de mama. A pesar de algunos estudios iniciales que indicaban una posible asociacin, el anlisis combinado de 5 estudios de casos y controles en
EE.UU. concluye que la concentracin srica de DDE no se
asocia a un riesgo aumentado de cncer de mama48. Una
revisin reciente sobre la relacin de pesticidas organoclorados y cncer de mama incluy 7 estudios de casos y controles anidados en una cohorte, 9 estudios de casos y controles basados en medidas en suero o plasma y 11 estudios
con diferentes diseos que consideraban medidas en tejido
adiposo49. La conclusin global es que no parece haber asociacin entre las concentraciones DDT o DDE y cncer de
mama, mientras que no puede descartarse un posible incremento de riesgo asociado al dieldrn. La razn ms plausible para explicar los primeros resultados positivos y la no
asociacin en estudios recientes podra ser el tipo de compuesto especfico: las primeras poblaciones estudiadas podran haber estado expuestas a la forma o,p-DDT, contenida
en la mezcla comercial de DDT utilizada como insecticida,
con bastante potencia estrognica, mientras que en estudios ms recientes la fuente de exposicin predominante es
sobre todo el p-p-DDE a travs de la dieta debido a su mayor persistencia, pero con menor capacidad estrognica.
Aparte del papel etiolgico, algunos estudios recientes indican que los pesticidas organoclorados podran ser factores
pronstico en el cncer de mama: la exposicin al dieldrn
se ha asociado a menor supervivencia50, mientras que en
las mujeres con concentraciones mayores de DDE se observaron tumores de mayor tamao o con mayor afeccin ganglionar51.

2. Otros cnceres: endometrio, pncreas y linfoma. A pesar

de su posible actividad estrognica no se ha evidenciado
ninguna asociacin entre los valores sricos de pesticidas
organoclorados (DDE, HCB, oxiclordane, nonaclor) y el riesgo de cncer de endometrio52,53. Sin embargo, s se observ
un riesgo aumentado de cncer de tiroides y sarcoma de tejidos blandos en varones en una comunidad con niveles
elevados de exposicin a HCB54. Se ha observado una asociacin positiva del cncer de pncreas con el uso laboral
de DDT y compuestos relacionados en una cohorte de expuestos55, y un estudio de casos y controles posterior en Michigan encontr una asociacin con la exposicin a DDD, y
en menor medida de DDT, bsicamente a partir de la exposicin agrcola y laboral56. Ms recientemente en Espaa se
ha observado un incremento del riesgo asociado a la concentracin srica de p,p-DDT y p,p-DDE limitado a los
casos de cncer de pncreas exocrino con el gen K-ras mutado57. En otro estudio de casos y controles en Norteamrica58, la asociacin con DDE y HCB en suero fue dbil y no
significativa, aunque s se observ un incremento de riesgo
para otros compuestos organoclorados no pesticidas. Otro
tumor que se ha asociado a la exposicin a pesticidas organoclorados es el linfoma no hodgkiniano. Aunque un primer
estudio59 limitaba la asociacin a otros compuestos organoclorados (PCB), un anlisis combinado de tres estudios de
casos y controles sobre el uso agrcola de DDT en varones
ha observado un incremento dbil de riesgo para el DDT,
pero estadsticamente significativo y con tendencia positiva
en relacin con la duracin de la exposicin60. Dos estudios
posteriores han mostrado un mayor riesgo asociado al elevado valor srico de HCB, clordano y DDE en casos con infeccin previa por el virus Epstein-Barr61, y an ms marcado
en un tipo especfico de linfomas, la tricoleucemia62. Finalmente, un estudio de mortalidad en EE.UU.63 en relacin
con la concentracin de DDE en tejido adiposo nicamente
observ un incremento de la mortalidad por cncer heptico
en poblacin de raza blanca, aunque los resultados en este
estudio fueron muy inconsistentes para otras localizaciones.
Policlorobifenilos y dioxinas
Las policlorodibenzodioxinas (PCDD), las policlorodibenzofuranos (PCDF) y los policlorobifenilos (PCB) son compuestos orgnicos halogenados que se generan por pirlisis de
materia orgnica en presencia de cloro. Hay dos fuentes
de formacin de PCDD y PCDF: la ms importante es trmica o de combustin, principalmente por incineracin de residuos municipales e industriales y fabricacin de metales, y
secundariamente por el trfico y calefaccin; la otra es qumica, en la que se generan como desecho involuntario en la
fabricacin de productos qumicos (PCB, herbicidas, clorobencenos). Los PCDD y PCDF son productos indeseables sin
uso industrial, mientras que los PCB se producen para ser
utilizados en la industria de productos elctricos, por su gran
resistencia al calor y baja conductividad. Los PCB tienen una
capacidad elevada de bioacumulacin en peces y moluscos,
y se consideran los mximos responsables de la contaminacin de organoclorados del delta del Ebro64.
Hay numerosos ismeros de las dioxinas, de los que la
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) es la ms txica, produciendo a dosis bajas diversos tumores en modelos
animales. Por ello se utiliza como base de referencia de todos los otros ismeros, y la exposicin se expresa como unidades internacionales de equivalentes txicos (I-TEQ) de la
TCDD. Las dioxinas y PCB comparten algunas caractersticas de los pesticidas organoclorados: son muy resistentes y
fuertemente lipoflicas, y por tanto bioacumulables en el tejiMed Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

