BASES NEUROBIOLGICAS DE LA ADICCIN A DROGAS

Cam J, Farr M (2003) Drug Addiction, The New England Journal of Medicine, 349; 975-986

La adiccin a las drogas es un trastorno crnico, reincidente, en el que la

bsqueda compulsiva de la droga y el comportamiento de consumo persisten a pesar
de las importantes consecuencias negativas. Las sustancias adictivas inducen estados
de placer (euforia en la fase inicial) o alivio del dolor. El uso continuado induce
cambios adaptativos en el sistema nervioso central, lo que conduce a fenmenos como
la tolerancia, dependencia fsica, sensibilizacin, craving y recada. Las drogas adictivas
que se discuten aqu son opiceos, cannabis, alcohol, cocana, anfetaminas y nicotina.

La OMS y la APA utilizan el trmino dependencia de una sustancia antes que

adiccin a droga. Adiccin a droga, sin embargo, enfatiza la connotacin
comportamental del trmino y es menos probable que se confunda con dependencia
fsica. En esta revisin utilizaremos ambos trminos indistintamente. La definicin de la
APA de dependencia de una sustancia requiere que el paciente cumpla al menos 3 de los
7 criterios. La tolerancia y la dependencia fsica reflejan una adaptacin fisiolgica a los
efectos de la droga, mientras que el resto de los criterios definen un consumo
incontrolable de la droga. Sin embargo, la dependencia y tolerancia fsicas no son ni
necesarias ni suficientes para un diagnstico de abuso de sustancias. El abuso de
sustancia o consumo perjudicial, un trastorno menos severo, puede resultar en
dependencia.
Las teoras sobre la adiccin han sido desarrolladas fundamentalmente desde la
evidencia neurobiolgica y los datos de estudios de aprendizaje de conductas y
mecanismos de memoria. stos se superponen en algunos aspectos y no son
mutuamente excluyentes. Ninguno de ellos puede de forma aislada explicar todos los
aspectos de la adiccin. No es nuestro propsito presentar una evaluacin detallada de
estas teoras, especialmente por la complejidad del problema. Generalmente, las drogas
adictivas pueden actuar como reforzadores positivos (produciendo euforia) o como
reforzadores negativos (aliviando sndrome de retirada o disforia). Los estmulos
ambientales (cues) asociados con el consumo de la droga pueden por s mismos inducir
a una respuesta condicionada (retirada o craving) en ausencia de la droga.
Koob y Le Moal han propuesto que el organismo intenta contrarrestar los efectos
de una droga dada mediante un crculo vicioso en el cual el punto hednico (punto en el
que se consigue el placer) continuamente cambia en respuesta a la administracin de la
sustancia. Ellos argumentan que la adiccin a la droga conduce a una desregularizacin
de los mecanismos de recompensa y una habilidad para recibir estabilidad a travs de
los cambios. Robinson y Berridge enfatizan la asociacin entre el valor incentivo de la
droga (wanting) y el efecto de placer o hednico (liking), as que el mecanismo cerebral
implicado en el mecanismo de recompensa llega a estar hipersensibilizado tanto a los
efectos directos de la droga como a los estmulos asociados que no son directamente
atribuibles a la sustancia. Esta hipersensibilizacin produce deseo patolgico, o craving,
independientemente de la presencia de sntomas de retirada, y conduce a una bsqueda
y comportamiento de consumo de la droga compulsivos. Aunque el liking decrementa
progresivamente, la droga se desea de forma patolgica (craving). Complementaria a
esta teora de incentivo-sensibilizacin, la bsqueda de la droga y consumo compulsivos
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se ven facilitados por dificultades en la toma de decisiones y en la habilidad para juzgar

