Annales Nestl

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Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):3843
DOI: 10.1159/000337363

Por qu la gentica es importante para la

nutricin? Lecciones de investigacin epigentica
Frank M. Ruemmele Hlne Garnier-Lenglin
Servicio de Gastroenterologa Peditrica, Hpital Necker-Enfants Malades, INSERM U989, Universit Pars Descartes,
Sorbonne Paris Cit, Pars, Francia

Mensajes clave
Las intervenciones nutricionales dirigidas pueden
modificar la expresin gnica de manera permanente: esto puede llevarse a cabo mediante
modificacin epigentica (es decir, la metilacin
de histonas o de DNA dirigido).
Uno de los mecanismos reguladores epigenticos
muy complejos y no nuevo es a travs de microRNA no codificante.
Con base en la comprensin de la regulacin epigentica de la expresin de los genes, ha emergido un
nuevo concepto que indica que las intervenciones
nutricionales tempranas especficas durante un corto periodo (impronta nutricional) podra establecer
el detonante inicial para el desarrollo de enfermedades dcadas despus.

Palabras clave

Metilacin del DNA epigentica Cohorte por hambruna

Expresin gnica Nutrigentica Nutrigenmica impronta
nutricional Nutricin peditrica

Antecendentes

Se han logrado grandes avances durante la ltima dcada al descifrar los mecanismos moleculares sobre
cmo los factores nutricionales externos pueden tener

2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

02506807/12/06070038$38.00/0

Fax +41 61 306 12 34

E-Mail karger@karger.ch
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un impacto sobre la regulacin de los genes y con ello

su funcin sin la modificacin del cdigo gentico. Este
campo de investigacin nutrigenmica se explota literalmente. Con la comprensin de los mecanismos de
control epigentico, como la metilacin del DNA, la acetilacin, metilacin y fosforilacin de histonas, as como
la regulacin postranscripcional de la expresin gnica
mediante microRNA no codificantes, fueron posibles
diversas estrategias experimentales y analticas para
elucidar cmo el soporte nutricional variable tiene un
impacto sobre funciones especficas, con efectos a corto y es posible que a largo plazo. Esta revisin destaca
los principios ms importantes de los mecanismos de
control epigentico y su vnculo con influencias nutricionales particulares. Los datos epidemiolgicos, como
los estudios de la hambruna holandesa, sugieren que
las intervenciones nutricionales dirigidas podran ser
causa de efectos a largo plazo sobre la salud, como el
riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares y sndrome metablico en esta cohorte. Sin embargo, hasta ahora la mayora del conocimiento proviene
de datos experimentales y en animales, lo cual no puede transferirse con facilidad a situaciones en humanos. Se
espera que en los siguientes aos, se realicen importantes avances para traducir este conocimiento de intervencin nutricional en la regulacin y expresin de los
genes en programas preventivos de salud.

Copyright 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel.

Prof. Frank M. Ruemmle, MD, PhD

Pediatric Gastroenterology, Hpital Necker-Enfants Malades
INSERM U989, Universit Paris Descartes, Sorbonne Paris
Cit 149 Rue de Svres, FR-75015 Paris (Francia)
Tel. +33 1 44 49 25 16, E-Mail frank.ruemmle@nck.aphp.fr

Introduccin

La gentica y el conocimiento en gentica son importantes para la nutricin? Hay una respuesta clara: s. Detrs de
esta respuesta se encuentran nuevos conceptos interesantes,
como la impronta/programacin gentica y los efectos a
largo plazo de intervenciones nutricionales particulares, as
como la nutricin individualizada. Durante la ltima dcada, se han hecho grandes avances en el campo de la gentica,
abriendo nuevas reas de investigacin; se ha logrado una profunda investigacin acerca de los efectos de la nutricin sobre
las vas de sealizacin en situaciones tanto fisiolgicas como
patolgicas. Una pregunta importante es: las intervenciones
nutricionales dirigidas presentan el potencial para prevenir
situaciones clnicas adversas, o, en contraste, para reforzar
los efectos positivos a corto plazo as como a largo plazo? Si
este es el caso, cmo podra lograrse esto y cul es el mejor
momento para las intervenciones nutricionales dirigidas?
Existe una ventana de oportunidad y un periodo crtico (y
quizs tambin vulnerable) en la vida, donde los cambios en
el soporte nutricional puedan ocasionar efectos ms all del
simple suministro energtico, y, en potencia, a la distancia
de una intervencin nutricional (meses o aos despus)?
Para evaluar estas interesantes preguntas en este artculo de
revisin, se llev a cabo una investigacin de bibliografa
enfocada en situaciones particulares en humanos, as como
en estudios experimentales y animales representativos. Sin
embargo, ser difcil extrapolar las experiencias y conocimientos obtenidos en modelos animales en situaciones
particulares en humanos sin alguna crtica.
Una estrategia es valorar estas preguntas mediante estudios epidemiolgicos y de cohorte. La informacin sobre la
importancia del suministro nutricional durante un periodo
crtico sobre resultados a largo plazo se obtuvo de la cohorte de

