UNIVERSIDAD DE CARABOBO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE MEDICINA WITREMUNDO TORREALBA
ASIGNATURA DE FARMACOLOGA
MDULO DE ANTIMICROBIANOS

AMINOGLUCSIDOS

ESTRUCTURA QUMICA
Consisten en dos o ms aminocidos unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de
Hexosa generalmente central, es decir, son frmacos que contienen aminoazcares en unin
glucosdica.
Son policationes, su polaridad es en parte responsable de las propiedades
farmacocinticas comunes a todos los miembros de este grupo.
MECANISMO DE ACCIN
Inhiben la sntesis de proteinas al unirse a la sub-unidad 30 S del ribosoma
bacteriano. Otro efecto, adems de interferir en el primer paso de la sntesis de proteinas es
inducir lecturas errneas a nivel del RNA mensajero y de esta manera se incorporan en
forma incorrecta aminocidos a la cadena polipeptdica en crecimiento. Para poder inhibir
la sntesis de proteinas el aminoglucsido debe difundir fcilmente a travs del interior de
la bacteria mediante un transporte electrnico (interior negativo) el cual puede ser
bloqueado por cationes bivalentes como es el calcio y magnesio, la hiperosmolaridad,
disminucin del PH y la anaerobiosis. Todo proceso que inhibe la sntesis de proteinas
ejerce un efecto bacteriosttico en la bacteria, es decir detiene el crecimiento pero no la
mata. Esto se cumple para la mayora de los antibiticos que inhiben la sntesis de
proteinas. Sin embargo los aminoglucsidos son bactericidas por poseer un efecto letal
directo sobre la bacteria.
RESISTENCIA BACTERIANA A LOS AMINOGLUCSIDOS
La resistencia bacteriana est dada por los siguientes mecanismos:
1. Falta de penetracin del antibitico
2. baja afinidad por el ribosoma bacteriano
3. Inactivacin de la droga por enzmas microbianas
Este ltimo mecanismo es el ms importante de resistencia bacteriana.
1

El aminoglucsido puede ser alterado por enzimas microbianas mediante los

mecanismos capaces de adenilar acetilar, fosforilar grupos hidroxilicos o aminos
especficos.
MICROORGANISMOS SUSCEPTIBLES

Bacilos Gam negativos

Aerobios
Facultativos

No son efectivos contra grmenes anaerbios debido a la inhibicin de la captacin en

ausencia de oxgeno.
Su efectividad contra grmenes Gram positivos es escasa y no como monoterapia
siendo necesaria su asociacin con un inhibidor de la sntesis de la pared bacteriana.
ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECIN
Son cationes polares, por lo cual no se absorben por va gastrointestinal. Menos del 1%
se absorbe por va oral o rectal, no se inactivan en el intestino y se eliminan
cuantitativamente por las heces. La instilacin en cavidades serosas puede producir
absorcin rpida y toxicidad, as como tambin si son aplicados tpicamente en heridas
extensas, quemaduras o lceras, particularmente si hay insuficiencia renal.
La inyeccin intramuscular permite obtener concentraciones plasmticas mximas de 30
a 90 minutos y la absorcin depende de la masa muscular y circulacin del mismo. Por va
endovenosa la concentracin srica mxima ocurre justamente el final de la infusin.
Tienen poca biodisponibilidad despus de la administracin intratecal, intraventricular,
intratraqueal o intravesicular.
Debido a su naturaleza polar, los aminoglucsidos estn excluidos de la mayora de las
clulas del SNC y del ojo. La unin a la albmuna es insuficiente. El volumen de
distribucin es igual al volumen del lquido extracelular. Debido a lo anterior, la
concentracin de los aminoglucsidos en las secreciones y tejidos es baja. Concentraciones
altas se observan en la corteza renal, su concentracin en bilis es cerca del 30% debido a la
secrecin heptica activa.
La penetracin en secreciones respiratorias es escasa igualmente a tejido pleural,
peritoneal y pericrdica. En el LCR tiene una penetracin de un 10 % y si est inflamado
puede alcanzar un 20 % por lo cual no es un antibitico de eleccin en meningitis, solo es
efectivo en neonatos debido a la inmadurez de la barrera hematoenceflica, alcanzando
concentraciones optimas. Durante el embarazo se pueden utilizar en infecciones
intrauterinas del tercer trimestre. Por su naturaleza polar est limitada su penetracin al
compartimiento fetal, siendo necesaria la administracin continua.
La vida media de los aminoglucsidos es de 2 a 3 horas, no es metabolizado y se
elimina por via renal en una relacin de 2/3 de la depuracin de creatinina, lo que sugiere
reabsorcin tubular.

