FARMACOS ANTIVIRALES

Dpto. Farmacologa. UAM.

Dpto. Farmacologa. UAM.

El 14 de mayo de 1796 extrajo pus

de una pstula de la mano de Sarah
Nelmes, una ordeadora que haba
VIRUELA
VIRUELA
contrado
la
VACUNA
VACUNA (Cow Pox) e inocul a
James Phipps, un nio sano de 8
aos, mediante dos incisiones
superficiales. El nio desarroll
una
leve
enfermedad
que
desapareci sin complicacin.
El 1 de julio, se inocul al
nio con la Viruela mediante varios
pinchazos e incisiones leves.
NO DESARROLL
DESARROLL LA ENFERMEDAD.
Dpto. Farmacologa. UAM.

Dr. P. Guerra.
Abril 2012

Gripe Espaola (1918-1919).

La Gripe espaola
fue una inusualmente
grave epidemia de gripe
de elevada mortalidad que
mat entre 25 y 40
millones de personas en
todo el mundo entre 1918
y 1919.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Country (2003-9)
Cases Deaths
Azerbaijan
Bangladesh
Cambodia

Gripe Aviar Asia

Datos OMS, 23 Abril 2009

China
Djibouti
Egypt
Indonesia
Iraq
Laos
Myanmar
Nigeria
Pakistan
Thailand
Turkey
Viet Nam
Total

8
1
8
38
1
67
141
3
2
1
1
3
25
12
110
421

5
0
7
25
0
23
115
2
2
0
1
1
17
4
55
257

%
62.50
87.50
65.79
34.33
81.56
66.67
100.00
100.00
33.33
68.00
33.33
50.00
61.05

Dpto. Farmacologa. UAM.

FARMACOS ANTIVIRALES
Principios de Teraputica y Quimioprofilaxis antiviral
Los Frmacos Antivirales deben poseer un elevado grado de
Selectividad.
Su evaluacin farmacodinmica in vitro o sobre modelos
experimentales es compleja.
La informacin sobre sus caractersticas farmacocinticas es a
menudo escasa.
Su eficacia (y a veces su toxicidad) estn relacionadas con la
competencia inmunolgica del paciente.
Su actividad es restringida al actuar sobre un rgano diana muy
especfico.
Desarrollo de Resistencias.
La mayora solo son eficaces durante la fase de Replicacin viral y no
sobre los virus Latentes.
La utilizacin ptima de los antivirales precisa de la realizacin de un
diagnstico clnico correcto.
Dpto. Farmacologa. UAM.

Ciclo de replicacin de un DNA virus

Dpto. Farmacologa. UAM.

Goodman-Gilman 9th edition

DNA VIRUS
POXVIRUS
Viruela
HERPESVIRUS
Varicela-Zoster
Herpes Tipo I y II
ADENOVIRUS
Conjuntivitis
Faringitis
HEPADNAVIRUS
Hepatitis B
PAPILOMAVIRUS
Verrugas
Papiloma
Dpto. Farmacologa. UAM.

Ciclo de replicacin de un RNA virus

oseltamivir
zamanivir
oseltamivir,
zanmivir,

Dpto. Farmacologa. UAM.

Goodman-Gilman 9th edition

RNA VIRUS
RABDOVIRUS
Rabia
PARAMIXOVIRUS
Sarampin
PICORNAVIRUS
Polio
Meningitis
ARENAVIRUS
Meningitis
Fiebre de Lhasa
ARBOVIRUS
Fiebre Amarilla
Encefalitis-Meningitis
ORTOMIXOVIRUS
Influenza

FILOVIRUS
Ebola

Dpto. Farmacologa. UAM.

Mecanismos de Accin de los Frmacos Antivirales

Fase de Replicacin Viral

Mecanismo de Accin Selectivo

Entrada en la Clula
Anclaje
Internalizacin

Anticuerpos Antireceptor,Seuelos de Receptores.

Liberacin de Genoma
Viral

Bloqueantes de canales Inicos, Estabilizadores de la Cpside,

Inhibidores de las Proteinas de Fusin.

