CONSENSO FARMACOLGICO

PARA EL TRATAMIENTO DEL

TRASTORNO BIPOLAR

Tratamiento de mantenimiento en
Trastorno Bipolar

Trminos

Tratamiento de continuacin:
La

mejora alcanzada con el tratamiento de un episodio agudo, no

se pierda por la retirada precoz de dicho tratamiento.

Los

frmacos no abortan el episodio sino que lo controlan,

es decir: impiden su manifestacin sintomtica, mientras
silenciosamente se cumple el perodo que estaba destinado a
durar. Este perodo se estima en general de 6 a 12 meses.

Retirar

el tratamiento es quitar el puntal que sostiene la mejora

sintomtica; continuarlo es hacer profilaxis, pero solo de la
recidiva, y no de un futuro nuevo episodio que aun no ha
comenzado.

40|Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento

farmacolgico
del
trastorno
bipolar
en
el
adulto

La

etapa teraputica de profilaxis:

Comienza cuando se puede dar por terminado el

perodo de continuacin.
Si durante el tratamiento agudo exitoso se utiliz un
producto que est considerado como estabilizador, se
preferir mantenerlo en la frmula de profilaxis.
Si no se hizo, en algn momento (cuanto antes mejor)
deber incluirse. Otros frmacos (antidepresivos,
neurolpticos, sedantes) se irn retirando.
40|Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay|
Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

La

necesidad de ser teraputicamente activo

Indiscutible despus del estudio de Judd et al.
En

este, una poblacin de 146 bipolares seguidos

durante 13 aos, tuvo un porcentaje de tiempo libre de
sntomas de tan slo el 53%, contra un 32% deprimido,
9% manaco o hipomanaco, y 6% ciclando o en episodio
mixto.
Los dos mayores predictores de recada segn estudios:
la presencia de sntomas residuales y de trastornos comrbidos (ansiedad, alimentarios, abuso de sustancias).
El 70% de las recadas suele ser de tipo depresivo.

Hacer profilaxis?
40|Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del
trastorno bipolar en el adulto

El

tratamiento a largo plazo del TB tiene como objetivo

fundamental:
Prevenir la ocurrencia de episodios futuros: mana,
depresin, o mixtos; debido a la naturaleza recurrente del
trastorno.
Hay

dos aspectos fundamentales para lograr estos objetivos a

largo plazo.

El ms crucial tiene que ver con el establecimiento de una alianza

teraputica positiva con el paciente. Y psico-educacin.
La

adherencia al tratamiento En el TB es indispensable una

buena adherencia para que se pueda garantizar una regularidad
y adecuacin de la toma de los tratamientos prescritos.

Para qu tratamiento de
mantenimiento?

Variables:

Propias del frmaco:

Eficacia, qu se conoce sobre sus efectos adversos;
accesibilidad y costo

Propias de la enfermedad:
Con o sin sntomas psicticos, predominancia depresiva o
manaca.

Propias del paciente:

Comorbilidad, factores de riesgo psiquitricos o mdicos, sus
antecedentes de respuesta (eficacia y tolerabilidad) a un
frmaco o combinacin determinada, su disposicin o
reticencia a aceptarlos

Qu frmacos usar en tratamiento

de mantenimiento?

Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A
Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders,
13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097

La asenapina
Aprobado por la FDA para el tratamiento agudo de los adultos con esquizofrenia y el tratamiento
agudo de los episodios manacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I con o sin rasgos
psicticos en los adultos. Antipsictico atpico.
Australia la aprob con las indicaciones siguientes: La esquizofrenia tratamiento (para un mximo de
6 meses) y episodio de mana aguda o episodios mixtos asociados con el tratamiento del trastorno
de mantenimiento bipolar I, como monoterapia, del trastorno bipolar I.

La

mana debe ser tratado con litio, divalproex, o un

medicamento antipsictico atpico.
La depresin bipolar deben ser tratados con quetiapina,
olanzapina / fluoxetina combinacin, o lamotrigina .
Una vez episodios afectivos se tratan con xito, los
medicamentos en fase aguda eficaces deben continuar
para el mantenimiento de eutimia con monitorizacin
medicacin adecuada .
Todos los pacientes se les debe ofrecer individuo o
grupo de psico-educacin para prevenir las recadas y
mejorar la adherencia al tratamiento.
Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar
Disorder: A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care
Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097.
doi:10.4088/PCC.10r01097
(National Institutes of Health)

Una

revisin sistemtica de las intervenciones

farmacolgicas para la prevencin de recadas en
BD incluy 34 ECA (Randomized controlled trials) y
cuasi- ECA , y concluy que:
El litio
La olanzapina
El aripiprazol
Tuvieron efectos significativos en la prevencin de
las recadas manacas, al igual que el divalproex ,
lamotrigina, y la imipramina en el prevencin de los
sntomas depresivos.