583

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

do graso, lo que hace que se incorporen fcilmente a la cadena alimentaria. Tambin tienen actividad como disruptores endocrinos. Se estima que las dioxinas tienen una vida
media en humanos de 9 aos65. En la poblacin general, la
fuente ms importante de exposicin es la alimentaria, que
representa del 80 al 90% de la ingesta diaria de dioxinas66.
La exposicin a dioxinas en la dieta es habitualmente a dosis bajas, mientras que se observa exposicin a dosis altas
por causas laborales o accidentes ambientales, como el de
Seveso en Italia en 1976. La concentracin de dioxinas en
sangre en la poblacin general es de aproximadamente 15 pg
I-TEQ por g de lpidos, mientras que en trabajadores de la
industria de herbicidas y qumica se encuentran valores
100 veces superiores (entre 1.000 y 2.000 pg)67.
Hay muy pocos estudios sobre las concentraciones de
PCDD y PCDF en sangre en poblacin espaola y muy poca
informacin sobre su concentracin en los alimentos consumidos. En el Pas Vasco38 se observ una ingesta promedio
diario de entre 84 y 128 pg I-TEQ al da (el 38% procedente
de la leche y derivados, el 25% del pescado y el 25% de la
carne y derivados), que corresponden a unos 1,5 pg/kg de
peso y da para un peso medio de 68 kg. En Madrid se estim un consumo promedio diario de 142 pg-I-TEQ para una
persona de 60 kg68. En Tarragona69 se ha estimado una ingesta diaria bastante mayor, de 210 pg I/TEQ al da, que corresponden a 3 pg/kg por kg de peso y da. Es interesante
destacar que en este estudio se encontr que un 23% de la
ingesta provena de los cereales y un 20% de las frutas y
vegetales, alimentos que no se han analizado en otros estudios.
La ingesta en otros pases de Europa se sita habitualmente
entre 60 y 150 pg diarios69, y la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) ha establecido un lmite tolerable de 1 a 4 pg
I-TEQ por kg/da70. Es decir, las cifras disponibles de poblaciones espaolas indican que la ingesta y los valores de
concentracin en sangre estn dentro de lo tolerable, aunque se ha descrito en otras poblaciones de Catalua un aumento sostenido en los ltimos aos de las concentraciones
de dioxinas en sangre, que se podran deber a la contaminacin alimentaria71. Un reciente anlisis de 29 alimentos72
encontr valores por debajo de los lmites establecidos de
tolerancia, aunque inclua slo alimentos producidos en Catalua. En muestras comerciales de mantequilla73 y de leche entera74 se observaron valores de dioxinas y PCB similares a los de otros pases de Europa. En muestras de
alimentos consumidos en Aragn75 se encontraron PCB solamente en la mitad de las muestras de pescados, con un
nivel medio de 96,3 ng/g. Respecto a la ingesta alimentaria
de PCB en el Pas Vasco se estim una cifra de 315 pg de ITEQ al da, de los cuales un 45% provena de la leche y derivados y el 52% de la carne y el pescado38.
Las dioxinas y PCB han protagonizado recientemente varios
escndalos de contaminacin alimentaria. El ms conocido
es el de los pollos, huevos y cerdos belgas contaminados
por piensos con alto contenido en dioxinas y PCB, que llev
a que en estos alimentos se encontraran concentraciones
250 veces mayores que los valores de tolerancia76. Otro episodio menos difundido por la prensa espaola es el de la
contaminacin de leche y mantequilla en Alemania77 por el
uso de piensos de pulpa de ctricos contaminados con dioxinas. Si bien estos episodios han sido puntuales, al no haber un sistema de vigilancia establecido desconocemos en
Espaa el nivel de exposicin en una escala ms amplia del
tiempo y del espacio.
Evidencia epidemiolgica sobre el riesgo de cncer. Las evidencias de los efectos cancergenos de los PCB y dioxinas

584

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

en poblaciones humanas son insuficientes. Sin embargo,

para diversos tipos de dioxinas y PCB las evidencias en animales son claras. Las dioxinas producen cncer en muchos
tejidos y rganos en animales, y los PCB pueden producir
tumores, mutaciones y aberraciones cromosmicas. La evaluacin de la IARC-OMS clasifica los PCB como carcingenos probables (grupo 2A) y la 2,3,7,8 TCDD como cancergeno para el ser humano (grupo 1). La clasificacin de la
TCDD en el grupo 1, a pesar de la ausencia de evidencias
suficientes en humanos, se ha realizado utilizando un criterio de analoga respecto del efecto en los animales, considerando que el mecanismo de accin a travs de los receptores Ah (una protena del citoplasma) puede ser comn.
No hay ningn estudio epidemiolgico publicado que haya
evaluado el efecto de la exposicin a bajas dosis de dioxinas, como ocurre por la ingesta alimentaria en la poblacin
general. Las nicas evidencias provienen de expuestos a
accidentes de contaminacin ambiental como el de Seveso,
exposicin ocupacional en trabajadores de industrias qumicas y en poblacin residente en municipios prximos a incineradoras de residuos. La ms reciente evaluacin del accidente de Seveso78, despus de 20 aos de seguimiento,
encuentra un aumento del riesgo de mortalidad por todos
los tumores del 30% (odds ratio [OR] = 1,3; intervalo de
confianza [IC] del 95%, 1,0-1,7) para los residentes en las
zonas de exposicin ms elevada, con un aumento del riesgo para los tumores de recto, pulmn y sistema hematopoytico (linfoma de Hodking, linfomas no hodgkinianos y leucemia mieloide). En una revisin de los estudios de cohorte
en trabajadores expuestos79, se estima globalmente un riesgo relativo de 1,4 (40% de aumento del riesgo) para todos
los tipos de cncer, en los trabajadores con ms alta exposicin y mayor latencia, respecto a los que no han estado expuestos. Asimismo se ha observado aumento del riesgo de
linfoma no hodgkiniano y sarcoma de tejidos blandos en un
anlisis de agrupamiento geogrfico80 en habitantes residentes en municipios prximos a una antigua incineradora
en Francia, con un alto nivel relativo de emisin de dioxinas.
Si bien muchas veces la prensa no especializada seala a
las dioxinas como potentes cancergenos, las evidencias
cientficas actuales muestran que aumentan moderadamente el riesgo de cncer y que podran afectar a todos los tipos
sin mayor especificidad, aunque los ms frecuentes podran
ser el linfoma no hodgkiniano, el sarcoma de tejidos blandos y el cncer de pulmn.
La exposicin a PCB se ha asociado con diversos tumores.
Se ha encontrado una asociacin con el cncer de pncreas en un estudio de casos y controles en Espaa para los
portadores de mutacin en K-ras57 y en otro estudio realizado en EE.UU.58 y con el linfoma no hodgkiniano59. No obstante, dada la actividad estrognica de los PCB, la investigacin se ha orientado a los tumores hormonodependientes
como el cncer de endometrio y mama. Sobre el cncer de
endometrio hay dos estudios publicados con resultados negativos52,53. Sobre el cncer de mama, una revision realizada en 199581 y algunos estudios posteriores, incluyendo un
metaanlisis de 5 estudios de casos y controles de EE.UU.48,
sustentan la conclusin de que no hay asociacin. Sin embargo, otros estudios de casos y controles encuentran asociacin con los congneres 118 y 138 utilizando medidas
repetidas de PCB en suero en Dinamarca82, y un estudio83
basado en valores de PCB medidos en el propio tejido adiposo de la mama (que expresa mejor la dosis acumulada en
el rgano diana) encuentra un aumento del riesgo de los
congneres 105 y 118 entre mujeres premenopusicas, y
de los congneres 170 y 180 en mujeres posmenopusicas.
La asociacin con PCB medidos en grasa de la mama ha

