GLOMERULOPATAS

Concepto. El trmino glomerulopata (GP) designa un conjunto de enfermedades que se caracterizan por una prdida de las
funciones normales del glomrulo renal. Se caracterizan por la aparicin de elementos formes o protenas en la orina, con grados
variables de insuficiencia renal. Glomerulonefritis (GN) se refiere a las GP con componente inflamatorio.
Clasificacin. Desde el punto de vista clnico, cursan con diversas alteraciones, denominadas sndrome nefrtico, sndrome
nefrtico, alteraciones del sedimento urinario y hematuria macroscpica recidivante. Adems, pueden producir insuficiencia renal
aguda, rpidamente progresiva y crnica. No obstante, estas denominaciones clnicas son insuficientes para caracterizar con
precisin estos procesos, por lo que ha sido fundamental la introduccin de criterios anatomopatolgicos en su clasificacin.
Etiopatogenia. Ciertas GN se producen en el contexto de enfermedades sistmicas (secundarias), mientras que en otras las
lesiones renales se desarrollan de forma aislada (primarias). (1)
Muchas alteraciones del glomrulo se dana nivel de alguno de sus componentes esperficamente.
Los glomrulos estn formados por una red de capilares anastomosados, revestidos por un epitelio visceral (podocitos). Las capas
que se interponen entre la luz capilar y el espacio urrinario se denominan barrera de filtracin, y son las siguientes:

Endotelio capilar fenestrado

Membrana basal glomerular (MBG) formado por: colgeno tipo IV, laminina, proteoglucanos polianinicos (heparn sulfato),
fibronectina, entactina, etc.
- Lmina rara interna
- Lmina densa (electrodensa)
- Lmina rara externa
Epitelio visceral: Podocitos. Clulas con prolongaciones llamadas pedicelos que recubren la MBG. Entre los pedicelos
quedan espacios llamados ranuras de filtracin.
El ovillo glomerular se apoya sobre clulas mesangiales, que sintetizan la matriz que las rodea (matriz mesanguial). stas clulas
tienen funcin contrctil, fagoctica y de secrecin de mediadores.

ALTERACIONES HISTOLGICAS:
- Hipercelularidad:

Proliferacin celular (mesangiales o endoteliales)

Infiltrado leucocitario (neutrfilos y macrfagos, y a veces linfocitos)

Formacin de semilunas
- Engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG)
- Hialinosis (material eosinfilo amorfo extracelular, correspondiente a protenas plasmticas que han pasado desde la circulacin
hacia las estructuras glomerulares) y esclerosis (acumulaciones de la matriz de colgeno extracelular). Ambas pueden terminar
obliterando la luz capilar.
- Fibrosis
- Trombosis
- Necrosis

PATOGENIADE LAS GP:

1) Mediada por Ac

Formacin de inmunocomplejos in situ:

- Ag fijos, propios del rion (GN por anti-MBG) Patrn lineal

- Ag implantados: endgenos (LES, tumorales) o exgenos (microbianos, drogas) Patrn granular.
Depsito de inmunocomplejos circulantes (formados por Ag endgenos o exgenos). Patrn granular.

Anticuerpos (lesin citotxica): Mesangio (lisis y proliferacin), endotelio (trombosis), epitelial visceral.
2) Inmunidad mediada por clulas: lesin mediada por macrfagos y LT
3) Activacin del complemento por la va alternativa: en GNMP tipo II y algunas GN proliferativa.
4) Lesin del podocito: Por Ac, drogas, citocinas, mutaciones del componente del diafragma. Morfolgicamente se ven cambios en
la clula epitelial: borramiento de los podocitos, vacuolizacin, retraccin y desprendimiento de las clulas de la MBG y
funcionalmente se ve proteinuria.
5) Prdida de nefronas: la reduccin del FG a menos del 30-50% de lo normal lesiona las nefronas
remanentes progresando a la insuficiencia terminal por glomeruloesclerosis focal y segmentaria (por hipertrofia e hipertensin
glomerular)
MEDIADORES DE LA LESIN GLOMERULAR