LITIO

Goodwin

afirma que quien no se sienta idneo para indicar litio,

no debe tratar enfermos bipolares (Congreso Internacional de
Psiquiatra Biolgica, Santiago de Chile, abril de 2007).

Lleva

ms de 50 aos de uso, y hoy en da estn plenamente

confirmadas varias caractersticas del uso del litio en el TB

La

Unin Europea European Medicines Agency (EMA)

Profilaxis y tratamiento de los trastornos bipolares.

Depresin mayor recurrente
Indicaciones

de Food and Drug Administration (FDA):

Tratamiento agudo de la mana

Mantenimiento del Trastorno Bipolar

Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A
Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders,
13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097

Accin

contra el suicidio

Es la causa de muerte del 10-15% de los bipolares (30 veces ms

que en el resto de la poblacin; no hay diferencia entre los sexos).
Adems, 15 a 50% lo intentan al menos una vez; los intentos son
ms eficaces en los bipolares (una muerte cada tres intentos)
que en la poblacin general (1 en 30).
El uso de litio se correlaciona con una disminucin a la quinta parte
de la tasa de suicidios en el TB. Ello no ocurre con los dems
frmacos (anticomiciales, antipsicticos, antidepresivos) que
tambin se utilizan en el TB

Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento

farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

Hace trece aos se public una importante revisin sobre litio

como profilaxis de la Recurrencia.
All

se analizan 28 estudios publicados entre 1967 y 2001, la

mayora de buena calidad metodolgica, que en total
incluyeron ms de 2.300 pacientes con TB.
El tiempo medio de tratamiento fue de 6 aos.
Comparados con el placebo o el no tratamiento, los
pacientes con TB tipo I bajo litio tienen una cantidad 3
veces menor de recadas manacas anuales (0,4 vs.
1,2).
Los bipolares I y II, cuando reciben litio, tienen 1,7 veces
menor frecuencia anual de depresin.
Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Viguera AC.Is lithium still worth using? An
update of selected recent research. Harv Rev Psychiatry 2002; 10(2):59-75.

 Antecedentes personales o familiares de buena

respuesta anterior
Los antecedentes familiares de bipolaridad
La ausencia de encefalopata, de abuso de
sustancias y de cargada sintomatologa psictica
en los episodios
La tendencia a la secuencia mana-depresin en
vez de la de depresin-eutimia.
El valproato, en cambio, parece tener mejor
chance de respuesta en los ante los casos en que
el litio no tiene las mejores probabilidades.
Entre los factores predictivos de buena respuesta a la
estabilizacin:

Una

revisin realizada por el grupo griego de investigacin en

bipolaridad, junto con Vieta y Akiskal, encontr ms de 200
estudios sobre las acciones del litio en el cerebro, (la mayora en
animales y un pequeo porcentaje en humanos).

Mostrando

en la mitad de los casos los efectos neurotxicos, y

en la otra mitad, los efectos neuro-protectores del ion.

La

recomendacin clnica tener en cuenta que hay un

pequeo subgrupo de pacientes bipolares bien monitoreados,
con niveles supuestamente adecuados de litemia, que pagan
un precio neurotxico por el uso de este medicamento.

Una

de las expresiones de dao cerebral por TB es el riesgo

incrementado de desarrollar enfermedad de Alzheimer o DC

Neurotoxicidad y neuroproteccin
Fountoulakis KN, Vieta E, Bouras C, et al. A systematic review of existing data on long-term lithium therapy:
neuroprotective or neuro-toxic? Int J. Neuropsychopharmacol 2008; 11(2):269-87

La

litemia ms recomendada para mantenimiento es 0,8 mEq/L.