las consecuencias de las acciones propias. Estas dificultades cognitivas han sido
asociadas a dficits en la activacin de reas del crtex prefrontal. Tambin se han
propuesto una superposicin de mecanismos de memoria y mecanismos de la adiccin a
la droga.
-Factores que influyen en el abuso y dependencia de la droga.
- Propiedades farmacolgicas y fisicoqumicas de las drogas.
Las propiedades farmacolgicas y fisicoqumicas de las drogas son factores
importantes en cmo las drogas se consumen. La liposubilidad incrementa el
paso de la droga a travs de la barrera hematoenceflica, la solubilidad facilita
la inyeccin de la droga, el que sea voltil favorece la inhalacin de la droga, y
la resistencia al calor favorece la forma fumada. Caractersticas tales como la
rapidez del comienzo e intensidad del efecto incrementa el potencial de abuso;
por tanto, usualmente se prefieren las sustancias que rpidamente alcanzan
niveles altos en el cerebro (por ejemplo, se prefiere flunitrazepam sobre
triazolam, y fumar crack cocana- se prefiere a la administracin intranasal).
Una vida media corta (por ejemplo la herona) produce sndromes de retirada
ms abruptos e intensos que los que tienen una vida media larga (por ejemplo
la metadona).
- Trastornos psiquitricos y de personalidad.
Los rasgos de personalidad y enfermedades mentales son los principales factores
que condicionan la adiccin a la droga. Rasgos como la bsqueda de riesgo o la
bsqueda de novedad favorecen el consumo de sustancias adictivas. El policonsumo se
da habitualmente entre aquellos que consumen sustancias adictivas, y muchos cumplen
los criterios de dependencia, abuso (o ambos) de ms de una sustancia. Las
enfermedades psiquitricas, especialmente la esquizofrenia, el trastorno bipolar,
depresin y dficit de atencin e hiperactividad, estn asociados con un incremento en
el riesgo de abuso. Un diagnstico dual (abuso de sustancia y enfermedad mental) tiene
implicaciones no-favorables para la evolucin y resultado.
- Factores genticos.
Los factores genticos que influyen en el metabolismo y efecto de las drogas
contribuyen al riesgo de adiccin. Los hombres cuyos padres fueron alcohlicos tienen
una probabilidad incrementada de alcoholismo, incluso cuando ellos han sido adoptados
desde el nacimiento y criados por padres sin historia de alcoholismo, y adems tienen
una sensibilidad reducida al alcoholismo, que predice el desarrollo de alcoholismo. Los
que tienen un alelo de aldehdo deshidrogenasa que codifica una isoenzima con
actividad reducida tienen menos probabilidad de abusar del alcohol debido a la
presencia de niveles incrementados de acetaldehdo, el cual es responsable de los
efectos negativos. Un polimorfismo leucina7prolina del gen del neuropptido Y ha sido
relacionado con incrementos en el consumo de alcohol, y polimorfismo de un nico
nucletido del gen que codifica el receptor opiceo se asocia con un incremento de la
probabilidad de abuso de herona. Una deficiencia en el gen citocromo P-450 2D6

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bloquea la conversin de la enzima codena a morfina, previniendo as el abuso de

codena.
Con respecto a la dependencia de nicotina, los sujetos con citocromo P-450 2A6
alelos *2 y *4, los cuales perjudican el metabolismo de la nicotina, fuman menos
cigarros y es menos probable que sean dependientes que sujetos que son homozygous
para estos alelos. Un polimorfismo de un solo nucletido en el gen que codifica fatty
acid amide hydrolase, la principal enzima de inactivacin de endocannabinoides, ha
sido recientemente asociada tanto con el incremento de la probabilidad del uso
recreacional de drogas ilegales como a problemas por el consumo del alcohol. El alelo
secundario (A1) del gen del receptor D2 ha sido asociado a alcoholismo severo; el
policonsumo, abuso o dependencia de psicoestimulantes; y dependencia a nicotina u
opiceos. Los avances en el estudio gentico permitirn la identificacin de los alelos
variantes que contribuyen a la vulnerabilidad a la adiccin.
- Efectos de la droga y mecanismos de accin.
- Opiceos.
La administracin a corto plazo de herona o morfina produce euforia, sedacin,
y un sentimiento de tranquilidad. La administracin repetida produce rpidamente
tolerancia y dependencia fsica intensa. Una sobredosis puede causar una depresin
respiratoria letal. Numerosos informes han documentado daos en la salud relacionados
con el consumo de herona a largo plazo.
Los opiceos activan receptores especficos (, y ) que se acoplan a protena
G. Ratones a los que les falta el receptor ni exhiben los efectos comportamentales
inducidos por opiceos ni llegan a ser fsicamente dependientes cuando se le
administran opiceos. El receptor ha sido adems implicado en la mediacin o
modulacin del efecto de la recompensa de otras drogas de abuso (por ejemplo
cannabinoides). Ratones en los que diferentes receptores (CB1 cannabinoide y D2
dopamina) y transmisores (dopamina) han sido utilizados para demostrar los efectos de
otros sistemas diferentes de los opiceos en las respuestas opiceas-inducidas
farmacolgicamente.
- Cannabinoides.
El consumo de marihuana o hachs produce sentimientos de relajacin y
bienestar y deterioro de la funcin cognitiva y de la ejecucin de tareas psicomotoras.
Una sobredosis puede inducir ataque de pnico y psicosis. Se ha informado de una alta
incidencia de consumo de cannabis entre poblacin con esquizofrenia. Los sntomas de
retirada cansancio, irritabilidad e insomnio- son sutiles y aparecen en consumidores
severos. Los efectos a largo plazo de dosis de cannabis son un tema complejo y
controvertido. Aunque hay evidencia de que el consumo de cannabis a largo plazo
produce daos en memoria, la causa del sndrome amotivacional prdida de energa e
impulso para trabajar- no parece claro.
La protena G acoplada al receptor cannabinoide CB1 -abundantemente
distribuido en los ganglios basales y en regiones del crtex cerebral- est implicada en
el abuso y adiccin del cannabis. En contraste con otros neurotransmisores, los
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endocannabinoides actan como mensajeros retrgrados de muchas sinapsis centrales.