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

sido confirmada asimismo en un estudio de casos y controles realizado en Espaa84. Por otro lado, otro estudio85 ha
observado un aumento del riesgo de cncer de mama asociado a las concentraciones sricas de PCB en mujeres con
polimorfismo gentico de CYP1A1. Dado que los PCB inducen la activacin de CYP1A1, la enzima que acta en el
metabolismo de las hormonas esteroides y de los HAP, puede
que el efecto del PCB se exprese slo en mujeres con esta
alteracin gentica.
Cancergenos relacionados con los mtodos de coccin
Hidrocarburos aromticos policclicos (HAP)
La coccin de algunos alimentos a temperaturas elevadas,
especialmente la carne o el pescado, pero tambin los cereales, puede provocar la formacin de sustancias con potencial carcinognico1. Ello es especialmente frecuente cuando
hay contacto directo de la llama o el humo con el alimento,
y an ms cuando la grasa desprendida de ste cae sobre
la fuente de calor. Este proceso origina la formacin de diversos HAP que se adhieren a la superficie del alimento,
ms abundantes cuanto mayores sean la temperatura y el
tiempo de preparacin; entre ellos los ms frecuentes son
el benzo[a]pireno (BaP), el dibenzo[a,h]antraceno y el benzo[a]antraceno.
En la combustin incompleta de materia orgnica se generan diversos HAP que forman parte del humo del tabaco y
posiblemente contribuyen al efecto cancergeno de estas exposiciones. Tambin forman parte de los contaminantes en
reas urbanas originados por el trfico, as como de la contaminacin laboral y ambiental de diversas industrias86,87. Sin
embargo, es menos conocido el posible efecto de la exposicin crnica a dosis bajas de HAP de origen diettico. La
estimacin de la exposicin diettica de HAP es difcil, pues
no se dispone de datos vlidos y fiables del contenido de
HAP en los alimentos, ya que ste depende de circunstancias ligadas a su preparacin. Un estudio reciente evalu la
ingesta de BaP en la poblacin americana combinando la
informacin de un cuestionario diettico y la medicin de
BaP en los alimentos mediante cromatografa88. El contenido de BaP en carne cocinada mediante los mtodos susceptibles de producir HAP (a la plancha, en barbacoa) era
ligeramente superior a los 4 ng/g, dependiendo del grado de
coccin, con un contenido similar para el pollo. En la mayora de los productos derivados de cereales oscilaba entre
0,10 y 0,30 ng/g, y en el yogur y la nata era entre 0,15 y
0,20 ng/g aunque los valores en la mayora de los otros productos lcteos eran muy bajos. En diversos vegetales y frutas los valores tambin se situaban por debajo de los 0,20
ng/g. El promedio diario de ingesta fue de 56 ng/da. Como
grupo, los derivados de los cereales (pan, cereales, granos)
fueron los alimentos que en mayor grado contribuan a la ingesta total diaria de BaP, con un 29%; la contribucin de la
carne fue del 21%. En Italia89 se ha estimado una ingesta
total de HAP de 3 g por persona y da, siendo de 1,4
g/da la de HAP clasificados como cancergenos. La concentracin ms alta se encontr en la pizza de horno de
lea y carne en barbacoa, pero la principal ingesta provena
de los cereales y productos lcteos. La contribucin de la
dieta es mucho mayor que la estimada a partir de la inhalacin por va respiratoria, de aproximadamente 370 ng/da,
en un rea urbana. Recordemos que recientemente en Espaa la contaminacin por BaP del aceite de orujo de oliva
gener un escndalo alimentario90, con concentraciones
que llegaron hasta 89 g por kg. El nivel mximo recomendado por la FAO es de 10 g por kg.

La biomonitorizacin de la exposicin a cancergenos es difcil dada la falta de ensayos capaces de identificar y medir
compuestos especficos; sin embargo, existen tcnicas capaces de identificar y medir grupos de compuestos que forman aductos del ADN, entre ellos los compuestos aromticos, de los que los HAP son los principales componentes.
Se ha demostrado la asociacin de los aductos aromticos
con la exposicin laboral91; no obstante, en los no expuestos
laboralmente se ha observado la existencia de una asociacin con factores dietticos. La cantidad de aductos aromticos en ADN de leucocitos se asoci significativamente a la
ingesta de carne cocinada a elevada temperatura y contacto
directo con la llama durante las dos semanas previas92. En
otro estudio en trabajadores expuestos93, el consumo de
carne cocinada a la plancha o en barbacoa tena una contribucin en cuanto a los aductos aromticos similar a la del
tabaco, aunque no era estadsticamente significativo. En
cambio, no se observ asociacin con la dieta cuando los
aductos de HAP se midieron en protenas de la sangre94.
Aminas heterocclicas (AHC)
Adems de los HAP, la coccin de diversos alimentos puede ocasionar la formacin de otros compuestos con capacidad mutagnica; se trata de las aminas heterocclicas
(AHC), que se forman a partir del calentamiento a temperaturas elevadas de mezclas de creatina, creatinina y aminocidos, abundantes en la carne y el pescado95. Hay dos grupos importantes: las imidazol-quinolinas, tales como la IQ,
MeIQ o MeIQx, y las imidazol-piridinas, la ms importante
de las cuales es la 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP). Si bien pueden encontrarse en el humo del
tabaco, la principal fuente de exposicin a AHC es la dieta.
Sin embargo, la estimacin de la exposicin a AHC a partir
de la ingesta alimentaria es difcil, pues es necesario informacin muy precisa sobre los mtodos de coccin empleados, pocas veces disponible, as como del contenido de
AHC en los diferentes tipos de alimentos segn el tipo y grado de coccin. En un estudio en Suecia se evalu la ingesta
de AHC a partir de cuestionario y medicin del contenido de
AHC en los alimentos ms frecuentes para diversas formas
de coccin; la media diaria estimada fue de 160 ng, mucho
menor que la observada en estimaciones a partir de la excrecin urinaria96. La ingesta media diaria estimada por el
mismo mtodo en tres cohortes en los EE.UU. fue bastante
ms elevada, entre 300 y 500 ng97. En este ltimo estudio
los tres fuentes principales de AHC explicaban entre el 81 y
el 98% de la variabilidad de la ingesta. En conjunto la PhIP
representa ms del 75% del total de AHC de la dieta95,97.
Aunque se ha evidenciado la capacidad de diversas AHC de
formar aductos al ADN en estudios experimentales, no se ha
desarrollado an una metodologa vlida para aplicarla de
forma habitual en poblacin general con el objetivo de controlar la exposicin98. Sin embargo, muchos compuestos se
unen tambin a las protenas de la sangre de forma similar a
como lo hacen al ADN99. En estudios en voluntarios se ha
evidenciado la formacin de aductos de MeIQx en albmina
y hemoglobina tras la administracin a dosis equivalentes a
las de la dieta habitual de MeIQx100. Tambin se evidenci la
formacin de aductos a las protenas utilizando PhIP marcada101. Sin embargo, otro estudio102 midi los valores de aductos de PhIP en albmina y hemoglobina en voluntarios no
sometidos a ninguna dieta especfica: los valores de aductos
de PhIP tanto en albmina como en hemoglobina fueron significativamente mayores en los individuos que consuman
carne que en los vegetarianos, mientras que no se observ
diferencia alguna entre fumadores y no fumadores.
Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

