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Granulomatosa
Granulomatosa
Artculo de revisin
Enfermedad granulomatosa crnica
Aristteles lvarez-Cardona,* Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada,** Sara Elva Espinosa-Padilla***
RESUMEN
La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodeficiencia primaria, especficamente un defecto de la fagocitosis. Aparece
en 1 de cada 200,000 nacimientos y es producida por mutaciones en los genes que codifican para la enzima nicotinamida adenina
dinucletido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). La forma de herencia es ligada al cromosoma X (>60%) o autosmica recesiva (30 a
40%). La NADPH oxidasa produce radicales libres de oxgeno en los fagocitos activados (estallido respiratorio). Al haber mutaciones
de los genes de la NADPH oxidasa no se producen radicales libres y, en consecuencia, los neutrfilos de pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica son incapaces de destruir a los patgenos fagocitados. Estos pacientes son especialmente susceptibles a
infecciones por estafilococos, hongos y algunas bacterias gramnegativas. Las principales manifestaciones clnicas son cuadros
recurrentes y graves de linfadenitis, neumonas, osteomielitis, formacin de granulomas y sepsis. El diagnstico se establece por
el antecedente de infecciones recurrentes, casos familiares, falla para medrar, y se confirma con resultados alterados en la prueba
e produccin de radicales libres de oxgeno y la mutacin especfica. El tratamiento consiste en trasplante de clulas progenitoras
hematopoyticas. El diagnstico temprano y el tratamiento con antibiticos profilcticos e interfern gamma modifican favorablemente
la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
Palabras clave: enfermedad granulomatosa crnica, NADPH, infecciones recurrentes.
Abstract
Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency, a phagocyte defect that appears in 1:200,000 live births and is
produced by mutations in the genes that codify for the enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH oxidase). The inheritance form is X linked (>60%) or autosomic recesive (30-40%). The NADPH oxidase is responsible for the production
of reactive oxygen species (ROS) in the activated phagocyte (respiratory burst). When present, mutations on the NAPDH oxidase
genes do not allow the ROS production, making the neutrophils of these patients incapable to destroy pathogens. These patients
are especially susceptible to infections by staphylococcus, fungi and some gram-negative bacteria. The main clinical manifestations
include recurrent life-threatening episodes of lymphadenitis, abscess, pneumonias, osteomyelitis, granuloma formation and sepsis.
The diagnosis is suggested by a history of recurrent infections, familiar cases, fail to grow and confirmed with an altered test of ROS
production and the specific mutation. Allogenic stem cells transplant is the curative treatment. The early diagnosis and the treatment
with prophylactic antibiotics and interferon-gamma have modified favorably the morbidity and mortality of these patients.
Key words: chronic granulomatous disease, NADPH oxidase, recurrent infections.
165
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Estas protenas se encuentran agrupadas en el complejo citocromo b558 (gp91phox + p22phox), asociadas con la
membrana citoplsmica de los grnulos de los fagocitos,
y como protenas citoslicas (p47phox, p67phox, p40phox y
p21rac) en sus formas inactivas.
En los neutrfilos, 85% del citocromo b558 se encuentra en la membrana de los grnulos especficos y el
resto se localiza en los grnulos secretores. Despus de
la activacin celular, al fagocitar un microorganismo e
iniciar los mecanismos de sealizacin intracelular (protenas G, fosfolipasa C y protein cinasas C), se fosforilan
los componentes citoslicos p47phox y p67phox, proceso
que provoca cambios conformacionales y favorecen la
unin con p40phox al citocromo b558 en la membrana
celular; finalmente, ocurre la activacin y unin de p21rac
(protena de unin a GTP) al complejo, lo que permite la
actividad de la NADPH oxidasa que a su vez provoca la
transferencia de electrones a molculas de oxgeno para
formar radicales libres de oxgeno (superxido, perxido
de hidrgeno e hipoclorito), fenmeno conocido como
estallido respiratorio. Una vez producidos los radicales libres de oxgeno, son capaces de interactuar con el
ion potasio y las enzimas lisosomales, que en conjunto
destruyen protenas, polisacridos, lpidos, ADN y ARN
de los microorganismos fagocitados, resultando en la
eliminacin del agente patgeno.6-8
Se ha demostrado que la enfermedad granulomatosa
crnica tiene una base gentica, que ante alguna mutacin
en los genes de la NADPH oxidasa, entorpece la funcin
adecuada del complejo e impide la formacin de radicales libres de oxgeno y, en consecuencia, la destruccin
de microorganismos fagocitados, lo que favorece las
infecciones fngicas y por grmenes positivos a catalasa,
responsables de las manifestaciones clnicas.3,9-12
Las mutaciones en los genes que codifican para algunas unidades de la NADPH oxidasa son responsables de
la enfermedad granulomatosa crnica (cuadro 1).
MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad granulomatosa crnica pueden aparecer desde la etapa de
lactante o en la edad adulta. En 95% de los pacientes
el diagnstico se establece antes de los cinco aos de
edad, en promedio al ao de vida, especialmente en los
Patrn de
herencia
Frecuencia
(%)
Xp21.1
Ligada al X
65-70
16q24
Autosmica
recesiva
Autosmica
recesiva
Autosmica
recesiva
<5
7q11.23
1q25
25
<5
casos con defectos ligados al cromosoma X. Las principales manifestaciones se deben a procesos infecciosos
repetidos y graves. Los microorganismos implicados en
la mayor parte de las infecciones son: Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens,
Nocardia y Aspergillus. Los sitios frecuentes de infeccin son la piel, los pulmones, los ganglios linfticos y
el hgado, generalmente concomitantes con neumona,
asociada o no con complicaciones (empiema, abscesos
pulmonares), adenitis abscedada, abscesos hepticos,
perianales y osteomielitis. Las bacteriemias secundarias
a infecciones por B. cepacia, S. marcescens o Chromobacterium violaceum son poco frecuentes; sin embargo,
recientemente se aisl Granulibacter bethesdensis como
agente causal de adenitis necrosante en un pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica.7,13,14
En una revisin de casos de enfermedad granulomatosa crnica, en el Instituto Nacional de Pediatra
(INP) realizada por Staines y colaboradores, adems de
algunos de los grmenes mencionados se encontraron
aislamientos de Citrobacter freundii, Staphylococcus
hominis, Pseudomonas sp, Mycobacterium tuberculosis,
Enterobacter cloacae, Salmonella typhi y Candida sp.
Los nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada
al cromosoma X tienen inicio ms temprano de los sntomas y manifestaciones mas graves, que evolucionan a
dao del rgano afectado por granulomas e infecciones
graves y frecuentes, y por consiguiente, morbilidad y
mortalidad elevada.3,15
Las infecciones micticas son la principal causa de
muerte en estos pacientes. La afeccin sea durante la
infeccin fngica ocurre generalmente por proximidad
con un pulmn afectado, que se extiende hasta las costi-
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Cuadro 2. Frecuencia de infecciones por sitio anatmico en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica1
Tipo de infeccin
Neumona
Abscesos
Linfadenitis
Osteomielitis
Sepsis
Estados Unidos
(n = 368)
Japn
(n = 221)
Irn
(n = 41)
Alemania
(n = 39)
Mxico15
(n = 23)
Unin Europea23
(n = 429)
79
68
53
25
18
88
77
85
22
28
65
53
75
21
-
67
41
72
15
23
56
69
26
21
66
53
50
13
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graves desde edades tempranas debe sugerir el diagnstico. El patrn de herencia es sugerido por el antecedente
familiar ligado al cromosoma X (antecedente de varones
enfermos en la rama materna) o, bien, autosmico recesivo si existe consanguinidad. En el caso especfico
de la enfermedad granulomatosa crnica, los abscesos,
granulomas, neumonas recurrentes, linfadenitis, hepatomegalia, esplenomegalia, retraso en el crecimiento,
retraso en la cicatrizacin o dehiscencia de heridas y
aislamientos de grmenes asociados con la enfermedad
deben orientar las pruebas diagnsticas especficas. La
cuenta total de leucocitos no es sugerente de la enfermedad, pero la elevacin en la velocidad de sedimentacin
globular y la protena C reactiva son marcadores sensibles de infeccin en estos pacientes. Las pruebas
diagnsticas de la enfermedad miden la produccin de
radicales libres o actividad de los mismos a travs de:
1. La prueba de reduccin de nitroazul de tetrazolio
(NBT) consiste en exponer in vitro a los neutrfilos
a sustancias bacterianas, como lipopolisacrido
(activador) y al compuesto tetrazolio (incoloro). Al
producirse, el anin sper oxido reduce al tetrazolio
en formazano, el cual es visible al microscopio de
luz; estimula la respuesta oxidativa de 90 a 100%
en neutrfilos sanos. En esta prueba puede haber
resultados falsos negativos, principalmente en los
defectos de p47phox. La prueba es fcil de realizar,
accesible, econmica y de gran utilidad en los casos
con sospecha de patrn ligado al cromosoma X; sin
embargo, se requiere personal con experiencia para
su interpretacin.29
2. En la actualidad la citometra de flujo para identificar la oxidacin de dihidrorodamina-123 (DHR)
es el patrn de referencia. Al activarse los fagocitos
reducen la DHR al compuesto rodamina (altamente
fluorescente) y permite el conteo de clulas funcionales. Las deficiencias en gp91phox (sin reduccin
de DHR) pueden distinguirse de los defectos de
gp41phox (escasa reduccin). Las portadoras pueden
identificarse mediante esta muestra, porque exhiben
dos poblaciones de neutrfilos (reductores y no reductores). La desventaja es que debe contarse con
un mnimo de equipamiento para el laboratorio.1,29
3. El anlisis por quimioluminiscencia (emisin de
luz como resultado de una reaccin qumica) de
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lvarez-Cardona A y col.
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TRATAMIENTO
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la
enfermedad granulomatosa crnica son: 1) diagnstico
temprano para impedir el dao a rganos afectados o
aumento de la morbilidad asociada con infecciones de
repeticin; 2) prescripcin de interfern gamma (IFN-)
y profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SFX) e itraconazol y 3) tratamiento
agresivo de las complicaciones infecciosas.
La profilaxis antimicrobiana e inmunomoduladora
consiste en la administracin de:
1. TMP-SFX a dosis de 5 mg/kg/da, en una o dos dosis
al da. Este rgimen es suficiente para disminuir las
infecciones bacterianas hasta en 75% en los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica.41
2. Itraconazol con dosis recomendadas de 5mg/kg/
da para pacientes menores de dos aos, 100 mg/
da para pacientes de 5 a 12 aos y 200 mg/da para
mayores de 12 aos de edad.42-45
3. IFN- a dosis de 50 mcg/m2 de superficie corporal
total en pacientes con > 0.5 m2 o 1.5 mcg/kg en
quienes tienen < 0.5 m2, administrado tres veces
por semana.
El efecto del IFN- se demostr en estudios preliminares con estos pacientes, en quienes se encontr
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Agradecimientos
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
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