Decapsidacin
Transcripcin del Genoma Viral
Transcripcin del mRNA
Viral

Inhibidores de DNA Polimerasa, de RNA Polimerasa,

Transcriptasa Inversa, Helicasa, Primasa, Integrasa.

Replicacin del Genoma

Viral

Oligonucletidos Sin Sentido, Ribozimas

Traduccin de Protenas Virales

Protenas Reguladoras
Protenas Estructurales

Inhibidores de Protenas Reguladoras.

Interferones, Ribozimas, Oligonucletidos Sin Sentido.

Modificaciones Post-Traduccin
Escisin, Proteolisis,
Glicosidacin

Ensamblaje del Virin

Liberacin del Virus
Liberacin
Citolisis

Inhibidores de Proteasas
Interferones, Inhibidores de Protenas de Ensamblaje.
Anticuerpos Antivirales, Linfocitos Citotxicos.

Goodman & Gilmans. The Pharmacological basis of Therapeutics 9th

edition.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Clasificacin por la Estructura Qumica

Anlogos de Nuclesidos.
Aciclovir-Valaciclovir
Penciclofir-Famciclovir
Ganciclovir-Valganciclovir
Ribavirina
Lamivudina

Interferones

Peginterfern

Anlogos de Nucletios.
Cidofovir
Adefovir

Anlogos de los Pirofosfatos.

Foscarnet.

Aminas Tricclicas.
Amantadina
Rimantadina

Anlogos del Acido Silico.

Zanamivir- Oseltamivir
Dpto. Farmacologa. UAM.

Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.

Estructura Qumica de 11 Frmacos Antivirales

Dpto. Farmacologa. UAM.

Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.

Mecanismo de Accin del Aciclovir

Dpto. Farmacologa. UAM.

Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.

Agentes Antiherpesvirus
ACICLOVIR
Nuclesido, anlogo de la Guanosina.
Necesita la fosforilacin intracelular (TimidinKinasa viral) para Activarse.
Inhibidor Selectivo de la DNA-Polimerasa viral.
Finalizador de cadena.

Resistencias:
Mutacin en la Timidin-Kinasa.
Dficit de Timidin-Kinasa.
Alteraciones de la DNA-Polimerasa.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Agentes Antiherpesvirus
ACICLOVIR
Farmacocintica
Biodisponibilidad oral 10-30%.
Vida media plasmtica 2.5 horas (1.5-6 h)
Eliminacin renal 60-90%.

Acontecimientos Adversos
Nefrotoxicidad (5%)
Neurotoxicidad (1-4%)
Trombopenia
Alt Digestivas

Indicaciones
Infecciones por HVs
Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus
FAMCICLOVIR y PENCICLOVIR
Famciclovir es el diacetil ester de Penciclovir.
Son inhibidores de la sntesis de DNA Viral.
Menos potentes que Aciclovir (no es finalizador de cadena).
Farmacocintica
Vida media intracelular muy prolongada.
Alcanza mayores concentraciones intracelulares.

Efectos Adversos: Similares a Aciclovir.

Cancerognico en animales.
Mutagnico en animales.

Indicaciones:

Herpes Zoster
Neuralgia postherptica.
Hepatitis B. ?

Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus
GANCICLOVIR / Valganciclovir
Anlogo Nuclesido, especialmente activo frente a CMV.
Fosforilacin por Fosfotransferasas (Gen UL97 CMV).
Fosforilacin por Timidin-kinasa (VHs, VVZ)
Farmacocintica.
Concentracin Intracelular 10 > Aciclovir.
Vida Media Intracelular > 24 horas.

Efectos Adversos.
Toxicidad en Mdula Osea a Concentraciones Teraputicas.

Resistencias
Mutaciones del Gen UL97.
Alteraciones de la DNA Polimerasa.