585

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

Evidencia epidemiolgica sobre el riesgo de cncer. Diversos HAP forman parte del humo del tabaco, de la contaminacin de origen industrial o del trfico, y posiblemente contribuyen al efecto cancergeno de estas exposiciones.
Sin embargo, de forma individual, para ninguno de los
dos principales HAP de la dieta (benzo[a]pireno, dibenzo[a,h]antrazeno) se ha establecido de forma definitiva su
carcinogenicidad en el ser humano. Ambos son cancergenos
en estudios experimentales y en modelos animales, y por
tanto se consideran probables cancergenos y se incluyen
en el grupo 2A2. La capacidad ya mencionada de establecer
uniones estables con el ADN (aductos) es un elemento ms
en la consideracin de su potencial carcinognico. En cuanto a las AHC, todas han demostrado poseer efectos cancergenos en estudios experimentales. La IQ se ha asociado a
mutaciones en genes relacionados con la carcinognesis
(Ha-ras, p53) y produce tumores hepticos en modelos animales, por lo que se clasifica en el grupo 2A, como probable
cancergeno. Las restantes AHC (PhIP, MeIQ, MeIQx) se consideran posibles cancergenos, y se incluyen en el grupo 2B2.
Como muchos otros compuestos, tanto los HAP como las
AHC sufren activacin metablica antes de adquirir carcter
genotxico. El BaP es el principal representante del grupo
de los HAP; su transformacin en la forma diol-epxido
(BPDE), su metabolito con potencial carcinognico, incluye
procesos de oxidacin dependientes del complejo del citocromo P450, especialmente por la enzima CYP1A1, e hidroxilacin mediada por la epxido-hidrolasa microsmica (mEH).
El BPDE puede ser destoxificado mediante conjugacin mediada por la enzima GSTM1. Las AHC requieren tambin
activacin metablica: N-hidroxilacin mediada por la enzima CYP1A2, seguida de procesos de fase II catalizados por
las enzimas NAT2 y SULT2105,106. Los polimorfismos en los
genes que codifican estas enzimas determinan diferente
susceptibilidad individual a los cancergenos mencionados.
El estudio de los posibles efectos de los HAP y AHC, por
tanto, debera tener en cuenta la presencia o no de tales polimorfismos.
Muy pocos estudios epidemiolgicos han evaluado de forma
independiente y directa la exposicin a estos compuestos;
en general se utiliza como indicador de exposicin el consumo frecuente de los alimentos o grupos de alimentos y formas de coccin que son la fuente principal de HAP y AHC,
por lo que en muchos casos resulta difcil atribuir el efecto a
un compuesto en particular.
1. Cncer de vejiga urinaria. Entre las localizaciones tumorales relacionadas con el consumo de alimentos cocinados
a temperaturas elevadas la asociacin con el cncer de la
vejiga urinaria es la menos consistente. Dos estudios de casos y controles haban observado un incremento del riesgo
asociado al consumo elevado de vegetales fritos107 o bien al
consumo elevado de alimentos fritos en general108. Aunque
a partir de estudios experimentales en animales ms bien
se atribuye este posible efecto a las AHC109, un estudio de
casos y controles reciente ha observado un incremento del
riesgo asociado a una mayor cantidad de aductos aromticos del ADN, independiente del hbito de fumar pero modificado por factores de la dieta91.
2. Cncer gstrico. Dos estudios de casos y controles observaron un ligero incremento no significativo del riesgo de
cncer gstrico asociado al consumo de alimentos fritos110,111. Posteriormente un estudio de casos y controles en
Corea112 puso de manifiesto un incremento del riesgo mucho ms acentuado y estadsticamente significativo asociado al consumo elevado de pescado o carne a la parrilla, con
una tendencia positiva relacionada con el grado de coccin.

586

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

Un estudio posterior en EE.UU. tambin observ un marcado incremento del riesgo para el consumo de carne a la parrilla o en barbacoa, igualmente asociado al grado de coccin113. Ms recientemente sendos estudios en Italia114 y en
Corea115 han observado asimismo una asociacin positiva
con el consumo de carne a la parrilla o a la barbacoa; en el
estudio italiano la asociacin es mayor entre los individuos
con menor capacidad de reparacin del ADN. Aunque se
ha relacionado este riesgo tanto con el posible aporte de
HAP como de AHC113, recientemente tiende a atribuirse
fundamentalmente al posible efecto del BaP115.
3. Cncer colorrectal. En relacin con los efectos de potenciales cancergenos de la dieta, la plausibilidad biolgica de
las AHC en la carcinognesis de los tumores de colon101 y
recto ha sido quiz la ms estudiada116, incluyendo las evidencias experimentales en humanos basadas en la presencia de aductos del ADN en la mucosa del colon101, en mayor cantidad en las clulas tumorales. Estas evidencias se
refieren tanto al cncer colorrectal como a lesiones consideradas precursoras, como los adenomas. No obstante, slo
un estudio ha evaluado directamente la exposicin a AHC
de la dieta117, mientras que el resto ha utilizado el consumo
de carne y el modo y grado de coccin como indicadores de
exposicin. En el estudio mencionado117 se evalu la ingesta
de AHC integrando los datos del cuestionario de dieta y datos sobre el contenido de AHC. Se observ un incremento
significativo del riesgo de adenoma asociado a la ingesta de
MeIQx, DiMeIQx y PhIP; en este estudio el efecto parece sobre todo debido a la exposicin a MeIQx. Entre los estudios
que han evaluado la ingesta de carne y su forma de preparacin como indicadores de la exposicin a AHC, frecuentemente se han considerado los polimorfismos de enzimas
metablicas responsables de la activacin de las AHC; la
mayora de ellos se han llevado a cabo en poblaciones norteamericanas. Un estudio de casos y controles evidenci un
efecto significativo asociado al grado de coccin de carne,
tanto para los tumores como para los plipos colorrectales,
ms acentuado en los individuos con actividad elevada de
las enzimas NAT2 y CYP1A2118. El grado de coccin de la
carne preparada a la parrilla o en barbacoa demostr ser un
factor de riesgo independiente de cncer colorrectal119 y de
adenomas120. Otro estudio reciente ha puesto de manifiesto
tambin un efecto del grado de coccin de la carne, limitado a los sujetos con fenotipos de actividad rpida de las enzimas NAT2 y CYP1A2, especialmente entre los fumadores121.
En este caso se ha planteado no slo que las enzimas mencionadas provocan la activacin de las AHC, sino que el tabaco podra ser un inductor de dichas enzimas. Finalmente,
algunos estudios recientes han considerado tambin que el
efecto de la carne cocinada a temperaturas elevadas podra
deberse tambin a los HAP; por ello han explorado el efecto
en relacin con la actividad de enzimas relacionadas con el
metabolismo de los HAP, como la mEH, con resultados
contradictorios: mientras que en un estudio se ha encontrado que el riesgo se limitaba a los individuos con actividad
elevada de la enzima122, en otro se observ en los que tenan baja actividad enzimtica123.