MECANISMOS DE PROGRESIN DE LAS GLOMERULOPATAS

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)

Fibrosis tubulointersticial

TIPOS DE GLOMRULOPATAS Y CUADROS CLNICOS

Las distintas glomerulopatas dan distintos cuadros clinicos, se representa con un + los ms frecuentes para cada GP.
CLNICA:
Sndrome Nefrtico:

Hematuria

Cilindros hemticos en orina

Azotemia

Oliguria

HT leve/ moderada

Puede haber proteinuria y edemas leves

Sndrome Nefrtico:
Proteinuria masiva, mayor a 3.5 gr/da

Hipoalbuminemia (menor a 3 gr/dl)

Hiperlipidemia y lipiduria

Edema generalizado
El sme nefrtico puede deberse a causas primarias del rion (las ms frecuentes son: enfermedad de cambios mnimos,
glomerulopata membranosa y glomeruloesclerosis focal y segmentaria) o causas sistmicas (como diabetes, amiloidosis y LES).

A continuacin se describir cada una de las glomerulopatas

GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA DIFUSA AGUDA

1- Postinfecciosa
Postestreptoccica (ms frecuente)

NO estreptoccicas: bacterianas (endocarditis estafiloccica, neumona neumoccica), virales (HB, HC, parotiditis, HIV,
varicela, VEB) o parasitarias (malaria, toxoplasmosis)
2- Enfermedades multisistmicas (secundaria): LES
Postestreptoccica
Etiologa: Infeccin por EGA (estreptococo grupo A) beta hemoltico, cepas 14, 4 y 1 (nefritgenas)
Patogenia: GN mediada por inmunocomplejos (circulantes o Ag plantados)
Los Ag. especficos asociados a la lesin glomerular se cree que son:

Ag catinicos: Receptor de plasmina estreptoccica asociado a nefritis (NAPIr)

Exotoxina Pigena Estreptoccica B (SpeB) y su precursor cimgeno (zSpeB). Ambos actan como receptor de plasmina.

Morfologa:
MO:
- Glomrulos aumentados de tamao, hipercelulares:

Proliferacin de clulas endoteliales y mesangiales

Infiltracin leucocitaria (neutrfilos, monocitos)

Formacin de semilunas (solo en casos graves)

- Puede haber edema e inflamacin tubulointersticial
IF (inmunofluorescencia)
Patrn granular: Depsito de IgG, IgM y C3 en mesangio y MBG
ME:
Jorobas subepiteliales
Clnica:
Se produce1 a 4 semanas despus de una faringitis o imptigo por EGA
Comienza con malesatar, nuseas, fiebre, oliguria y hematuria (orina color coca-cola).
Clnica de sme. nefrtico.
Variantes:
Nios (ms frecuente) de 6 a 10 aos. Evolucin: cura el 95 % de los casos.
Adultos: Epidmico (buena evolucin). Espordico 60 % recupera, 40% evoluciona a GN crnica o GNRP.
GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA (CON SEMILUNAS)
Etiologa: Variada
Patogenia:
- GNRP tipo I: formacin de inmunocompleos In situ, por Ag endgenos de la MBG.
- GNRP tipo II: Depsito de complejos inmunitarios. Complicacin de otras nefritis.
-GNRP tipo III o pautiinmunitario: Idioptica (50%), secundaria a vasculitis sistmicas (granulomatosis de Wegener, Poliangetis
microscpica), asociados a ANCA.

GNRP tipo I: inducida por Ac anti-MBG: depsito de IgG y C3 en la MBG (patrn lineal). El depsito puede limitarse al rion,
o los Ac pueden hacer una reaccin cruzada con los la membrana basal de los alvolos pulmonares, en tal caso (que afecta rion
+ pulmn) configura el Sme. de Goodpasture. Ag especfico en Goodpasture: pptido de la cadena alfa del colgeno tipo IV de la
MBG.