Una pregunta importante es: las

intervenciones nutricionales dirigidas
tienen el potencial para prevenir
resultados adversos en salud o para
reforzar efectos positivos tanto a corto
como a largo plazo?
hambruna holandesa. Durante la ocupacin Nazi en el invierno de 1944, el suministro de alimentos se redujo en extremo
en algunas zonas de los Pases Bajos, un desastre humanitario
real. Esta escasez extrema de alimentos ocurri durante un
periodo corto y mostr un elocuente impacto en situaciones
particulares, como los embarazos en proceso. Los estudios en
la cohorte holandesa analizaron el resultado de embarazos que

Lecciones sobre epigentica

ocurrieron durante el periodo de hambruna y las consecuencias de la desnutricin materna masiva en su descendencia
a largo plazo. Se recolectaron numerosos datos con el seguimiento a largo plazo de esta cohorte:13 se encontr un riesgo
incrementado de enfermedades cardiovasculares cuatro o cinco dcadas despus en aquellos nios nacidos de madres que
experimentaron desnutricin grave en extremo durante el primer trimestre del embarazo.4 La incidencia de enfermedades
cardiovasculares fue dos veces mayor en este grupo en comparacin con la cohorte de control.4 Sin embargo, no slo se increment el riesgo de enfermedades cardiovasculares en esta
cohorte particular, dicha alteracin nutricional tambin increment el riesgo de afecciones metablicas, incluidos obesidad
y cncer de mama durante dcadas despus.57 Sin embargo,
dependiendo del momento de inanicin (etapas tempranas vs.
tardas del embarazo, y desnutricin preconcepcional o despus del nacimiento), se observaron diferencias marcadas que
indican que el primer trimestre del embarazo es un periodo
particularmente vulnerable. Cul puede ser la base molecular
que explique estas observaciones?

Nutrigenmica y Nutrigentica

En aos recientes, a partir de excelentes modelos experimentales, hemos aprendido que existe una maquinaria compleja
que controla de manera estrecha la regulacin de la expresin
gnica y la funcin de los genes y sus productos. De hecho, los
datos experimentales han mostrado a qu grado esta maquinaria es influenciada por factores endgenos y exgenos y por
lo tanto est predispuesta en particular a la impronta nutricional.811 La interaccin entre nutricin y genes puede separarse
en dos dimensiones: el impacto de los factores nutricionales
en la regulacin y expresin de los genes, que se resume por
el trmino nutrigenmica, y el hecho de que las variantes genticas predefinen los requerimientos y tolerancia nutricionales bajo situaciones fisiolgicas y fisiopatolgicas particulares.
Esta intervencin ahora se denomina nutrigentica. Este segundo tpico no se desarrolla en este artculo de revisin, pero
se ha cubierto en varias revisiones sobresalientes.1215

Regulaciones epigenticas: mecanismos

moleculares

Los anlisis moleculares revelaron que la regulacin de los

genes est controlada por tres mecanismos: modificacin de
las histonas, metilacin de DNA y microRNA. La modificacin de las histonas se refiere a la manera en que el DNA
est empaquetado alrededor de complejos proteicos, las denominadas histonas. Este empaquetamiento del DNA no slo
es una manera mecnica para almacenar y proteger al DNA,
sino adems una manera muy eficiente de activar o desactivar genes segn su localizacin geomtrica, lo que permite el
acceso estereomtrico de factores de transcripcin a las regiones promotoras correspondientes. Cualquier modificacin de

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este empaquetamiento del DNA podra dar paso a cambios

en la accesibilidad de diferentes genes para transcripcin lo
cual tiene un impacto directo sobre las funciones genticas.
Est bien establecido que las estructuras de las histonas puede
modificarse por metilacin, acetilacin o simple fosforilacin
activa,1619 un sistema muy eficiente para controlar la expresin gnica. La metilacin del DNA se refiere al hecho de que
el DNA humano contiene numerosas reas ricas en elementos
CpG, denominados islotes CpG, que se caracterizan por un
residuo de citosina seguido de guanina en direccin 5 a 3.20,
21
Estos islotes se metilan con facilidad. El estado de metilacin de los islotes CpG en las regiones promotoras de genes
especfico interfiere con eficiencia en la transcripcin del gen
correspondiente (Figura 1). Una metilacin elevada significa
un acceso reducido de los factores de transcripcin especficos
a la regin promotora, mientras una metilacin baja o ausente
ocasiona una accesibilidad transcripcional reforzada.22,23 Por
lo general, los residuos CpG estn metilados, mientras las regiones promotoras de gen de housekeeping se encuentran sin
metilar por completo. Este proceso de metilacin del DNA
est regulado de modo estrecho por una compleja maquinaria
enzimtica. Es comprensible que dependiendo de la presencia o ausencia de elementos CH3, el grado de metilacin est
posibilitado o no. Los microRNA son molculas pequeas de
RNA no codificantes. Es una familia de molculas que ha crecido con rapidez y, hasta ahora, se han descrito ms de 1,000
microRNA.2426 La intensa investigacin en aos recientes ha
identificado que alrededor de un tercio de los genes codificantes estn regulados por microRNA. Este proceso es regulador
descendiente a partir de la regulacin transcripcional y escapa
bien a la complejidad de controlar la expresin y funcin de
genes y sus productos finales.