Conclusiones
Aunque una dieta equilibrada y saludable constituye principalmente una fuente de factores protectores, algunos componentes no nutricionales de los alimentos tienen potencial
carcinognico y pueden, por tanto, incrementar el riesgo de
cncer. En general se trata de sustancias que no se encuentran inicialmente en el alimento, sino que se incorpo-

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

ran al mismo como contaminantes o bien durante el proceso de elaboracin o preparacin. Entre las sustancias relacionadas con la conservacin las nicas que tienen potencial cancergeno reconocido son los nitrosocompuestos. Los
nitratos y nitritos contenidos en los alimentos constituyen el
sustrato para la produccin endgena de nitrosaminas; adems, algunas nitrosaminas se encuentran en productos derivados de la carne y embutidos, pescado curado o ahumado y algunas bebidas elaboradas con malta fermentada. El
contenido elevado de nitrosaminas en el pescado preparado
al estilo cantons quiz sea la causa del riesgo elevado de
cncer de la nasofaringe. Las evidencias epidemiolgicas
apuntan a que los nitrosocompuestos probablemente incrementen el riesgo de cncer gstrico; tambin es posible que
puedan asociarse a los tumores de esfago, cerebro, colon
y recto. Tanto los contaminantes de origen agrcola (pesticidas organoclorados) como industrial (PCB, dioxinas) son lipoflicos, muy persistentes y ubicuos; se encuentran sobre
todo en productos de origen animal con elevado contenido
en grasas. La asociacin ms consistente parece ser la de
los pesticidas organoclorados y los PCB con el tumor de
pncreas; los pesticidas podran tambin incrementar el
riesgo de linfoma, mientras que los PCB posiblemente se
asocien a un aumento del riesgo de cncer de mama. Se ha
estudiado el efecto de las dioxinas a partir de la contaminacin ambiental accidental, asocindose a un exceso de sarcomas y tumores hematopoyticos (leucemia y linfoma). En
cuanto los HAP y las AHC se asocian particularmente a tumores gastrointestinales; las evidencias epidemiolgicas
apuntan a un incremento de riesgo de cncer colorrectal
debido a la exposicin a aminas heterocclicas. Tambin se
considera probable un incremento de riesgo de cncer gstrico y en menor medida de cncer de la vejiga urinaria tanto para las aminas heterocclicas como para los hidrocarburos aromticos.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. World Cancer Research Fund & American Investigation of Cancer Research Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: a global perspective. Menasha, USA: BANTA Book Group, 1997.
2. International Agency for Research on Cancer overall evaluation of carcinogenity to Humans. IARC Monographs 2001; vols. 1-77 (last updated September 2001). Disponible en: http://monographs.iarc.fr/
3. Villanueva CM, Kogevinas M, Grimalt JO. Cloracin del agua potable y
efectos sobre la salud: revisin de estudios epidemiolgicos. Med Clin
(Barc) 2001;117:27-35.
4. Iversen OH. The skin tumorigenic and carcinogenic effects of different
doses, numbers of dose fractions and concentrations of 7,12- dimethylbenz[a]anthracene in acetone applied on hairless mouse epidermis. Possible implications for human carcinogenesis. Carcinogenesis
1991;12:493-502.
5. Vineis P, Malats N, Lang M, DErrico A, Caporaso N, Cuzick J, et al.
Metabolic polymorphisms and susceptibility to cancer. IARC Sci Publ
1997; nm. 148.
6. Walker R. Nitrates, nitrites and N-nitrosocompounds: a review of the
occurrence in food and diet and the toxicological implications. Food
Addit Contam 1990;7:717-68.
7. Corne J, Lairon D, Velema J, Guyader M, Berthezne P. An estimate
of nitrate, nitrite, and N-nitrosodimethylamine concentrations in french
food products or food groups. Sciences des Aliments 1992;12:155-97.
8. Sugimura T. Nutrition and dietary carcinogens. Carcinogenesis 2000;
21:387-95.
9. Walters CL. Reactions of nitrate and nitrite in foods with special reference to the determination of N-nitroso compounds. Food Addit Contam 1992;9:441-7.
10. Mirvish SS. The etiology of gastric cancer. Intragastric nitrosamide formation and other theories. Journal of the National Cancer Institute
1983;71:629-47.
11. Gonzlez CA, Riboli E, Badosa J, Batiste E, Cardona T, Pita S, et al.
Nutritional factors and gastric cancer in Spain. Am J Epidemiol
1994;139:466-73.
12. Tricker AR. N-nitroso compounds and man: sources of exposure, endogenous formation and occurrence in body fluids. Eur J Cancer Prev
1997;6:226-68.

13. Dich J, Jarvinen R, Knekt P, Penttila PL. Dietary intakes of nitrate, nitrite and NDMA in the Finnish Mobile Clinic Health Examination Survey.
Food Addit Contam 1996;13:541-52.
14. Lijinsky W. N-nitroso compounds in the diet. Mutat Res 1999;443:
129-38.
15. Tricker AR, Pfundstein B, Theobald E, Preussmann R, Spiegelhalder B.
Mean daily intake of volatile N-nitrosamines from foods and beverages
in West Germany in 1989-1990. Food Chem Toxicol 1991;29:729-32.
16. Paik DC, Saborio DV, Oropeza R, Freeman HP. The epidemiological
enigma of gastric cancer rates in the US: was grandmothers sausage
the cause? Int J Epidemiol 2001;30:181-2.
17. Tricker AR, Preussmann R. Carcinogenic N-nitrosamines in the diet:
occurrence, formation, mechanisms and carcinogenic potential. Mutat
Res 1991;259:277-89.
18. Eichholder M, Gutzwiller F. Dietary nitrates, nitrites, and N-nitroso
compounds and cancer risk: a review of the Epidemiologic evidence.
Nutr Rev 1998;56:95-105.
19. Van Loon AJ, Botterweck AA, Goldbohm RA, Brants HA, van Klaveren
JD, Van den Brandt PA. Intake of nitrate and nitrite and the risk of gastric cancer: a prospective cohort study. Br J Cancer 1998;78:129-35.
20. Knekt P, Jarvinen R, Dich J, Hakulinen T. Risk of colorectal and other
gastro-intestinal cancers after exposure to nitrate, nitrite and N-nitroso
compounds: a follow-up study. Int J Can 1999;80:852-6.
21. Risch HA, Jain M, Choi NW, Fodor JG, Pfeiffer CJ, Howe GR, et al. Dietary factors and the incidence of cancer of the stomach. Am J Epidemiol 1985;122:947-59.
22. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Decarli A. Case-control study on
influence of methionine, nitrite, and salt on gastric carcinogenesis in
northern Italy. Nutr Cancer 1997;27:65-8.
23. Pobel D, Riboli E, Cornee J, Hemon B, Guyader M. Nitrosamine, nitrate
and nitrite in relation to gastric cancer: a case-control study in Marseille, France. Eur J Epidemiol 1995;11:67-73.
24. Correa P, Fontham E, Pickle LW, Chen V, Lin YP, Haenszel W. Dietary
determinants of gastric cancer in south Louisiana inhabitants. J Nat
Cancer Inst 1985;75:645-54.
25. You WC, Blot WJ, Chang YS, Ershow G, Yang ZT, An Q, et al. Diet and
high risk of stomach cancer in Shandong, China. Cancer Res 1988;
48:3518-23.
26. Lu SH, Chui SX, Yang WX, Hu XN, Guo LP, Li FM. Relevance of N-nitrosamines to oesophageal cancer in China. IARC Sci Publ 1991;11-7.
27. Wu Y, Chen J, Oshima H, Pignatelli B, Boreham J, Li J, et al. Geographic
association between urinary excretion of N-nitroso compounds and oesophageal cancer mortality in China. Int J Cancer 1993;54:713-9.
28. Bunin GR. Maternal diet during pregnancy and risk of brain tumors in
children. Int J Cancer Suppl 1998;11:23-5.
29. Blot WJ, Henderson BE, Boice JD Jr. Childhood cancer in relation to
cured meat intake: review of the epidemiological evidence. Nutr Cancer 1999;34:111-8.
30. Preston-Martin S, Pogoda JM, Mueller BA, Holly EA, Lijinsky W, Davis RL.
Maternal consumption of cured meats and vitamins in relation to pediatric
brain tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5:599-605.
31. COMA (Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy)
Nutritional aspects of the developement of cancer. The Stationery Office, Report on health and social subjects 1998; nm. 48. Norwick, UK.
32. Sandhu MS, White IR, PcPherson K. Systematic review of the prospective cohort studies on meat consumption and colorectal cancer risk: A
meta-analytical approach. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2001;10:
439-46.
33. Bingham SA, Pignatelli B, Pollock JR, Ellul A, Malaveille C, Gross G, et
al. Does increased endogenous formation of N-nitroso compounds in
the human colon explain the association between red meat and colon
cancer? Carcinogenesis 1996;17:515-23.
34. Longnecker MP, Rogan WJ, Lucier G. The human health effects of
DDT (dichlorodiphenyltrichloroethane) and PCBS (polychlorinated biphenyls) and an overview of organochlorines in public health. Annu Rev
Public Health 1997;18:211-44.
35. Turusov V, Rakitsky V, Tomatis L. Dichlorodiphenyltrichloroethane
(DDT): ubiquity, persistence, and risks. Environ Health Perspect 2002;
110:125-8.
36. Hayes WJ, Laws ER, editors. Handbook of pesticides toxicology. San
Diego/New York: Academic Press Inc., 1991.
37. Smith. D Worldwide trends in DDT levels in human breast milk. Intern
J Epidemiol 1999;28:179-88.
38. Jaln M, Urieta I, Macho ML, Azpiri M, Eguileor I, Gonzlez de Galdeano L, et al. Vigilancia de la contaminacin qumica de los alimentos en
la Comunidad Autnoma del Pas Vasco. Vitoria-Gasteiz: Servicio General de Publicaciones del Gobierno Vasco, 1997.
39. Gunderson EL. FDA total diet study, July 1986-April 1991, dietary intakes of pesticides, selected elements, and other chemicals. J AOAC Int
1995;78:1353-63.
40. Brussaard JH, Van Dokkum W, Van der Paauw CG, De Vos RH, De
Kort WL, Lowik MR. Dietary intake of food contaminants in The Netherlands (Dutch Nutrition Surveillance System). Food Addit Contam
1996;13:561-73.
41. Nakagawa R, Hirakawa H, Hori T. Estimation of 1992-1993 dietary intake of organochlorine and organophosphorus pesticides in Fukuoka,
Japan. J AOAC Int 1995;78:921-9.