GNRP tipo II: Complicacin de otras nefritis mediadas por depsito de inmunocomplejos: postinfecciosas, nefritis lpica,
Prpura de Schonlein (nefropata IgA), etc

GNRP tipo III: Ausencia de complejos inmunes y Ac anti-MBG. Hay ANCA circulantes aunque no se han determinado con
causa de la enfermedad. Pueden ser parte de una vasculitis que afecta al rion, o bien idioptica (sin manifestaciones de
vasculitis)
Morfologa:
MO: Semilunas: Proliferacin epitelial (extracapilar) difusa + macrofagos y monocitos en el espacio urinario. Las semilunas pueden
obliterar ell espacio urinario y comprimir el ovillo capilar. Tambin puede haber fuga de fibringeno hacia el espacio urinario, que se
convierte en fibrina y contribuye a la formacin de semilunas.
IF: IgG con patrn lineal en la MBG y C3 en GNRP tipo I. Patrn granular en GNRP tipo II. Ausencia de ambos en GNRP tipo III
ME: Roturas envidentes en la MBG en los tres casos de GNRP. Es la lesin ms grave, que permite a los leucocitos, protenas y
mediadore de la inflamacin llegar al espacio urinario.
Con el tiempo las semilunas terminan en esclerosis.

Clnica:
- Hematuria con cilindros hemticos en orina
- Generalmente manifestaciones de sme. nefrtico.
- Proteinuria moderada, que en ocaciones puede superar el rango nefrtico, con edema e HT variables
Rda evolucin a Insuficiencia Renal Aguda en semanas o meses.
En Sme de Goodpasture, cursa con hemoptisis y/o hemorragia pulmonar, potencialmente mortal.

NEFROPATA MEMBRANOSA
Enfermedad crnica, autoinmunitaria
Etiologa:
- Idiopticas: 85%

- Secundarias:
Frmacos: AINE, penicilamina, captopril, oro.

Tumores malignos subyacentes: carcinoma de pulmn y colon, melanoma.

LES: El 10-15 % de las glomerulopatas que provoca

Infecciones: HB, HC, sfilis, malaria, etc

Enf autoinmunes: glomerulopata secundaria. ej. tiroiditis

Patogenia: Mediada por complejos inmunes.

- En las secundarias, depende de la enfermedad que lo provoque:

Depsito de Ag- AC: LES

Ag. exgenos: HB, Treponema

Ag. endgenos no renales: Nefropata membranosa neonatal
- En los casos idiopticos se desconoce el antgeno desencadenante
Los neutrfilos, monocitos y plaquetas nos participan en el mecanismo de lesin de la membrana. Se cree que el principal causante
de la lesin es el complemento. El complejo C5b- C9 activara las clulas epiteliales glomerulares y mesangiales, induciendo la
liberacin de proteasas y oxidantes, que causaran la lesin capilar y el aumento de la prdida de protenas.
Morfologa:
MO: Engrosamiento difuso uniforme de la pared capilar glomerular.
ME: El engrosamiento se debe a depsitos densos irregulares de complejos inmunitarios entre la MBG y las clulas epiteliales
subyacentes con afectacin de los podocitos.
Se forman espculas que hacen protrusin desde la MBG que se ven mejor con tinciones de plata (que tien MBG pero no los
depsitos). Con el tiempo las espculas se engruesan y forman cpulas. Al final, se cierran sobre los depsitos inmunes. IF: Los
depsitos tienen Ig y complemento
Con el avance de la enfermedad se puede producir esclerosis

Clnica
Es la causa ms comn de sme. nefrtico en el adulto.
Proteinuria no selectiva (adems de albmina hay prdida de Ig) y no responde a corticoides.
La esclerosis hallada en una biopsia renal es signo de mal pronstico.