Indicaciones
Tratamiento y Profilaxis de las Infecciones por CMV
(Retinitis, Colitis (VIH), Transplante Renal y de M.O.)
Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus
IDOXURIDINA
Anlogo Timidnico yodado.
Bloquea la sntesis de DNA viral por un mecanismo indirecto.
NO ES SELECTIVO. Afecta al DNA Celular
Indicaciones.
Unica Indicacin en USA, QUERATITIS HERPETICA, en
administracin Tpica.
Herpes labial, genital y Zoster (siempre Tpico)

Toxicidad
Fundamentalmente LOCAL.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus
SORIVUDINA
Anlogo del Nuclesido de PIRIMIDINA.
Inhibidor potente y SELECTIVO de la sntesis de DNA viral del
VHZ.
Necesita concentraciones 1000<Aciclovir.
Acta tambin frente al VEB.
MECANISMO DE ACCION
1 Fosforilacin Inicial por TMQ viral.
2 Fosforilacin por Timidilatoquinasa viral.
Frmaco activo: SORIVUDINTRIFOSFATO
No es terminador de la cadena de DNA viral.
Resistencias: MUTACIONES DE LA TMQ viral.
INDICACIONES: Herpes Zoster?
Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus
SORIVUDINA
FARMACOCINETICA
Buena absorcin oral.
T1/2: 5-7 horas. Aumenta un 50% en Ancianos.
Unin a Protenas: 98%.
Metabolismo heptico 5%.
BROMOVINILURIDINA
INTERACTUA CON 5FU:
Toxicidad Grave
Deshidrogenasa.

Dpto. Farmacologa. UAM.

por inhibicin de

la

Dihidropirimidin

Antiherpesvirus
TRIFLURIDINA
Nuclesido Pirimidnico Fluorado.
Activo frente a HV tipo 1 y 2, CMV, algunos Adenovirus.
Mecanismo de Accin:
Trifluridin monofosfato: Bloqueo de Timidilato Sintetasa.
Trifluridintrifosfato: Bloquea DNA Polimerasa.
INDICACIONES:
Queratoconjuntivitis
Primaria y Recurrente
En pacientes inmunodeprimidos

Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus
VIDARABINA
Anlogo de la Adenosina.
Activo frente a HV tipo 1 y 2, Poxvirus, Rabdovirus,
Hepadnavirus y algunos virus tumorales.
Mecanismo de Accin:
Bloquea la DNA Polimerasa Viral, tas su fosforilacin.
Inhibe la Ribonucleco Reductasa.
Inhibe la S- Adenosil Homocisten Hidrolasa.
Efectos Adversos
Toxicidad GI. Dosis Dependiente.
SSIADH.
Neurotoxicidad.
INDICACIONES:
Encefalitis HV.
Herpes Neonatal.
Dpto. Farmacologa. UAM.

FOSCARNET
Pirofosfato Inorgnico (Fosfomonofosfato Trisdico).
Inhibidor muy selectivo de la sntesis de cidos Nucleicos
Virales (1/100).
Inhibidor No Competitivo de la DNAasa viral en los Herpesvirus
y de la Transcriptasa Inversa en el VIH.
Farmacocintica.
Escasa Biodisponibilidad Oral.
Vida Media Plasmtica 4-8 horas.
Escasa Unin a Protenas.
Acumulacin en Hueso.

Indicaciones.
Infecciones por CMV (coriorretinitis) y HVs.

Toxicidad
Fundamentalmente Renal.
Anemia, Fiebre, Nauseas, Alt. Hepticas, Alt. Metab. Ca.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Cidofovir
Anlogo acclico fosforilado de Citosina (Nucletido).
Amplio espectro de actividad frente a Herpesvirus.
Fosforilacin por Fosfoquinasas CELULARES, Inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral.
Farmacocintica.
No se absorbe por va oral.
Administracin IV o Intravitrea.
Vida media 20-30 h.
Eliminacin renal inalterada en el 80%.

Efectos Adversos.
Toxicidad RENAL.
Neutropenia, fiebre, acidosis.

Indicaciones
Retinitis por CMV en pacientes VIH.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Adefovir
Anlogo de la Adenina.
Amplio espectro de actividad frente a VHB, VIH y HVs.
Fosforilacin por Fosfoquinasas CELULARES, Inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral.
Farmacocintica.
No se absorbe por va oral. Adefovir Pivoxil (profrmaco)
Biodisponibilidad 40%.
Vida media 16-18 h.
Eliminacin renal inalterada en el 80%.

Efectos Adversos.
Toxicidad RENAL en un 20% de pacientes.
Cefalea, Astenia, Dispepsia.

Indicaciones
Hepatitis B crnica (48 semanas).