Si un paciente no la tolera y estamos limitados a usar litemias
menores, es altamente probable que se necesite asociar un
segundo estabilizador.
12 horas de ltima toma
Vigilar funcionamiento renal:
La litemia debera medirse
De urgencia, siempre que se sospeche intoxicacin (por ejemplo,
en un viraje brusco de mana a depresin).
Luego de instalar una nueva dosis (no antes de los 5 das, para
que el valor sea representativo).
Cuando se sospecha cumplimiento inadecuado.
Ante cambios en la situacin clnica general o psiquitrica, o si se
asocian medicamentos que puedan modificar la farmacocintica
del litio.

Litemia
Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

Hasta

el 75% de los pacientes tratados con litio presenta

algunos efectos colaterales.
La mayora de estos efectos son leves (es decir, no peligrosos ni
intolerables) o se pueden eliminar o disminuir reduciendo la
dosis o modificando el esquema.

Gastrointestinales
Temblor
Sedacin o Letargo
Poliuria y polidipsia
Hipotiroidismo (consulta con el endocrinlogo, es terapia hormonal de
sustitucin)
Aumento de peso
Problemas cognitivos: de menor a mayor dficit:
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Litio
Topiramato
Valproato
Carbamazepina

Efectos adversos

VALPROATO

Su

uso como estabilizador en el TB no est aprobado por la

FDA, pero s en Alemania desde 2005.

Al

igual que el litio, es considerado un estabilizador dual:

profilaxis de mana y de depresin. La dosis de mantenimiento
es la que permita alcanzar un nivel en sangre entre 50 y 125
microgramos/Ml (347 a 867 micromoles por litro).

Tiene

una gran ventaja teraputica. menos probable que

sea fatal la sobredosis intencional de valproato que la de litio.

No

debe usarse en el embarazo: efectos adversos severos

defectos en el tubo neural fetal.

Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay|

Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

Relacionados

con la dosis: malestar gastrointestinal, temblor,

sedacin, aumento de peso, cada del cabello.

Divalproex

(combinacin equimolar de cido valproico

valproato de sodio) mejora la tolerabilidad digestiva.

Para

minimizar efectos gastrointestinales:

La instalacin gradual (preferible si el paciente no est manaco)

El uso inicial en dosis divididas (aunque luego se unifique la dosis en la
noche, para eludir o aprovechar su accin sedativa)
Hepatotoxicidad,

pancreatitis y trombocitopenia son reacciones

severas de baja frecuencia, en general al comienzo del
tratamiento o por elevacin brusca de dosis.

Efectos secundarios
pgina 40|Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico
del trastorno bipolar en el adulto

En

los controles clnicos debe indagarse alteraciones

hormonales en la mujer, con traduccin en irregularidades
menstruales, infertilidad, o androgenizacin.

En

la base de las mismas a veces existe una poliquistosis

ovrica.

Otro

cuadro raro y severo es la encefalopata hiperamonimica: un cuadro confusional sin otra etiologa
evidente en un paciente recibiendo valproato debe hacer
sospecharla, y comunicar la sospecha al intensivista para
ser pesquisado.

Precauciones
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Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

LAMOTRIGINA

Mtodos

como la resonancia magntica funcional, muestran el

cambio que se produce en indicadores permanentes de la
vulnerabilidad emocional propia de las personas con TB.

Aun

cuando estas se encuentren compensadas, su activacin

temporal y frontal es mayor.

Tras

doce semanas en monoterapia con lamotrigina, los pacientes

pasan a tener un patrn de respuesta ms prximo al de los
controles.

Su

instalacin debe ser gradual

Yathmal et al (2013)

Si

el paciente estaba recibiendo lamotrigina y se le

agrega valproato (este agregado debera ir
acompaado de una reduccin de la dosis de
lamotrigina a la mitad).

Si

el paciente estaba recibiendo lamotrigina y

carbamazepina u oxcarbazepina y estas se retiran
(debera en ese caso reducirse la dosis de
lamotrigina de 400 a 200 en dos semanas).

Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento

farmacolgico
del
trastorno
bipolar
en
el
adulto

Maneras indirectas de subir

bruscamente la lamotrigina

nico

riesgo significativo aparicin del sndrome de

Stevens-Johnson (SSJ), un cuadro de piel y mucosas
que puede resultar grave. 1 en 4.000 personas que lo
reciben por primera vez

Los

factores de riesgo para SSJ son tres: edad juvenil

(no debera usarse en menores de 16 aos, salvo
circunstancias excepcionales), antecedentes de rash con
otros anticomiciales, e instalacin rpida del frmaco.