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MNIMOS

Etiologa: Se asocia con trastornos inmunitarios
Patogenia: Una disfuncin inmunitaria dara lugar a la elaboracin de una citocina que daara las clulas epiteliales viscerales y
causara proteinuria. ste dao estara asociado a la prdida de polianiones de la barrera de filtracin, disminuyendo la selectividad
y causando la proteinuria.
Morfologa:
MO: Normal
ME: MBG normal sin depsito electrodenso. La lesin de ve en las clulas epiteliales viscerales, con borramiento difuso de los
podocitos, que son reemplazados por citoplasma con vacuolizacin, inflamacin e hiperplasia de las vellosidades.
Las clulas de los tbulos proximales contienen lpidos y protenas, por la reabsorcin de lipoprotenas que atravisan la barrera de
filtracin lesionada. Por esto antes se le llamaba "Nefrosis lipoidea"
IF: Normal

Clnica:
Principal causa de sme nefrtico en nios (2-6 aos)

Proteinuria selectiva (principalmente albmina)

Responde al tratamiento con corticoides.
Buen pronstico
GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (GEFS)

Focal: Algunos glomrulos, no todos

Segmentario: Slo una parte del glomrulo
Etiologa y patogenia:
Primarias: Idioptica. Podra deberse a un estado ms avanzado de la enfermedad de cambios mnimos. O que podria
haber mutacin de prot de la hendidura de filtracin, entre los pedicelos: NPHS1 que codifica para nefrina, NPHS2 que codifica para
podocina, gen de alfa actinina 4 y TRPC6.
Secundarias:

Infeccion por HIV, nefropata por herona, etc

Secundaria a la cicatrizacin de lesiones necrosantes por otras GN (ej nefropata por IgA.)

Adaptacin por prdida de tejido renal (ver mecanismos de progresin ms arriba)

Enfermedades hereditarias infrecuentes

Se produce dao epitelial visceral, por citocinas o defectos en la hendidura de filtracin
Morfologa
MO: En los segmentos esclerticos hay asas capilares colapsadas, aumento de la matriz y depsito segmentario de protenas
siguiendo la red capilar (hialinosis).
Puede haber gotculas de lpidos y clulas espumosas.
Los glomrulos sin esclerosis se ven normales al MO
ME: reas esclerticas y no esclerticas con borramiento difuso de los podicitos, desprendimiento focal de las clulas epiteliales y
denudacin de la MBG subyacente.
IF: IgM y C3 en reas esclerticas y/o mesangio.
Con el tiempo se produce una esclerosis total (global) de los glomrulos, con atrofia tubular y fibrosis intersticial.
En la nefropata por HIV, es caracterstica la proliferacin e hipertrofia de las clulas epiteliales viscerales, con lesin tubular y
formacin de microquistes. Tiene mal pronstico.
Clnica:

- Hematuria, disminucin del FG e HT

- Proteinuria generalmente no selectiva
- Respuesta a corticoides insuficiente
- Al menos el 50% progresa a nefropata terminal antes de los 10 aos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA (GNMP)
Se caracteriza por alteraciones de la MBG, proliferacin de clulas del glomrulo e infiltrado leucocitario.
Tambin llamada GN mesangiocapilar, ya que la proliferacin se da en el mesangio y las asas capilares.

Etiologa y patogenia:

- Primaria: idioptica
Tipo I: Podra ser causada por Ag postinfeccin, que actan como Ag plantados o complejos depositados desde la
circulacin. Activacin del complemento (va clsica y alternativa)
Tipo II o enfermedad de los depsitos densos. Activacin de la va alternativa del complemento. Tienen disminudos los
valores sricos de C3, factor B y properdina, mediadores de la va alternativa. En cambio C1 y C4 que participan de la va clsica
se encuentran normales. El 70% tiene autoanticuerpo "factor nefrtico C3 (C3NeF)".
El complemento se puede activar de tres maneras:
Va Clsica, necesita el antgeno unido a un anticuerpo + C1 + C2 + C4 para activarse.
Va alternativa, se puede activar slo con el contacto con endotoxinas y polisacridos bacterianos + factores B y D.
Va de las lectinas, necesita que la lectina de unin a manosa soluble en el suero se una a las manosas de la pared de las
bacterias.
Las tres vias resultan en la formacin de C3 convertasa, que activa C3, a partir de ste punto comn, se consumen otras protenas
del complemento con el resultado de la formacin del compelejo ltico de ataque C56789, que forma un poro en las membranas. En
activacin de las distintas protenas del complemento se produce una amplificacin y liberacin de intermediarios proinflamatorios
(quimiocinas y anafilatoxinas)
La va alternativa est regulada por los factores I y H que degradan c3 convertasa y la properdina que la estabilizan. En
condiciones normales hay un equilibrio entre ambos mecanismos. En la enfermedad de depsitos densos, el autoanticuerpo C3NeF
se une a C3 convertasa y la estabiliza, dando una activacin continua del complemento que consume los precursores inactivos de la
via alternativa. Es por eso que C3, el factor B y la properdina se encuentran disminudos

- Secundaria a otras enfermedades:

Trastornos crnicos por complejos inmunitarios (LES, HB, HC, etc)

Deficiencia de alfa1-AT

LLC y linfoma

Deficiencia de protenas reguladoras del complemento

No se conoce el mecanismo del depsito de complejos inmunes en los ltimos tres.

Morfologa:
MO: Glomrulos grandes e hipercelulares. La hipercelularidad es por proliferacin de clulas mesangiales y endotelio capilar, con
leucocitos infiltrantes.
Puede haber semilunas.
Glomrulos con aspecto "lobulado"
MBG engrosada
Asas capilares: Paredes en "doble contorno" o en "vas del tren", por desdoblamiento o duplicacin de la membrana basal
Tipo I:
ME: depsitos electrodensos subendoteliales delimitados
IF: C3, IgG, C1 y C4 (muestra activacin de la va clsica por complejos inmunitarios y alternativa)
Tipo II
ME: Depsito de material denso en la MBG
IF: C3 en MBG y mesangio (anillos mesangiales).

Clnica:
Sndrome nefrtico/nefrtico.
Adolescencia y adultos jvenes
El 50 % desarrolla IRC antes de los 10 aos
No se ha demostrado tratamiento eficaz.
Recurrente en transplantados

RESUMEN:

GLOMERULOPATAS SECUNDARIAS:

Nefropata diabtica

Nefritis Lpica

NEFROPATA DIABTICA

La diabetes mellitus es una de las principales causas de insuficiencia renal terminal.