TOXICIDAD
1. Nefrotoxicidad:
El antibitico es captado por la clula tubular quedando fijo a ella. De continuar el
tratamiento pueden acumularse concentraciones txicas y el resultado es la muerte de la
clulas del epitelio tubular proximal. Este efecto nefrotxico se puede dividir en tres
fases:
Alteracin funcional: La Beta 2 microglobulina es una proteina plasmtica
de peso molecular bajo (11.500 Dalton) que atraviesa la membrana basal y
es filtrada por el rin En condiciones normales el tbulo proximal
reabsorbe por completo esta proteina. Al administrar aminoglucsidos, en un
lapso de 24 a 48 horas las clulas tubulares comienzan a tener alteracin en
la absorcin de esta proteina. Se estima que el 75% aproximadamente de los
pacientes tratados con aminoglucsidos, manifiestan un incremento de la
excrecin de la Beta 2 microglobulina sin cambios subsecuentes en la
creatinina srica
Alteracin anatmica: La etapa de alteracin funcional es seguida de lesin
estructural. Comienza a esfacelarse el epitelio tubular. Ocurre varios das
posterior al tratamiento y lo manifiestan los aumentos de la excrecin
urinaria de enzimas renales y cilindros. Con grados variables de
insuficiencia renal.
Regeneracin tubular: En esta etapa se hace evidente la elevacin de la
creatinina srica. La prdida de la filtracin glomerular coincide con el
proceso de regeneracin tubular y las clulas neoformadas se caracterizan
por tener una disminucin temporal de su susceptibilidad a los efectos
txicos de los aminoglucsidos.
2. Ototoxicidad:
Todos los aminoglucsidos son ototxicos cuando se administran por va parenteral. La
gentamicina y tobramicina son cocleotxicos y vestibulotxicos, mientras que la neomicina
y Amikacina son cocleotxicos y la estreptomicina es vestibulotxica.
Estudios han demostrado concentraciones elevadas de los aminoglucsidos en la
perilinfa y endolinfa de los sistemas coclear y vestibular y se eliminan en forma lenta de
estos compartimientos. El efecto inicial de la presencia de estos agentes consiste en un
cambio de la concentracin inica de la endolinfa. Esto da por resultado un cambio del
potencial endococlear que puede reflejarse como cambios en el audiograma para las
reacciones de alta frecuencia, como zumbidos en los odos, mareos, sensacin de plenitud
del odo o cualquier combinacin de estas manifestaciones. Este cambio del potencial
endococlear se acompaa de cambios en la permeabilidad de la membrana de las clulas
secretoras y neuroepiteliales. La lesin osmtica resultante de las estructuras celulares
internas es la causa de la disfuncin coclear y vestibular permanente que pueden desarrollar
estos pacientes.

Entre los factores de riesgo para el desarrollo de ototoxicidad con el uso de

aminoglucsidos se encuentran:
Alteraciones de la funcin renal
Potencial ototxico intrnseco del frmaco
Administracin concomitante de otros frmacos ototxicos
Dosis diaria total
Dosis acumulativa total
Exposicin al ruido intenso
Se ha demostrado que la incidencia de la ototoxicidad aumenta cuando se utiliza la via
endovenosa rpida ya que como se explic anteriormente el nivel pico se obtiene al
finalizar la infusin por lo cual debe ser administrado diluido y lentamente en 30 minutos o
utilizar la va intramuscular.
La netilmicina es el aminoglucsido que menor efecto ototxico tiene, sin embargo no
est disponible en forma regular.
El tratamiento con aminoglucsidos no debe exceder ms de 15 dias para minimizar sus
efectos txicos.
3. Bloqueo neuromuscular:
Por inhibir la liberacin presinaptica de acetilcolina y adems por reducir la sensibilidad
post sinaptica al neurotransmisor.
4. Disfuncin del nervio optico:
Produccin de escotomas centellantes con ensanchamiento del punto ciego.
5. Neuritis Perifrica:
Por la inyeccin accidental de un nervio durante la administracin parenteral.
6. Rash y anafilaxia:
Son raros los casos.
7. Otros:
Menos frecuente los casos de eosinofilia, discrasias sanguneas, angioedemas,
dermatitis exfoliativa, estomatitis, Shock anafilctico.

