FISIOPATOLOGIA EN LACOREA DE

HUNTINGTON
Dr. Denis Espinal Guillen

George Huntington (1850-1916)

 DEFINICION

La enfermedad de Huntington es una

enfermedad de etiología genética con
herencia autosómica dominante en la que la
repetición anormal de la tripleta CAG
produce de una proteína anormal
(huntingtina).
Se caracteriza por manifestaciones clínicas
como corea, ataxia y demencia.
** Epidemiología
Epidemiología

Prevalencia de 1:10000 en caucásicos

Los que tienen padres con la enfermedad tienen

50% probabilidad de sufrir la enfermedad y
mostrarán signos en la 3era o 4ta década de la
vida.
Cromosoma afectado en Huntington

Brazo corto del cromosoma 4

* Genética
Enfermedad
Enfermedad heredada
heredada autosómica
autosómica dominante
dominante

50%
50% prob.
prob. de
de heredar
heredar de
de padres
padres aa hijos
hijos
* Genética

25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos

 Causa
PÉRDIDA DE NEURONAS GABA.

En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son

las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta
pérdida de inhibición produce los movimientos
descontrolados.

En cierta forma es como un modelo opuesto al

Parkinson.
 CAUSA

Es causada por una mutación resultante en

la repetición CAG (poliglutamina) en la
proteína huntingtina, almacenada en el
brazo corto del cromosoma 4.
Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son
altamente tóxicos para las células
neuronales cuando entran al núcleo.
 FISIOPATOLOGIA
Huntingtina
Huntingtina (Htt)
(Htt)
Es
Es una
una proteína
proteína de de 3100
3100 aa
aa que
que se
se expresa
expresa en
en células
células
neuronales
neuronales yy nono neuronales.
neuronales.
En
En la
la mutacion
mutacion las
las repeticiones
repeticiones CAG
CAG codifican
codifican una
una
cadena
cadena larga
larga de
de residuos
residuos dede glutamina
glutamina aa partir
partir de
de la
la
metionina
metionina inicial.
inicial.
Los
Los fragmentos
fragmentos poliQ
poliQ (Q
(Q poliglutaminas)
poliglutaminas) forman
forman
agregados
agregados ee inclusiones
inclusiones intracelulares.
intracelulares.
Por
Por lo
lo menos
menos 2020 proteinas
proteinas interactúan
interactúan con
con la
la región
región NN
terminal
terminal dede Htt
Htt que
que tiene
tiene que
que ver
ver con
con diferentes
diferentes
actividades
actividades celulares.
celulares.
FISIOPATOLOGIA

Cola larga poliQ en la proteína Htt

- Agregación
Agregación de
de proteína
proteína mutada
mutada Htt
Htt
-- Formación
Formación dede inclusiones
inclusiones intracelulares
intracelulares
-- Interacciones
Interacciones patológicas
patológicas proteína-proteína
proteína-proteína
-- Excitotoxicidad
Excitotoxicidad
-- Apoptosis
Apoptosis
 FISIOPATOLOGIA

La
La Huntingtina
Huntingtina (( Htt
Htt )) normal
normal es es una
una proteina
proteina
esencial
esencial para
para el
el desarrollo.
desarrollo.
En
En la
la Corea
Corea de
de Huntington
Huntington se se produce
produce una
una mutacion.
mutacion.
La
La Htt
Htt mutada
mutada debe
debe darle
darle alguna
alguna nueva
nueva propiedad
propiedad aa
la
la proteína
proteína sin
sin eliminar
eliminar su su función
función normal.
normal.
La
La prot.
prot. mutada
mutada dispara
dispara excitotoxicidad,
excitotoxicidad, producción
producción
de
de radicales
radicales oxidativos,
oxidativos, activación
activación dede caspasas
caspasas yy
muerte
muerte neuronal.
neuronal.
Aun
Aun nono esta
esta claro
claro que
que lleva
lleva aa la
la muerte
muerte neuronal.
neuronal.
 FISIOPATOLOGIA

Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración

incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la
adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la
capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que
son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e
inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el
sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior
manifestación de la enfermedad.
Tipo de mutación en Huntington (1993)
Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos
CAG para glutamina
Repeticion C A G
Agregaciones intracelulares de Huntingtina
Htt normal Htt mutada
FISIOPATOLOGIA

La
La expansión
expansión poliQ
poliQ en
en Htt
Htt da
da ganancia
ganancia tóxica
tóxica
de
de función
función con
con pérdida
pérdida selectiva
selectiva de
de neuronas
neuronas
en
en estriado
estriado yy cortex.
cortex.
Htt
Htt aunque
aunque sese expresa
expresa ubicuamente
ubicuamente en en los
los
enfermos
enfermos hayhay daño
daño selectivo
selectivo en
en el
el cuerpo
cuerpo
estriado
estriado ..
Htt y Apoptosis
Fragmentos
Fragmentos de de Htt
Htt sese
acumulan
acumulan yy agregan
agregan
formando
formando inclusiones
inclusiones
intranucleares
intranucleares
Los
Los fragmentos
fragmentos en en el
el núcleo
núcleo
aumentan
aumentan transcripcion
transcripcion de de
caspasa
caspasa 11 que
que activa
activa
caspasa
caspasa 33 yy clivan
clivan Htt
Htt
depletandola.
depletandola.
Con
Con elel progreso
progreso dede la
la enf
enf
se
se desencadena
desencadena apoptosis
apoptosis
mitocondrial
mitocondrial
 Cascada de eventos en Huntington

apoptosis
apoptosis

Muerte
Muerte neuronal
neuronal
* Clínica

Inicio a mediana edad 35-45

años.

Primeros signos motores son

sutiles hasta progresar a
movimientos descontrolados
de todos el cuerpo: COREA
No
No sólo
sólo es
es una
una enfermedad
enfermedad motora,
motora, el
el
paciente
paciente pierde
pierde capacidad
capacidad para
para
comunicarse
comunicarse Y
Y hay
hay síntomas
síntomas psiquiátricos,
psiquiátricos,
depresión,
depresión, cambios
cambios de
de personalidad,
personalidad,
disminución
disminución de
de capacidad
capacidad intelectual
intelectual yy
suicidio.
suicidio.
Por
Por lo
lo general
general mueren
mueren en
en 10-15
10-15 años.
años.
COREA
Lat.: danza, que viene del Gr.
Choreia: coros.
Se producen movimientos
espasmódicos de miembros y
músculos faciales como de
danza.
Incoordinación motora.
Estos movimientos mas los
trastornos psquiatricos
despertaron en una época temor
y superstición.
 Los juicios de Salem

POR “LAS BRUJAS DE SALEM”

MANIFESTACIONES
La corea se manifiesta como una pérdida
involuntaria y súbita del control, con
movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e
irregulares, asociados con hipotonía muscular.
Las anormalidades motoras que no son de
corea, posiblemente, sean consecuencia
de un error en el control de
retroalimentación.
La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero
puede ocurrir entre 2 y 69 años
El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones
en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con
el mismo número de repeticiones con inicio a edades
diferentes
Esto indica que debe haber muchos otros genes
modificadores que pueden influir la edad de comienzo.
 Enfermos de
Huntington

Alteraciones motoras
postura, marcha y
movimientos anormales.
Pérdida de peso por fallas
en deglución.
MOVIMIENTOS EN LA COREA
 ANATOMIA PATOLÓGICA

Las alteraciones patofisiológicas incluyen la

degeneración de la cabeza del núcleo caudado y
otras áreas del cuerpo estriado, así como atrofia
cortical frontal altamente pronunciada sin
compromiso temporal, pérdida selectiva de las
neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas
profundas de la corteza, principalmente frontales.
Patologia
 Patologia

Pérdida
Pérdida de
de neuronas
neuronas
estriado
estriado yy corteza
Atrofia
Atrofia bilateral
bilateral del
del
caudado
caudado
Crecimiento
Crecimiento de
de los
los
ventrículos
ventrículos
Reducción
Reducción del
del peso
peso del
del
cerebro
cerebro
 Estriado en
Huntington

PET scan

Hipometabolismo
(fluorodeoxiglucosa)