Dpto. Farmacologa. UAM.

Antiherpesvirus. Farmacocintica
Parmetro

ACICLOVIR

FAMCICLOVIR

GANCICLOVIR

SORIVUDINA

FOSCARNET

Biodisponibilidad
(%)

10 - 20

65 - 77

< 10

60

12 - 22

AUC- Ingesta (%)

18

No

20

No

No

1.5 - 6

24

57

4-8

T1/2 Plasm.(h)
T1/2 Cel. (h)
Ratio CSF/Plasma
Unin Prot.(%)
Metabolismo (%)

7 20

> 24

0.5

0.2 0.7

9 - 33

< 20

1-2

> 95

15

15

10

No

No
> 80

Excr. Renal. (%)

60 - 90

90

> 90

65 - 80

Ajuste Dosis s

<50 (IV)

<60

<70

CL cr (ml/min)

Goodman & Gilmans. The Pharmacological basis of Therapeutics 9

edition.

<1.6
(ml/kg/min)

<25 (VO)

Dpto. Farmacologa. UAM.

0.7

th

Ribavirina
Anlogo Nuclesido de la Guanosina.
Amplio espectro de actividad in vitro.
Fosforilacin por Fosfoquinasas CELULARES.
Farmacocintica.
Biodisponibilidad oral 50-60%.
Biodisponibilidad Aerosol 60%
Acumulacin en HEMATIES.
Eliminacin renal inalterada en el 30-40%.

Efectos Adversos.
TERATOGENICA y MUTAGENICA.
Anemia dosis dependiente, reversible.
Nauseas, vmitos, cefaleas, insomnio.
Irritacin corneal y bronquial en aerosol.

Indicaciones
Aerosol: Infecciones graves por VRS en nios.
Hepatitis C (junto con interfern).
Fiebre de Lhasa.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Aminas Tricclicas
AMANTADINA / Rimantadina
Activos frente al Virus de la GRIPE.
Mecanismo de Accin:
Impide la Decapsidacin del virus.
Buena Absorcin oral.
Vida media 12-17 horas.
Eliminacin renal
INDICACIONES
Prevencin y Tratamiento de la infeccin por virus A de la Gripe
Efectos Adversos
Toxicidad NEUROLOGICA
Diarrea, Exantemas, Retencin Urinaria.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Anlogos del Acido Silico

Zanamivir (Relenza) - Oseltamivir (Tamiflu)
Inhiben las neuraminidasas del virus de
la Gripe.
Activos frente a los virus A y B
Administracin por va inhalatoria
(Zanamivir).
Administracin
por
va
oral
(Oseltamivir).
Biodisponibilidad Sistmica:
15-20% (Zan) 70% (Osel)
Eliminacin renal
INDICACIONES
Prevencin y Tratamiento de la
infeccin por virus A y B de la Gripe
Efectos Adversos
Broncoespasmo.
Dpto.
Farmacologa.
UAM.
Nauseas
y Vmitos.

Interferones
Grupo de Protenas Inducibles sintetizadas por
Linfocitos, Fibroblastos, otras Clulas del organismo y
Biotecnologa.
Impiden la sntesis de protenas virales.
Mecanismo de accin Antiviral INDIRECTO.
Segn su origen:
Interfern : Interfern Leucocitario Tipo 1.
24 especies
Interfern : Interfern Fibroblstico Tipo 1.
1 especie
Interfern : Interfern de Linfocitos T y cels NK.
1 especie

Dpto. Farmacologa. UAM.

Interferones
Toxicidad.
Sndrome Pseudogripal (75%),
Toxicidad Medular (solos o en asociacin con Rivabirina)
Toxicidad Gastrointestinal
Toxicidad en SNC.

Indicaciones:
Hepatitis B y C.
Leucemias y Linfomas.
Infecciones por CMV, HVs.
Farmacocintica:
No se absorben por va oral.
Administracin IV, IM o SC.
Pese a tener vidas medias de eliminacin relativamente
breves su actividad antivrica es prolongada.

Dpto. Farmacologa. UAM.

Comparacin del perfil Pk de Interferon -2A vs

Peginterfern

Dpto. Farmacologa. UAM.