Espectro de Actividad:

Los aminoglucsidos son activos in vitro contra un gran nmero de bacterias,

especialmente los bacilos aerobios gram (-), algunos cocos gram (+) y algunas
mycobacterias.
En cuanto a los bacilos aerobios gram (-) son tiles contra las Enterobacterias, la
4

Pseudomona Aeruginosa, el Acinetobacter y Providencia; moderadamente activos contra

Haemophilus
y
especies
de
Neisseria
(Gonorrea).
En cuanto al uso en el tratamiento de cocos gram (+), no deben usarse como monoterapia
sino en combinacin con drogas como Beta Lactmicos o Vancomicina por su efecto
sinrgico, particularmente en la terapia contra Enterococos, Estafilococos, Estreptococo
Viridans
y
Listeria.
Es importante enfatizar que los aminoglucsidos no son activos contra las bacterias
anaerobias (ver Mecanismo de Accin). Entre las Mycobacterias que pueden ser sensibles
a estas drogas estn : el Mycobacterium Tuberculosis, Mycobacterium Avium Intracelular
y
el
Mycobacterium
Bovis.
Teniendo en cuenta el espectro de actividad se pueden enunciar los usos clnicos comunes:

1. Infecciones graves por bacterias gram (-).

2. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos complicadas.
3. Infeccin de vas urinarias complicadas.
4. Sepsis.
5. Peritonitis y otras infecciones intraabdominales.
6. Enfermedad Plvica Inflamatoria Severa.
7. Endocarditis Bacteriana.
8. Infeccin por Mycobacterias.
9. Sepsis Neonatal.
10. Administracin tpica para infeccin ocular y otitis externa.

Nota: Es importante aclarar que los aminoglucsidos pueden no ser la droga

para estos casos o tener que administrarse en combinacin con otras drogas.
han salido nuevos antibiticos al mercado que han llevado a un menor
aminoglucsidos ya que los primeros tienen un mejor perfil de

Agentes

de eleccin
Hoy en da
uso de los
seguridad.

Individuales

Gentamicina
1. La Gentamicina sigue siendo el aminoglucsido de eleccin para las infecciones
nosocomiales por enterobacterias en instituciones con mnima resistencia bacteriana a la
5

misma. Es frecuente ver su asociacin con Beta lactmicos para estas infecciones.
2. En combinacin con Ampicilina, Penicilina o Vancomicina para el tratamiento de la
endocarditis causada por Estreptococo Viridans o enterococos sensibles a Gentamicina.
3. En combinacin con Ampicilina o Vancomicina en pacientes alrgicos a la Penicilina
para la profilaxis en endocarditis bacteriana en pacientes de alto riesgo antes de ser
llevados a procedimientos quirrgicos genitourinarios o gastrointestinales.
4. En combinacin con penicilinas antiestafilocccicas para la endocarditis tricuspdea
causada por Estafilococo Aureus en consumidores de drogas endovenosas.
5. En asociacin con Vancomicina y Rifampicina en la endocarditis por Estafilococo
coagulasa
negativo
en
pacientes
con
prtesis
valvulares.
6. En combinacin con penicilinas antipseudomona para el tratamiento de infecciones
graves causadas por Pseudomona Aeruginosa como en bacteremia, endocarditis e inicio de
la
otitis
externa
maligna.
7. En combinacin con Ceftriaxone para el tratamiento de la endocarditis por Estreptococo
sensible a Penicilina.

Tobramicina

Presenta un espectro de actividad in vivo similar al de la Gentamicina. Es particularmente

til en aerosoles para los pacientes con Fibrosis Qustica y enfermedades pulmonares
crnicas con colonizacin o infeccin por Pseudomona Aeruginosa. La resistencia
bacteriana a la Tobramicina es similar a la de la Gentamicina (mismas enzimas
inactivadoras).
Su
costo
es
mayor
que
el
de
la
Gentamicina.

Amikacina

La Amikacina es particularmente til en el tratamiento de infecciones por Nocardia,

Mycobacterium Avium Intracelular y otras mycobacterias de crecimiento rpido como son
el Mycobacterium Chelonae y Fortuitum. Su uso es importante en el tratamiento contra
bacterias resistentes a otros aminoglucsidos (ver mecanismos de resistencia). En cuanto a

su espectro de actividad es similar al de la Gentamicina; a diferencia de sta, es ms

costosa.

Neomicina

Se utiliza va oral para la preparacin intestinal antes de las cirugas en las que se va a
manipular el tracto gastrointestinal; tambin se utiliza en pacientes con problemas
hepticos en los que se desea disminuir la flora intestinal productora de urea.