No

efectos inmediatos neurolgicos, cognitivos

digestivos, ni tiene incidencia sobre el peso corporal.

Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del

trastorno
bipolar
en
el
adulto

Efecto secundario

OLANZAPINA

Aprobado

por FDA para tratamiento de mantenimiento.

Prevencin

de episodios manacos, sobre todo en pacientes

que no responden al litio ni al vaproato.

Un

gran estudio observacional (Emblema) in- incluy 1076

pacientes en dos aos de seguimiento. Se realiz una
comparacin de monoterapia con olanzapina o como un
complemento:

NO se encontr diferencia significativa en las tasas de mejora,

remisin o recuperacin.
Pero las tasas de recada eran significativamen-te menor con
olanzapina sola en comparacin con olanzapina adyuvante
Segn Yatham et al. (2013)

La

olanzapina no solo redujo la recada

manaca, sino tambin la depresiva
aunque en menor grado que el litio.
Cuando la olanzapina se asocia a litio o a
valproato,
potencia
la
accin
estabilizadora de estos.

Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay|

Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en el adulto

Aprobado

por la FDA como tratamiento de mantenimiento,

tras un estudio RCT (dosis diaria: 15 a 30 mg) contra
placebo en un seguimiento por dos aos de una poblacin
inicialmente manaca de 161 pacientes.

El

frmaco se mostr superior al placebo en cuanto a

prevencin de la mana, pero no tuvo diferencias en
cuanto a la depresin.

Efectos
adversos
temblor,
acatisia,
hipertensin y sntomas de tipo gripal.

boca

seca,

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farmacolgico
del
trastorno
bipolar
en
el
adulto

Aripiprazol

QUETIAPINA

En

la revisin realizada por Yatham et al (2013) Tres de los cinco

grandes RCTs muestran la eficacia de quetiapina sola o en
combinacin con litio divalproex para el tratamiento de
mantenimiento en TB.

Agregado

a posteriori del episodio agudo en la profilaxis de las dos

fases a dosis de 300 mg diarios

Lugar

destacado en el tratamiento de mantenimiento.

2011 estudio con pacientes con TB tipo I y con el tipo II(seguidas
durante cuatro aos). Los porcentajes de pacientes que mantuvieron
la eutimia a lo largo del estudio fueron:

Quetiapina sola: 29%

Valproato solo: 33%
Lamotrigina sola: 42%
Litio solo: 46%
Quetiapina + valproato: 78%
Quetiapina + litio: 80%

Volumen 72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del

trastorno
bipolar
en
el
adulto

No

hubo diferencias significativas entre la combinacin y la

monoterapia en la tasa de recada o el tiempo para recada. Sin
embargo , dado el pequeo tamao de la muestra, la estudio fue
probablemente insuficiente para detectar esto. (Yathmal et al, 2013).

La

presencia de episodios mixtos se asocia con peor pronstico debido

a un mayor riesgo de cronicidad y un mayor riesgo de suicidio durante
el episodio.

Tienen

un 40% ms de riesgo de no respuesta que otros grupos. Esto

vale para todos los estabilizadores, y tambin para el placebo.

Estos

pacientes, en definitiva, suelen requerir una combinacin de litio

+ anticomicial, y a menudo un antipsictico atpico con capacidad
estabilizadora.

Chequear

el estado tiroideo es imprescindible, dado que una disfuncin

tiroidea es un factor de riesgo para esta condicin. Recordando que los
antidepresivos son sospechosos de acelerar los ciclos.

Cicladores rpidos

Estabilizador

(litio + anticomicial + antipsictico).

No

hay estudios controlados en depresin mixta;

se piensa que la frmula teraputica no debe
apoyarse en los antidepresivos oficiales, y
recurrir s, una vez ms, a estabilizadores (en
especial,
lamotrigina)
y
probablemente
quetiapina.

La

electroconvulsoterapia
es
un
recurso
particularmente vlido y debe ser considerado
tempranamente.