Hay liberacin de neuronas postsinpticas de muchas sinapsis centrales. Estn adems
relacionados con neuronas postsinpticas y activa receptores CB1 (anandamina,
noladina) tienen un periodo ms corto de accin que los cannabinoides sintticos o
derivados de plantas. Los antagonistas y agonistas sintticos selectivos de los receptores
CB1 han sido recientemente desarrollados con propsitos mdicos.
- Etanol.
Cuando el etanol es consume en baja dosis o inicialmente durante una
intoxicacin aguda, es percibido como un estimulante debido a la supresin de los
sistemas centrales inhibitorios, pero como los niveles de etanol en plasma incrementan,
aparece sedacin, falta de coordinacin, ataxia y ejecucin psicomotora daada. El
sndrome de retirada (ataques y delirium tremens) puede ser severo y cambiante
clnicamente. Los efectos a largo plazo del consumo de etanol han sido ampliamente
revisados en otra parte. (43, 44).
El etanol modifica la actividad de los receptores de serotonina (5-HT3),
receptores de nicotina, receptores tipo A cido -aminobutricos (GABAA) y el subtipo
N-metil-D-aspartato (NMDA) de los receptores de glutamato. El etanol extremadamente
inhibe vinculantes al receptor -opiceo, y la exposicin a largo plazo al etanol
incrementa la densidad de receptores y . Sus acciones son el resultado de una
interaccin directa con la protena receptor.
- Cocana y anfetaminas.
La administracin a corto plazo de psicoestimulantes tales como las anfetaminas
produce euforia, sentimiento de bienestar, estado de alerta e incremento de la
activacin, concentracin y actividad motora. Estas sustancias incrementan la presin
sangunea y las pulsaciones e inducen la liberacin del factor liberador de corticotropina
y cortisol. El consumo a largo plazo puede causar irritabilidad, comportamiento
agresivo y estereotipado, y psicosis tipo paranoide. Mientras que las seales de retirada
pueden ser leves (depresin, falta de energa, insomnio), el craving es muy intenso. Las
drogas de diseo derivadas de las anfetaminas (3,4-metilendioximentanfetamina /
MDMA / xtasis) produce euforia e incremento de la empata, aunque algunos
derivados producen efectos alucinatorios. La intoxicacin aguda con psicoestimulantes
puede causar hemorragia cerebral, hipertemia, golpes de calor, sndrome de serotonina,
pnico y psicosis. El sndrome de serotonina se caracteriza por estado mental alterado,
inestabilidad autonmica y anormalidades neuromusculares que resultan en hipertemia.
Las drogas de diseo derivadas de las anfetaminas pueden tener efectos txicos en las
neuronas de dopamina y serotonina.
La cocana es un potente bloqueador de los transportadores de dopaminanorepinefrina- y serotonina. Las anfetaminas tienen un mecanismo de accin ms
complejo. Las anfetaminas causan que las vesculas de almacenamiento neuronales del
citoplasma liberen neurotransmisores a la sinapsis; inhiben la recaptacin de dopamina,
norepinefrina y serotonina por los transportadores, y actan como leve inhibidor de la
monoamino oxidasa. Las anfetaminas y las metanfetaminas parecen ser ms selectivas
para la dopamina y norepinefrina que para la serotonina, pero el MDMA y las
anfetaminas de diseo son ms selectivas para los transportadores de serotonina.
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- Otras sustancias adictivas.