Estreptomicina

Se utiliza en combinacin con otros agentes antibacterianos en los siguientes casos:

1. En asociacin con otras drogas antituberculosas, especialmente en los casos de
mycobacterias
multiresistentes.
2. En combinacin con Penicilina, Ampicilina o Vancomicina para el tratamiento de la
endocarditis por enterococos resistentes a Gentamicina pero sensibles a Estreptomicina.
Se recomienda que los laboratorios realicen pruebas de sensibilidad a Gentamicina y
Estreptomicina
en
los
pacientes
con
endocarditis
por
enterococos.

Dosificacin

Principios

farmacodinmicos

para

el

uso

de

dosis

nica

diaria

Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas dependientes

de
concentracin, es decir que al aumentar las concentraciones de la droga, se
aumenta la velocidad y la magnitud de la muerte bacteriana.

La eficacia del antibitico se correlaciona con un ndice que relaciona la

concentracin pico de la droga con el MIC (Cmax/MIC). Se ha visto en estudios
clnicos que hay una relacin fuerte entre las concentraciones pico de los
aminoglucsidos y la respuesta clnica; esto sugiere que la actividad
dependiente de concentracin de estas drogas es clnicamente importante.
Efecto Postantibitico: Al usar dosis nicas diarias de aminoglucsiudos se
presenta un intervalo durante el cual las concentraciones de las drogas caen
por debajo del MIC. A pesar de sto, presentan un potente efecto
postantibitico, que se refiere a la capacidad que poseen (estas drogas) de
suprimir el crecimiento bacteriano a pesar de tener concentraciones por debajo
del
MIC.
Este efecto se ha demostrado al administrar estas drogas en infecciones
causadas por bacilos gram (-) y estafilococos. El efecto postantibitico es
prolongado y es mayor a medida que se utilizan dosis ms altas de
aminoglucsidos, as como cuando se administran concomitantemente con
antibiticos
inhibidores
de
la
sntesis
de
la
pared
bacteriana.
Refuerzo Leucocitario Postantibitico: Se ha visto que los leucocitos de los
pacientes tratados con aminoglucsidos, presentan un aumento en la actividad
fagoctica, lo cual da un margen adicional de seguridad al usar dosis nicas
diarias a pesar de que la concentracin de la droga caiga por debajo del MIC.
Resistencia por Adaptacin: Esto se refiere a la disminucin en la actividad
bactericida una vez las bacterias han estado expuestas previamente al
antibitico. Esto ha sido observado con bacilos gram (-) y Pseudomona
Aeruginosa
(para
el
caso
de
los
aminoglucsidos).
Este fenmeno de resistencia por adaptacin para el caso de los
aminoglucsidos, parece ser transitorio y reversible; el efecto se atribuye a un
"down regulation" de las enzimas que controlan la captacin del antibitico
dependiente de energa. El pico de esta resistencia se da entre 6 y 16 horas
despus de administrada la droga. Al utilizar dosis nicas diarias, va a haber un
periodo de bajas concentraciones de la droga, lo cual va a favorecer que las
bacterias que iniciaron la resistencia adaptativa, se sensibilizen de nuevo.

Dosis

Unica

Diaria

vs.

Mltiples

Dosis

Los estudios realizados hasta ahora que han comparado ambos esquemas
teraputicos presentan problemas en cuanto a la heterogeneidad de las
poblaciones estudiadas, la comorbilidad de los pacientes, los esquemas
teraputicos utilizados, la definicin de eficacia de la droga e incluso en el
poder estadstico, para sacar conclusiones definitivas en cuanto a cual es ms
efectivo.
A pesar de esto, los estudios que se han realizado apuntan a que la dosis nica

diaria

es

ms

Costo

de

efectiva

que

la

la

Dosis

dosificacin

Unica

mltiple.

Diaria

El uso de la dosis nica diaria ha mostrado una disminucin significativa en los

costos del sistema de salud (en USA), motivo que ha impulsado an ms su
aplicacin.