Los cambios renales en ambos tipos de diabetes son similares morfolgicamente y en cuanto a su fisiopatologa. Se asocia con
sme. nefrtico.
La patognesis de la ND no est completamente entendida. La glicosilacin no
enzimtica de protenas parece ser uno de los principales mecanismos de lesin
glomerular; los productos terminales de la glicosilacin avanzada pueden unirse a
grupos amino de otras protenas, su acumulacin en el colgeno y otras protenas
de la matriz puede disminuir la adhesin y replicacin de clulas endoteliales,
vasoconstriccin por clulas mesangiales e incrementar la adhesin de lipoprotenas
y complejos inmunes a monocitos y macrfagos. Los factores hemodinmicos que
llevan a hiperfiltracin glomerular es otro mecanismo de dao renal.
Morfologa: Incremento de la matriz mesangial y engrosamiento de membranas basales y de la ntima de arterias y arteriolas.
Las lesiones ms iniciales son hipertrofia glomerular, expansin mesangial leve (matriz) y
engrosamiento de las paredes capilares, estos cambios son ms evidentes con icroscopa
electrnica. Al progresar las lesiones hay aumento, tambin, de la celularidad mesangial; este incremento llega hasta la formacin
de ndulos en el penacho. Los ndulos son de tamao variable en un mismo glomrulo y afectan de una manera heterognea los
diferentes glomrulos (glomeruloesclerosis nodular diabtica). Los ndulos son conocidos comondulo de Kimmelstiel-Wilson.
Son esfricos, eosinoflicos, con un rea central acelular y pueden esta rodeados por un anillo celular. Tien azul o verde con el
tricrmico y son positivos con las tinciones de PAS y plata-metenamina. Los ndulos son de dos tipos morfolgica
y patognicamente: unos son pequeos, mesangiales (o intercapilares) y los otros son grandes con aspecto laminado en la tincin
de plata. Los grandes se formaran a partir de capilares glomerulares dilatados (microaneurismas, >35 micras de dimetro) que
generaran lesin en la pared capilar, trombosis y proliferacin de matriz colgena (4). Los pequeos se ven como una acentuacin
redondeada de la matriz esangial y tien ms intensamente con el PAS que los ndulos grandes y laminados. La presencia de estos
ndulos: grandes y pequeos, algunos laminados, con tamao y distribucin variable en el glomrulo y entre los glomrulos, es
"virtualmente patognomnica" de ND, Los ndulos vistos en la enfermedad por depsitos de cadenas ligeras pueden ser parecidos,
pero ms homogneos en tamao y distribucin y tien ms dbilmente, o son negativos, con la tincin de plata; los ndulos de la
amiloidosis no tien con la plata y son positivos para rojo congo. La IF tambin ayuda en el diagnstico diferencial.
En ND los glomrulos presentan esclerosis de la matriz mesangial intercapilar,
con aumento progresivo del engrosamiento de paredes capilares y posterior evolucin a
glomeruloesclerosis global .
Clnica:
El hallazgo ms temprano de la afectacin renal es microalbuminuria que progresa
gradualmente hasta proteinuria, usualmente alrededor de los 15 aos del inicio de la enfermedad. La ND se desarrolla en
aproximadamente un 30% de pacientes diabticos. La hipertensin arterial sistmica y el tabaco incrementan el riesgo de nefropata
en diabticos.
Las lesiones renales crnicas evolucionan progresivamente; el dao del tejido renal es complejo y compromete glomrulos, vasos
(como en cualquier otro rgano o sistema), intersticio y tbulos. Al progresar las lesiones crnicas se disminuye la reserva funcional
y al pasar el lmite crtico de lesin parenquimatosa comienzan a detectarse grados variables de insuficiencia renal que continuar
progresando hasta la insuficiencia renal crnica terminal.
Resumen:
Morfologa:
- Engrosamiento de la MBG
- Esclerosis mesangial difusa
- Glomeruloesclerosis nodular (enf. de kimmelstiel- Wilson)
Clnica
- Microalbuminemia 30 a 300 mg/da (aumento subclnico de la excrecin urinaria de albmina
- Proteinuria de rango no nefrtico
- Insuficiencia terminal

Ndulos de Kimmelstiel- Wilson

NEFRITIS LPICA

Otra forma de agruparlas:

Glomerulopatas primarias (ausencia de enfermedad sistmica)

a)Proliferativas.
1. Endotelio capilar. GN proliferativa difusa Aguda. (postestreptoccica + frec.)
2. Mesangio proliferativa. Crnicas

3. Membrano proliferativa. Crnicas

4. Proliferacin epitelial. Glomerulonefritis Rpidamente Progresiva (GNRP), con semilunas. Subagudas

b) NO proliferativas.
1. Cambios mnimos
2. Esclerosis focal y segmentaria
3. Membranosa
4. Mesangial leve

Glomerulopatas Secundarias (por enfermedad sistmica)

a) Sndrome nefrtico
1. Amiloidosis
2. Diabetes mellitus
3. Lupus eritematoso sistmico
4. Mieloma mltiple
b) Sndrome nefrtico
1. Glomerulonefritis post-estreptocccica
2. Glomerulonefritis lpica
3. Glomerulonefritis membrano-proliferativa
4. Glomerulonefritis crioglobulinmica
Otras:
1. Vasculitis: Schnlein Henoch.
Panarteritis nodosa. Wegener
2. Goodpasture
3. Prpura trombocitopnica trombticaSndrome urmico hemoltico
4. Mesangio-proliferativa