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

587

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

42. Laden F, Neas LM, Spiegelman D, Hankinson SE, Willett WC, Ireland
K, et al. Predictors of plasma concentrations of DDE and PCBs in a
group of U.S. women. Environ Health Perspect 1999;107:75-81.
43. Sala M, Sunyer J, Otero R, Santiago-Silva M, Ozalla D, Herrero C, et al.
Health effects of chronic high exposure to hexachlorobenzene in a general population sample. Arch Environ Health 1999;54:102-9.
44. Devoto E, Kohlmeier L, Heeschen W Some dietary predictors of plasma
organochlorine concentrations in an elderly German population. Arch
Environ Health 1998;53:147-55.
45. Asplund L, Svensson BG, Nilsson A, Eriksson U, Jansson B, Jensen S,
et al. Polychlorinated biphenyls, 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p- chlorophenyl)ethane (p,p-DDT) and 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p,p-DDE) in human plasma related to fish consumption.
Arch Environ Health 1994;49:477-86.
46. Hovinga ME, Sowers M, Humphrey HE. Environmental exposure and lifestyle predictors of lead, cadmium, PCB, and DDT levels in Great Lakes fish eaters. Arch Environ Health 1993;48:98-104.
47. Hodgson E, Levi PE. Pesticides: an important but underused model for
the environmental health sciences. Environ Health Perspect 1996;104
(Suppl 1):97-106.
48. Laden F, Collman G, Iwamoto K, Alberg AJ, Berkowitz GS, Freudenheim
JL, et al. 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene and polychlorinated biphenyls and breast cancer: combined analysis of five U.S. studies.
J Nat Cancer Inst 2001;93:768-76.
49. Snedeker SM. Pesticides and breast cancer risk: a review of DDT,
DDE, and dieldrin. Environmental Health Perspectives 2001;109
(Suppl 1):35-47.
50. Hoyer AP, Jorgensen T, Brock JW, Grandjean P. Organochlorine exposure and breast cancer survival. J Clin Epidemiol 2000;53:323-30.
51. Demers A, Ayotte P, Brisson J, Dodin S, Robert J, Dewailly E. Risk and
aggressiveness of breast cancer in relation to plasma organochlorine
concentrations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:161-6.
52. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Wicklund-Glynn A, Aune M, Atuma S, et al. Organochlorines and endometrial cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:487-93.
53. Sturgeon SR, Brock JW, Potischman N, Needham LL, Rothman N,
Brinton LA, et al. Serum concentrations of organochlorine compounds
and endometrial cancer risk (United States). Cancer Causes and Control 1998;9:417-24.
54. Grimalt JO, Sunyer J, Moreno V, Amaral OC, Sala M, Rosell A, et al.
Risk excess of soft-tissue sarcoma and thyroid cancer in a community
exposed to airborne organochlorinated compound mixtures with a high
hexachlorobenzene content. Int J Cancer 1994;56:200-3.
55. Garabrant DH, Held J, Langholz B, Peters JM, Mack TM. DDT and related compounds and risk of pancreatic cancer. J Nat Cancer Inst
1992;84:764-71.
56. Fryzek JP, Garabrant DH, Harlow SD, Severson RK, Gillespie BW,
Schenk M, et al. A case-control study of self-reported exposures to
pesticides and pancreas cancer in southeastern Michigan. Int J Cancer
1997;72:62-7.
57. Porta M, Malats N, Jariod M, Grimalt O, Rifa J, Carrato A, et al. Serum
concentrations of organochlorine compounds and K-ras mutations in
exocrine pancreatic cancer. PANKRAS II Study Group. Lancet 1999;
354:2125-9.
58. Hoppin JA, Tolbert PE, Holly EA, Brock JW, Korrick SA, Altshul LM, et
al. Pancreatic cancer and serum organochlorine levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:199-205.
59. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al.
A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240-4.
60. Baris D, Zahm SH, Cantor KP, Blair A. Agricultural use of DDT and risk
of non-Hodgkins lymphoma: pooled analysis of three case-control studies in the United States. Occup Environ Med 1998;55:522-7.
61. Hardell L, Eriksson M, Lindstrom G, Van Bavel B, Linde A, Carlberg M,
et al. Case-control study on concentrations of organohalogen compounds and titers of antibodies to Epstein-Barr virus antigens in the
etiology of no-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma 2001;42:619-29.
62. Nordstrom M, Hardell L, Lindstrom G, Wingfors H, Hardell K, Linde A.
Concentrations of organochlorines related to titers to Epstein-Barr virus
early antigen IgG as risk factors for hairy cell leukemia. Environ Health
Perspect 2000;108:441-5.
63. Cocco P, Kazerouni N, Zahm SH. Cancer mortality and environmental
exposure to DDE in the United States. Environ Health Perspect 2000;
108:1-4.
64. Fernndez MA, Alonso C, Gonzlez MJ, Hernndez LM. Occurrence of
organochlorine insecticides, PCBs and PCB congeners in waters and
sediments of the Ebro River (Spain). Chemosphere 1999;38:33-43.
65. Pollitt F. Polychlorinated dibenzodioxins and polychlorinated dibenzofurans. Regul Toxicol Pharmacol 1999;30:S63-S68.
66. Travis CC, Hattemer-Frey HA. Human exposure to dioxin. Sci Total Environ 1991;104:97-127.
67. IARC Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated dibenzefurans. International Agency for Research on Cancer. Monographs on the
evaluation of carcinogenic risk to humans 1997; vol. 69.
68. Jimnez B, Hernndez LM, Eljarrat E, Rivera J, Gonzlez MJ. Estimated
intake of PCDDs, PCDFs and co-planar PCBs in individuals from Madrid
(Spain) eating an average diet. Chemosphere 1996;33:1465-74.