Uso

de

la

Dosis

Unica

Diaria

en

Poblaciones

Especiales

1. Pacientes Peditricos: Los estudios de farmacocintica muestran que los

nios presentan volmenes de distribucin ms grandes, por lo tanto necesitan
dosis de antibiticos ms altas. El uso de la dosis nica diaria de
aminoglucsidos parece ser segura y efectiva en la poblacin peditrica, pero
se necesitan ms estudios antes de ser recomendado su uso.
2. Pacientes con alteracin del volmen de distribucin: En la clnica nos
enfrentamos a pacientes con transtornos (aumento) en el volumen de
distribucin como son los pacientes con ascitis, quemaduras severas,
pancreatitis, shock sptico, mujeres embarazadas y en postparto. Los estudios
que muestran la efectividad del uso de la dosis nica diaria han sido realizados
en pacientes con volmenes de distribucin normales, por lo tanto no se sabe
si esa informacin se puede extrapolar a los pacientes mencionados; por sto,
es necesario la realizacin de ms estudios antes de recomendarse el uso del
esquema
de
dosificacin
nica
diaria
en
estos
pacientes.
3. Pacientes Neutropnicos: Ha surgido el interrogante si stos pacientes
pueden presentar menor respuesta a la dosis nica diaria por presentar
disminucin en el recuento de neutrfilos que hacen parte fundamental del
efecto postantibitico leucocitario (ver arriba). A pesar de sto, los estudios
realizados muestran que el uso de la dosis nica diaria vs. dosis mltiple en
combinacin con agentes Beta lactmicos son igual de efectivos, pero se
necesitan ms estudios antes de recomendar su uso en estos pacientes.
4. Pacientes con Endocarditis por cocos gram (+): Como se sabe, los
aminoglucsidos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la
endocarditis por cocos gram (+), por su efecto sinrgico al combinarse con
antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana. La informacin
disponible en el momento no es suficiente para recomendar el esquema de
dosis
nica
diaria
en
estos
pacientes.

5. Pacientes con Fibrosis Qustica: Los pacientes con esta enfermedad,

frecuentemente estn colonizados (vas areas) con Pseudomona Aeruginosa y
en las exacerbaciones respiratorias esta bacteria tambin juega un papel
importante. Es frecuente el uso de aminoglucsidos en estos pacientes por el
cubrimiento bacteriano y se ha estudiado si existen diferencias al aplicar el
esquema de dosis nica diaria vs. mltiple, sin encontrar diferencias, mas s
una disminucin en el costo del tratamiento (en dosis nica diaria). Se
necesitan ms estudios antes de ser recomendado este esquema en estos
pacientes.

Decisin de la Dosificacin de Aminoglucsidos

Dosificacin

en

dosis

nica

diaria

Las caractersticas que debe cumplir el esquema de dosis nica diaria es

el siguiente:
1. Buscar una relacin Cmax/MIC alta.
2. Asegurar niveles nadir lo suficientemente bajos para
minimizar la toxicidad y permitir que se pierda la resistencia por
adaptacin.
3. La FDA propone las siguientes dosis para esquema nico
diario: Gentamicina y Tobramicina: 5 mg/kg/da y Amikacina: 15
mg/kg/da.
4. En caso de que el paciente presente compromiso renal de
base o de novo se recomienda la disminucin en la dosis nica
diaria o el aumento en el intervalo de la dosificacin.
5. Cuando el paciente presenta compromiso renal, se
recomienda el control del tratamiento con los niveles sricos de la
droga.
6. Si el paciente presenta una depuracin de creatinina > a
60 ml/min y si el tratamiento dura menos de 5 das no se
recomienda el control del tratamiento con los niveles sricos de la
droga.
7. En pacientes con alto riesgo de toxicidad (viejos, uso
concomitante de drogas nefrotxicas, tratamiento > 5 das y en
infecciones severas) se recomienda el control del tratamiento con
niveles sricos de la droga.

10

8. En pacientes con terapia prolongada se recomienda el

control con niveles plasmticos 1 vez por semana y de creatinina
srica cada 3 das.

Dosificacin

en

dosis

mltiple

diaria

Este esquema se utiliza en los casos en que no se recomienda la dosis nica

diaria como son:
1. Pacientes peditricos.
2. Pacientes con alteracin del volumen de distribucin.
3. Pacientes neutropnicos.
4. Pacientes con endocarditis por cocos gram (+).
5. Pacientes con Fibrosis Qustica.

11

Dosificacin

de

Aminoglicsidos

12

en

Pacientes

peditricos

Resumen
El uso de aminoglucsidos ha comenzado a disminuir debido a la salida de
nuevos medicamentos (antibiticos) al mercado que tienen espectros de
actividad similares y mejores perfiles de seguridad. A pesar de sto, los
aminoglucsidos siguen siendo una herramienta teraputica til en el manejo
seleccionado
de
pacientes.
El mejor entendimiento de la farmacodinamia y de la toxicidad de los
aminoglucsidos ha llevado al estudio del esquema de dosificacin nica diaria.
A pesar de que los estudios han mostrado ventajas teraputicas y posiblemente
disminucin de la toxicidad con la dosificacin nica diaria, los resultados han
sido modestos. El mayor beneficio se ha visto en la disminucin de los costos
de
salud.

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