La nicotina se une a los receptores de acetilcolina, y los barbitricos y
benzodiacepinas se unen y modulan los canales de ion de los receptores GABAA. Las
acciones psicotomimticas de los anestsicos disociativos (penciclidina y ketamina)
estn mediados por su antagonista no competitivo en el receptor NMDA de glutamato.
Lisrgidos o mescalina (alucingenos clsicos) son agonistas parciales de los receptores
5-HT2A, mientras que salvinorin A induce sus efectos a travs de la activacin de
receptores opiceos .
- Neurobiologa.
- Modelos animales.
Varios paradigmas animales comportamentales han sido utilizados en el estudio
de los sustratos neurales implicados en la adiccin, especialmente euforia y efectos de
recompensa, incluyendo autoestimulacin, autoadministracin, y modelos de lugares
condicionados de preferencia. En los modelos de lugar de preferencia, las propiedades
de la recompensa de un compuesto son asociadas con las caractersticas concretas de un
ambiente dado (lugar); despus del condicionamiento, el animal prefera emplear ms
tiempo en el ambiente asociado con la droga. Los estudios moleculares han identificado
procesos regulatorios que ocurren despus de la administracin de la droga a nivel de
receptores, membranas, y sus protenas asociadas. Se ha desarrollado una variedad de
ratones alterando genticamente objetivos relacionados con las drogas (receptores y
transportadores) o protenas. Las alteraciones genticas se presentan generalmente a
travs del desarrollo en estos ratones. Por tanto, cuando los fenotipos de inters estn
ausentes, los efectos de la droga podran reflejar efectos compensatorios en otros
sistemas neurobiolgicos. Para evitar esta limitacin, se desarrollan modelos animales
condicionados.
Para algunas drogas, el riesgo de abuso en humanos puede predecirse con el uso
de test basados en paradigmas comportamentales en animales.
- Sustratos neuroanatmicos.
El circuito neuronal de la adiccin a las drogas son componentes del sistema
dopaminrgico mesocorticolimbico que se origina en neuronas del rea tegmental
ventral. Todas las drogas de abuso actan en este sistema a diferentes niveles. El
circuito mesolmbico incluye proyecciones desde cuerpos celulares del rea tegmental a
estructuras lmbicas, tales como el ncleo accumbens, amgdala e hipocampo. Este
circuito ha sido implicado en efectos de reforzamiento agudo, memoria y respuestas
condicionadas unidas a craving y cambios emocionales y motivacionales del sndrome
de retirada. El circuito de dopamina mesocortical incluye proyecciones desde el rea
tegmental ventral al crtex prefrontal, crtex orbitofrontal y giro cingulado anterior.
ste est implicado en la experiencia consciente de los efectos de las drogas, craving y
la compulsin de consumir drogas. Los circuitos de dopamina mesolmbico y
mesocortical operan en paralelo e interactan con otros circuitos y con otras reas
formando la supuesta extensin de la amgdala- por medio de proyecciones desde
neuronas GABA del ncleo accumbens al rea tegmental ventral y al crtex prefrontal y
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proyecciones glutamargicas desde el crtex prefrontal al ncleo accumbens y rea