588

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

69. Domingo JL, Schuhmacher M, Granero S, Llobet JM. PCDDs and

PCDFs in food samples from Catalonia, Spain. An assessment of dietary intake. Chemosphere 1999;38:3517-28.
70. Van Leeuwen FX, Feeley M, Schrenk D, Larsen JC, Farland W, Younes
M. Dioxins: WHOs tolerable daily intake (TDI) revisited. Chemosphere
2000;40:1095-101.
71. Gonzlez CA, Kogevinas M, Gadea E, Pera G, Ppke O. Increase of dioxin blood levels over the last 4 years in the general population in Spain.
Epidemiology 2001;12:365.
72. Eljarrat E, Monjonell A, Caixach J, Rivera J. Toxic potency of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dolychlorinated dibenzofurans, and polychlorinated biphenyls in food samples from Catalonia (Spain). J Agric Food
Chem 2002;50:1161-7.
73. Ramos L, Eljarrat E, Hernndez LM, Rivera J, Gonzlez MJ. Levels of
PCBs, PCDDs and PCDFs in commercial butter samples in Spain. Chemosphere 1999;38:3141-53.
74. Ramos L, Eljarrat E, Hernndez LM, Rivera J, Gonzlez MJ. Comparative study of methodologies for the analysis of PCDDs and PDCFs in
powdered full-fat milk. PCB, PCDD and PCDF levels in commercial
samples from Spain. Chemosphere 1999;38:2577-89.
75. Lazaro R, Herrera A, Conchello MP, Arino AA, Bayarri S, Yage C, et
al. Levels of selected polychlorinated biphenyl congeners in total diet
samples from Aragon, Spain. J Food Prot 1999;62:1054-8.
76. Bernard A, Hermans C, Broeckaert F, De Poorter G, De Cock A,
Houins G. Food contamination by PCBs and dioxins. Nature 1999;401:
231-2.
77. Malisch R. Increase of the PCDD/F-contamination of milk, butter and
meat samples by use of contaminated citrus pulp. Chemosphere
2000;40:1041-53.
78. Bertazzi PA, Consonni D, Bachetti S, Rubagotti M, Baccarelli A, Zocchetti C, et al. Health effects of dioxin exposure: a 20-year mortality
study. Am J Epidemiol 2001;153:1031-44.
79. Kogevinas M, Janer G. Dioxinas y salud. Med Clin (Barc) 2000;115:
740-8.
80. Viel JF, Arveux P, Baverel J, Cahn JY Soft-tissue sarcoma and nonHodgkins lymphoma clusters around a municipal solid waste incinerator with high dioxin emission levels. Am J Epidemiol 2000;152:13-9.
81. Adami HO, Lipworth L, Titus-Ernstoff L, Hsieh CC, Hanberg A, Ahlborg
U, et al. Organochlorine compounds and estrogen-related cancers in
women. Cancer Causes and Control 1995;6:551-66.
82. Dorgan JF, Brock JW, Rothman N, Needham LL, Miller R, Stephenson
HE Jr, et al. Serum organochlorine pesticides and PCBs and breast
cancer risk: results from a prospective analysis (USA). Cancer Causes
and Control 1999;10:1-11.
83. Aronson KJ, Miller AB, Woolcott CG, Sterns EE, McCready DR, Lickley
LA, et al. Breast adipose tissue concentrations of polychlorinated biphenyls and other organochlorines and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:55-63.
84. Lucena RA, Allam MF, Costabeber IH, Villarejo ML, Navajas RF. Breast
cancer risk factors: PCB congeners. Eur J Cancer Prev 2001;10:117-9.
85. Moysich KB, Shields PG, Freudenheim JL, Schisterman EF, Vena JE,
Kostyniak P, et al. Polychlorinated biphenyls, cytochrome P4501A1
polymorphism, and postmenopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:41-4.
86. Schoket B. DNA damage in humans exposed to environmental and
dietary polycyclic aromatic hydrocarbons. Mut Res 1999;424:143-53.
87. Peluso M, Ceppi M, Munnia A, Puntoni R, Parodi S. Analysis of 13
(32)P-DNA postlabeling studies on occupational cohorts exposed to air
pollution. Am J Epidemiol 2001;153:546-58.
88. Kazerouni N, Sinha R, Hsu CH, Greenberg A, Rothman N. Analysis of
200 food items for benzo[a]pyrene and estimation of its intake in an
epidemiologic study. Food Chem Toxicol 2001;39:423-36.
89. Lodovici M, Dolara P, Casalini C, Ciappellano S, Testolin G. Polycyclic
aromatic hydrocarbon contamination in the Italian diet. Food Addit
Contam 1995;12:703-13.
90. Martnez-Rueda T, Cambra K. Benzopireno y salud. Med Clin (Barc)
2002;118:16-7.
91. Peluso M, Airoldi L, Magagnotti C, Fiorini L, Munnia A, Hautefeuille A,
et al. White blood cell DNA adducts and fruit and vegetable consumption in bladder cancer. Carcinogenesis 2000;21:183-7.
92. Rothman N, Poirier MC, Haas RA, Correa-Villaseor A, Ford P, Hansen
JA, et al. Association of PAH-DNA adducts in peripheral white blood
cells with dietary exposure to polyaromatic hydrocarbons. Environ Health Perspect 1993;99:265-7.
93. Hemminki K, Dickey C, Karlsson S, Bell D, Hsu Y, Tsai WY, et al. Aromatic DNA adducts in foundry workers in relation to exposure, life style
and CYP1A1 and glutathione transferase M1 genotype. Carcinogenesis
1997;18:345-50.
94. Scherer G, Frank S, Riedel K, Meger-Kossien I, Renner T. Biomonitoring of exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons of nonoccupationally exposed persons. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:
373-80.
95. Gooderham N J,Murray S, Lynch AM, Yadollahi-Farsani M, Zhao K,
Rich K, et al. Assessing human risk to heterocyclic amines. Mutat Res
1997;376:53-60.
96. Augustsson K, Skog K, Jagerstad M, Steineck G. Assessment of the human exposure to heterocyclic amines. Carcinogenesis 1997;18:1931-5.