Se cuenta con excelente evidencia de

que una manera eficiente para silenciar
un gen es la metilacin de los residuos
de lisina en la histona H3 en la posicin
K9 o K27, mientras que la desmetilacin
en los mismos sitios provoca la
activacin del gen relacionado.

Estas modificaciones complementarias en diferentes niveles tienen un impacto sobre la expresin y funcin de los
genes sin modificacin del cdigo gentico se resume ahora en el trmino epigentica o modificacin epigentica
que significa que la regulacin se encuentra a nivel posDNA.
Se cuenta con excelente evidencia acerca de que una manera

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Factor de
transcripcin

Expresin gnica
FT
Gen

Regin promotora
Protena de
unin a metilo

FT

Sin expresin
gnica

CH3

HN
O
Elementos CpG

C
N

Citosina
ACTIVADA

H
NH2

HN
O

C
N

CH3
NH2

5-metilcitosina
DESACTIVADA

Figura 1. Modificacin epigentica de la expresin gnica. A travs de la metilacin de islotes ricos en CpG en las regiones promotoras de un gen especfico, este puede desactivarse (o activarse)
con gran potencia (y de manera permanente).

eficiente para silenciar un gen es la metilacin de residuos de

lisina en la histona H3 en la posicin K9 o K27, mientras la
desmetilacin en los mismos sitios ocasiona la activacin del
gen relacionado. Adems, la acetilacin de histonas tambin
demostr provocar la activacin gnica.27, 28 Estas modificaciones epigenticas son mecanismos importantes implicados
en la diferenciacin de clulas y tejidos durante el desarrollo y
tambin para adaptarse a influencias internas o externas que
requieren funciones diferenciadas.23 Es importante notar que
las modificaciones epigenticas pueden ser permanentes y se
heredan por mitosis.

Lecciones de modelos animales: cmo las

modificaciones nutricionales pueden tener un
impacto sobre el fenotipo y las condiciones de
salud

El potencial de la modificacin nutricional sobre el fenotipo se

ha demostrado en modelos experimentales, como en ratones
agouti.29 Dependiendo de la dieta materna (una dieta con alto o
bajo contenido de CH3) antes o durante el embarazo as como
durante el periodo de lactancia materna, el fenotipo de los cachorros difiere de manera marcada. Esto se conoce bien, pero
el fenmeno inexplicado por largo tiempo se elucid en fecha
reciente a nivel molecular debido a la comprensin creciente
de la regulacin epigentica. De hecho, la variacin de la dieta
materna es capaz de influir sobre la expresin gnica durante el desarrollo, como se demostr para el gen agouti en estos

Ruemmele/Garnier-Lenglin

Figura 2. Fotografas que destacan el concepto de una intervencin nutricional temprana durante una ventana de oportunidad
(impronta nutricional) en un resultado de
salud a largo plazo.