tegmental ventral.
- El papel principal del circuito de la dopamina.
Tanto las recompensas naturales (comida, bebida y sexo) como las drogas
adictivas estimulan la liberacin de dopamina desde neuronas del rea ventral
presinptica al ncleo accumbens, causando euforia y reforzamiento del
comportamiento. En el caso de las recompensas naturales, hay cambio adaptativo rpido
o habituacin, despus de unas pocas experiencias, y la novedad o inesperabilidad de la
recompensa parece jugar una parte principal en la respuesta inicial. La respuesta a las
drogas adictivas no est influenciada por la habituacin y cada dosis de la droga
estimula la liberacin de dopamina. Por otra parte, la dopamina media las consecuencias
hednicas del estmulo reforzador, promoviendo aprendizaje asociativo sobre el
estmulo o anticipando sus efectos de recompensa. Durante el sndrome de retirada
asociado con opiceos, cannabis, etanol, psicoestimulantes y nicotina, hay un
decremento sustancial en los niveles de dopamina del ncleo accumbens.
La dopamina se une al receptor acoplado a protena G con dos subtipos
principales, receptores tipo D1 (D1 y D5) y receptores tipo D2 (D2, D3 y D4). Los
receptores tipo D1 activan adenilil ciclasa, mientras que los tipo D2 inhiben la enzima.
Un transportador de dopamina de la membrana promueve la liberacin de
neurotransmisor desde el espacio extracelular hasta la neurona presinptica
(recaptacin). Los animales pueden ser enseados a autoadministrarse agonistas de los
receptores tipo D1 y D2.
Dopamina y Opiceos.
Los opiceos liberan dopamina principalmente por un mecanismo indirecto que
reduce la actividad de las interneuronas inhibitorias de GABA en el rea tegmental
ventral. Los roedores pueden ser enseados a autoadministrarse agonistas de los
receptores tanto en el rea tegmental ventral como en el ncleo accumbens. La
estimulacin de los receptores reduce los niveles de dopamina en el ncleo accumbens
y produce respuestas aversivas. Los roedores continuarn la autoadministracin de
opiceos en el ncleo accumbens incluso en presencia de lesiones dopaminrgicas o
despus de la administracin de un antagonista de la dopamina. La recompensa y
dependencia fsica a opiceos estn mediados por la activacin de receptores , puesto
que el reforzamiento es bloqueado por antagonistas selectivos del receptor. Los ratones
en los que el receptor ha sido daado no exhiben lugar de preferencia o signos de
retirada tras la administracin de morfina.

Dopamina y cannabinoides.
9-Tetrahidrocannabinol y cannabinoides incrementan el flujo de dopamina en el
ncleo accumbens y aumentan las clulas en el rea tegmental ventral por su accin
sobre los receptores CB1 glutamargicos y neuronas GABA-rgicas asociadas con el
ncleo accumbens y el rea tegmental ventral. Los animales de laboratorio no pueden
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ser enseados a autoadministrarse 9-Tetrahidrocannabinol, y los sntomas espontneos

de retirada no aparecen una vez que se ha cesado la administracin de la droga.
Altamente potentes, los agonistas cannabonoides sintticos de corta-accin inducen
comportamientos de autoadministracin en roedores. Los antagonistas selectivos de
cannabinoides (por ejemplo, SR141716A) precipitan sndrome de retirada en animales
dependientes de cannabis, pero en dosis que son difcilmente extrapolables al consumo
de derivados de la plana de cannabis en humanos.
Dopamina y etanol.
El etanol aumenta los nieveles de dopamina en el ncleo accumbens a travs de
un mecanismo indirecto: incrementa la activacin de neuronas de dopamina en el rea
tegmental ventral activando los receptores GABAA o inhibiendo los receptores NMDA.
La administracin de alcohol induce cambios adaptativos especficos y de larga
duracin en la composicin de las subunidades del receptor NMDA. Estos hallazgos son
la base del uso experimental y clnico de los antagonistas de NMDA para tratar el
sndrome de retirada del alcohol y reducir la ingesta de alcohol. Los receptores opiceos
y de serotonina parecen tener un papel en los efectos reforzadores del etanol. En ratas,
la naltrexona decrementa el porcentaje de autoadministracin de etanol, y antagonistas
selectivos de los receptores 5-HT3 bloquean la liberacin de dopamina inducida por el
alcohol y reducen el consumo de alcohol.
Dopamina y Cocana y Anfetaminas.
La cocana y las anfetaminas incrementan los niveles sinpticos de dopamina
inhibiendo la actividad de los transportadores de dopamina. Imgenes del cerebro han
mostrado que la cocana y las anfetaminas incrementan los niveles extracelulares de
dopamina en el estriado y que la euforia est relacionada con ocupacin de los
transportadores de dopamina por la cocana y las anfetaminas. Las lesiones en los
circuitos dopaminrgicos, inhibicin de sntesis de dopamina, y antagonistas de
dopamina marcados atenan el porcentaje de autoadministracin de cocana en ratas.
Los transportadores de dopamina knockout de los ratones son insensibles a los efectos
estimulatorios locomotores y son menos sensitivos que los ratones normales a los
efectos comportamentales de psicoestimulantes, pero ellos todava se autoadministrarn
cocana y anfetaminas. Este efectos puede indicar una contribucin de los sistemas de
serotonina y norepinefrina al mantenimiento de las propiedades reforzantes de la
cocana.
Dopamina y nicotina.
La nicotina ejerce sus efectos reforzadores positivos actuando sobre los
receptores de acetilcolina nicotnicos 42 localizados en las membranas
somatodendrticas de las clulas dopaminrgicas del rea tegmental ventral y
posiblemente por sensibilizacin de los receptores de acetilcolina nicotnicos 7
localizados en las terminales de glutamato. Los experimentos con ratones mutantes a los
que les falta receptores de acetilcolina nicotnicos 2 confirman el papel principal de
este receptor en promocionar la autoadministracin de nicotina.
- El circuito opiceo.