Estados mixtos

En

estudios observacionales de pacientes con episodios manacos (1 a 2

aos de seguimiento) los predictores de remisin y recuperacin incluyen

Europeo
Un episodio manaco anterior
Buen funcionamiento social (sin problemas de trabajo o deterioro social, que viven de
forma independiente o con la familia)
Tratamiento ambulatorios
No ser o sentirse ni satisfecho ni insatisfechos con la vida

En

los pacientes con ciclos rpidos tratados con litio o divalproex, mayor
riesgo de recurrencia estuvo asociado con antecedentes de trastorno de
consumo de sustancias, abuso verbal en la vida temprana, gnero
femenino, y el inicio tardo de primer episodio depresivo.

Con

Litio a largo plazo, el riesgo de recurrencia fue mayor en los pacientes

con caractersticas atpicas (principalmente el estado de nimo
incongruente sntomas psicticos), sntomas residuales inter- episdicos y
cicladores rpidos.
Yathmal et al (2013)

Predictores de la recurrencia

Un

antipsictico atpico.

Olanzapina o aripiprazol: Predominancia de polaridad manaca)

Quetiapina : cuando el litio y/o la lamotrigina no son eficaces o no se
toleran, en pacientes con predominancia depresiva o sin
predominancia.
Carbamazepina

u oxcarbazepina.

Sustituir al litio o valproato, o que eventualmente se agregue a estos.

Sera preferible la OXC, dada su menor capacidad de interacciones
(pero sin olvidar que acelera el metabolismo de la lamotrigina).
En

los casos de pacientes con repetidas manas severas,

antipsicticos de depsito (adherencia, haloperidol o
Risperidona).

Casos refractarios:
(Litio o lamotrigina asociado a)

Durante el embarazo
Cohen LS. Treatment of bipolar disorder during pregnancy. J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 9:4-9.
Review. PubMed PMID: 17764378

El

tratamiento para garantizar la estabilidad

de humor durante el embarazo es vital.

Cuidados

y colaboracin entre el mdico de

familia, psiquiatra, y obstetra y son
esenciales para equilibrar los riesgos
maternos y fetales, dada la teratogenicidad
de muchos medicamentos utilizados para el
trastorno bipolar.

Durante el embarazo

Aunque

se necesitan ms ensayos controlados ,

estabilizadores del nimo y los antipsicticos atpicos se
consideran generalmente la primera lnea de tratamiento.
Aunque los pacientes pueden responder a la monoterapia
, la combinacin de la farmacoterapia es necesario para
algunos jvenes.
Las terapias conductuales y psicosociales tambin se
indican generalmente para la mana juvenil para tratar
los problemas de comportamiento perturbador y el
impacto de la enfermedad en la familia y el
funcionamiento de la comunidad (McClellan J., Kowatch R.,
and Findling R., 2007).

Tratamiento peditrico

En

2007 se resumieron directrices para la evaluacin del nio y

el trastorno bipolar adolescente publicado por la Academia
Americana de psiquiatra de Nios y Adolescentes nmeros 22 y
23.

Las

recomendaciones para el tratamiento son similares a las de

los adultos con la advertencia de que la investigacin es
deficiente en esta rea y que los EE.UU.

Medicamentos

probados por la FDA para el trastorno bipolar

infantil son ms limitados. Actualmente, los aprobados por la
FDA para el trastorno bipolar infantil incluyen: la olanzapina
(edad 13+), litio (edad de 12 aos), y , para nios de 10 aos y
menores, la quetiapina, risperidona y el aripiprazol.

Tratamiento peditrico
Connolly, K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder: A Review of EvidenceBased Guidelines. The Primary Care Companion to CNS Disorders, 13(4), PCC.10r01097.
doi:10.4088/PCC.10r01097

Yatham

LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD)
collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with
bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord. 2009;11(3):225255. [PubMed]

Connolly,

K. R., & Thase, M. E. (2011). The Clinical Management of Bipolar Disorder:

A Review of Evidence-Based Guidelines. The Primary Care Companion to CNS
Disorders, 13(4), PCC.10r01097. doi:10.4088/PCC.10r01097

Volumen

72 N 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatra del Uruguay| Tratamiento farmacolgico del

trastorno bipolar en el adulto

Baldessarini

RJ, Tondo L, Hennen J, Viguera AC.Is lithium still worth using? An update of
selected recent research. Harv Rev Psychiatry 2002; 10(2):59-75.

McClellan

J., Kowatch R., and Findling R. Practice parameter for the assessment and treatment
of children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007
Jun;46(6):786.

Bibliografa