Ventana de oportunidad
Periodo vulnerable:
desarrollo, crecimiento

Inicio de la enfermedad

ratones, que provoca un fenotipo particular al nacimiento,

es decir, pelaje amarillento.30 Este gen particular se expresa en
los folculos pilosos de ratones durante una etapa breve del desarrollo y crecimiento del pelaje y codifica una molcula de
sealizacin paracrina responsable de la produccin de un
pigmento amarillo. En ratones normales y silvestres, aparece
una banda amarilla en el pelaje de otro modo marrn. Una
insercin espontnea intracisternal A parcial (IAP) en el gene
agouti, un retrotransposon comn en el genoma del ratn, da
lugar a un agouti amarillo viables (Aav).29 Debido a un promotor crptico dentro de IAP, ocurre una expresin permanente
y constitutiva de agouti en todos los tejidos de los ratones Aav,
que brinda una capa amarilla. Por otra parte, estos ratones son
en extremo obesos, debido a la expresin ectpica de agouti en
el hipotlamo. La protena agouti se une de manera antagnica
con el receptor de melanocortina-4 en el hipotlamo, que es
responsable de hiperfagia masiva observada en estos cachorros. La insercin de un IAP en el gen agouti ocasiona variabilidad interindividual espontnea en la metilacin de CpG en
el locus Aav. Por ello, dentro de una sola camada de ratones
Avy/a genticamente idnticos, debido a diferentes estados de
metilacin, los cachorros pueden presentar todas las variantes
posibles del fenotipo desde amarillos y obesos por completo a
marrones y delgados (el fenotipo agouti normal). El fenotipo agouti normal refleja un estado de metilacin elevada que
provoca la represin completa del gen agouti. Por otro lado,
se hace comprensible con facilidad cmo la suplementacin
de colina y vitaminas (B12 y cido flico) antes y durante el
embarazo influye sobre el fenotipo de la descendencia. Waterland y colaboradores30 demostraron a nivel molecular que las
diferencias en la suplementacin alimenticia materna producen diferencias en el estado de metilacin de Aav. Se observ
una correlacin clara entre el grado de metilacin y el fenotipo adulto definitivo de la descendencia.30 Este es uno de los

modelos experimentales mejor estudiados, haciendo una coneccin molecular entre la modificacin (alimentaria) externa
(de la madre) durante un periodo particular (embarazo temprano) y un cambio definitivo de un parmetro a largo plazo
(color del pelo y tamao de cuerpo). Otros tantos modelos
experimentales han confirmado estas observaciones, como el
efecto de la ingesta materna de donadores de metilos en el aspecto de la cola (rizado de la cola) de su descendencia debido
al alto grado de plasticidad epigentica del epialelo fusionado
de axina que puede producir metstasis [Axin(Fu)]29, 31 o el
efecto de una dieta con bajo contenido de protena durante el
embarazo sobre el estado de metilacin del receptor activado
por proliferacin de peroxisomas hepticos- y la expresin de
receptores glucocorticoides en ratas.32 Sin embargo, adems
de la calidad de estos datos moleculares, el resultado funcional de las modificaciones epigenticas no siempre es claro e,
incluso ms importante, una extrapolacin de esta situacin a
humanos todava no es posible aun si los datos epidemiolgicos citados lo sugirieran.
No obstante, se cuenta con evidencia creciente para considerar que estas complejas enfermedades, como la aterosclerosis y la cardiopata coronaria, el sndrome metablico y la
obesidad, as como los cnceres, se relacionan con cambios importantes en el estilo de vida y la dieta, adems del tabaquismo
y otros factores ambientales.10, 3336 Con base en la evidencia de
estudios experimentales y animales, es muy probable que esto
pudiera tener un impacto sobre las funciones celulares y su
regulacin epigentica. En el campo de inters se encuentra el
concepto actual de que los cambios en la dieta, el estilo de vida,
la actividad fsica y los factores ambientales crean un estrs
crnico en la clula nica, pero adems a nivel tisular, lo que
sobrecarga de manera significativa la maquinaria de reparacin de los tejidos con el riesgo de lesiones permanentes. Este
concepto podra cambiar por completo la visin de cmo pre-

Lecciones sobre epigentica

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venir la cardiopata coronaria o la aparicin de un sndrome

metablico. Desde la valoracin inicial hasta la susceptibilidad
a enfermedades podran transcurrir aos sino dcadas antes
del inicio de los primeros sntomas (Figura 2). Con la comprensin de los mecanismos moleculares y epigenticos, este
concepto es cada vez ms plausible.
Durante la ltima dcada, se han realizado avances importantes respecto a la comprensin de la expresin gnica y la
regulacin de las funciones de los genes. Un hallazgo casi inesperado fue que los factores externos pueden tener un impacto
marcado sobre la expresin de los genes, en potencia con consecuencias a largo plazo, aunque sin modificar el cdigo gentico del DNA. Este mecanismo de regulacin gnica se denomina ahora epigentica y este concepto se ha validado en
mltiples modelos experimentales. En particular, las interven-

ciones nutricionales son modificadores muy potentes a travs

de la modificacin epigentica de la expresin gnica y, con
ello, contribuir a los efectos de larga duracin. Se han diseado varios modelos experimentales durante los ltimos aos;
no obstante, se requiere investigacin sustancial antes que sea
posible extrapolarla a humanos. Este es un excitante campo de
investigacin: y durante los siguientes aos es probable que los
cientficos traduzcan estos descubrimientos a la clnica, y con
esperanza, tambin a situaciones de la vida diaria.

Declaracin de conflictos de inters

Ninguno de los autores inform contar con conflictos de inters en relacin con el contenido de este artculo. La redaccin
de este artculo recibi fondos de Nestl Nutrition Institute.

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