AGUDO A, ET AL. POTENCIALES CANCERGENOS DE LA DIETA Y RIESGO DE CNCER

97. Byrne C, Sinha R, Platz EA, Giovannucci E, Colditz GA, Hunter DJ, et
al. Predictors of dietary heterocyclic amine intake in three prospective
cohorts. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:523-9.
98. Schut HA, Snyderwine EG. DNA adducts of heterocyclic amine food
mutagens: implications for mutagenesis and carcinogenesis. Carcinogenesis 1999;20:353-68.
99. Poirier MC, Santella RM, Weston A. Carcinogen macromolecular adducts and their measurement. Carcinogenesis 2000;21:353-9.
100. Dingley KH, Freeman SP, Nelson DO, Garner RC, Turteltaub KW. Covalent binding of 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline to albumin and hemoglobin at environmentally relevant doses. Comparison
of human subjects and F344 rats. Drug Metab Dispos 1998;26:825-8.
101. Dingley KH, Curtis KD, Nowell S, Felton JS, Lang NP, Turteltaub KW.
DNA and protein adduct formation in the colon and blood of humans after
exposure to a dietary-relevant dose of 2-amino-1-methyl-6- phenylimidazo[4,5-b]pyridine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:507-12.
102. Magagnotti C, Orsi F, Bagnati R, Celli N, Rotilio D, Fanelli R, et al. Effect of diet on serum albumin and hemoglobin adducts of 2-amino-1methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in humans. Intern J
Cancer 2000;88:1-6.
103. Pastorelli R, Guanci M, Cerri A, Negri E, La Vecchia C, Fumagalli F, et
al. Impact of inherited polymorphisms in glutathione S-transferase M1,
microsomal epoxide hydrolase, cytochrome P450 enzymes on DNA,
and blood protein adducts of benzo(a)pyrene-diolepoxide. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:703-9.
104. Rojas M, Cascorbi I, Alexandrov K, Kriek E, Auburtin G, Mayer L, et al.
Modulation of benzo[a]pyrene diolepoxide-DNA adduct levels in human white blood cells by CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 polymorphism.
Carcinogenesis 2000;21:35-41.
105. Gooderham NJ, Murray S, Lynch AM, Yadollahi-Farsani M, Zhao K,
Boobis AR, et al. Food-derived heterocyclic amine mutagens: variable
metabolism and significance to humans. Drug Metab Dispos 2001;29:
529-34.
106. Williams JA. Single nucleotide polymorphisms, metabolic activation and
environmental carcinogenesis: why molecular epidemiologists should
think about enzyme expression. Carcinogenesis 2001;22:209-14.
107. Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of
diet, smoking, and lower urinary tract cancer. Ann Epidemiol 1993;3:
211-6.
108. Bruemmer B, White E, Vaughan TL, Cheney CL. Nutrient intake in relation to bladder cancer among middle-aged men and women. Am J Epidemiol 1996;144:485-95.
109. Archer CL, Morse P, Jones RF, Shirai T, Haas GP, Wang CY. Carcinogenicity of the N-hydroxy derivative of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, 2-amino-3, 8-dimethyl-imidazo[4,5-f]quinoxaline
and 3, 2-dimethyl-4-aminobiphenyl in the rat. Cancer Letters 2000;
155:55-60.

110. Hansson LE, Nyren O, Bergstrom R, Wolk A, Lindgren A, Baron J, et al.

Diet and risk of gastric cancer. A population-based case-control study
in Sweden. Int J Cancer 1993;55:181-9.
111. Demirer T, Icli F, Uzunalimoglu O, Kucuk O. Diet and stomach cancer
incidence. A case-control study in Turkey. Cancer 1990;65:2344-8.
112. Lee JK, Park BJ, Yoo KY, Ahn YO. Dietary factors and stomach cancer:
a case-control study in Korea. Int J Epidemiol 1995;24:33-41.
113. Ward MH, Sinha R, Heineman EF, Rothman N, Markin R, Weisenburger DD, et al. Risk of adenocarcinoma of the stomach and esophagus
with meat cooking method and doneness preference. Int J Cancer
1997;71:14-9.
114. Palli D, Russo A, Ottini L, Masala G, Saieva C, Amorosi A, et al. Red
meat, family history, and increased risk of gastric cancer with microsatellite instability. Cancer Res 2001;61:5415-9.
115. Kim HJ, Chang WK, Kim MK, Lee SS, Choi BY. Dietary factors and gastric cancer in Korea: a case-control study. Int J Cancer 2002;97:531-5.
116. Vineis P, McMichael A. Interplay between heterocyclic amines in cooked meat and metabolic phenotype in the etiology of colon cancer.
Cancer Causes and Control 1996;7:479-86.
117. Sinha R, Kulldorff M, Chow WH, Denobile J, Rothman N. Dietary intake
of heterocyclic amines, meat-derived mutagenic activity, and risk of
colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;
10:559-62.
118. Lang NP, Butler MA, Massengill J, Lawson M, Stotts RC, Hauer-Jensen
M, et al. Rapid metabolic phenotypes for acetyltransferase and cytochrome P4501A2 and putative exposure to food-borne heterocyclic amines increase the risk for colorectal cancer or polyps. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1994;3:675-82.
119. Probst-Hensch NM, Sinha R, Longnecker MP, Witte JS, Ingles SA,
Frankl HD, et al. Meat preparation and colorectal adenomas in a large
sigmoidoscopy-based case-control study in California (United States).
Cancer Causes and Control 1997;8:175-83.
120. Sinha R, Chow H, Kulldorff M, Denobile J, Butler J, Garca-Closas M,
et al. Well-done, grilled red meat increases the risk of colorectal adenomas. Cancer Res 1999;59:4320-4.
121. Le Marchand L, Hankin JH, Wilkens LR, Pierce LM, Franke A, Kolonel
LN, et al. Combined effects of well-done red meat, smoking, and rapid
N- acetyltransferase 2 and CYP1A2 phenotypes in increasing colorectal
cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:1259-66.
122. Cortessis V, Siegmund K, Chen Q, Zhou N, Diep A, Frankl H, et al. A
case-control study of microsomal epoxide hydrolase, smoking, meat
consumption, glutathione S-transferase M3, and risk of colorectal adenomas. Cancer Res 2001;61:2381-5.
123. Ulrich CM, Bigler J, Whitton JA, Bostick R, Fosdick L, Potter JD. Epoxide hydrolase Tyr113His polymorphism is associated with elevated risk
of colorectal polyps in the presence of smoking and high meat intake.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:875-2.

Med Clin (Barc) 2002;119(15):579-89

589