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El sistema opiceo es otro circuito en el cerebro implicado en los efectos

reforzantes de las drogas adictivas. La importancia de este sistema en la adiccin a
cannabis fue obtenida de estudios en los que antagonistas del receptor opiceo
atenuaban la autoadministracin de cannabinoides y precipitaban signos
comportamentales de retirada en ratas tratadas con agonistas cannabinoides durante
largos periodos. Los antagonistas opiceos reducen el consumo y autoadministracin de
etanol en animales, pero la naltrexona no reduce la tasa de liberacin o consumo de
alcohol en pacientes con alcoholismo. En contraste, los ratones con receptores knockout
no pueden ser inducidos a autoadministrarse alcohol. El sistema opiceo inhibe
adems la autoadministracin de nicotina en animales. De hecho, la naloxona precipita
la retirada en ratas que reciben nicotina durante largos periodos y reduce el consumo de
cigarrillos en fumadores. En resumen, los lugares de preferencia condicionados
inducidos por la nicotina son abolidos en los ratones con receptores knockout.
- Consumo de la droga a largo plazo y neuroadaptacin.
- Tolerancia y retirada.
La tolerancia produce modificaciones en el uso de la droga para conseguir los
efectos deseados, a travs del incremento de la dosis, la reduccin de los intervalos entre
dosis, o ambos. La retirada obliga a los adictos a continuar el consumo de la droga para
prevenir o reducir sntomas fsicos y disforia. Tanto la tolerancia como la retirada
incrementan el consumo compulsivo y la bsqueda compulsiva de la droga y son
esenciales en el mantenimiento de la adiccin. La sensibilizacin, sin embargo, es
importante. Adaptaciones moleculares relacionadas con la tolerancia y la dependencia
han sido estudiadas extensamente en modelos animales de adiccin a opiceos y
cocana, y los resultados pueden ser extrapolados a otras sustancias.
Tolerancia a opiceos.
La administracin a corto plazo de opiceos activa el receptor opiceo ligado a
la protena Gi/o, el cual inhibe a la adenilil ciclasa, ms bajos niveles de monofosfato
adenosina cclica (cAMP), reduce la actividad de la protena kinasa dependiente de
cAMP y reduce la fosforilacin de targets citoplsmicos y nucleares, incluyendo cAMP
unido a protena (CREB), un factor de transcripcin. La activacin de los receptores
puede adems causar fosforilacin de alguna protena kinasa mitogen-activada, la cual
se transforma en CREB fosforilado y otros factores de transcripcin. Reducciones en el
nmero de receptores opiceos han sido relacionadas en algunos informes con el
desarrollo de tolerancia a opiceos. La estimulacin continua desensibiliza los
receptores opiceos, que llegan a estar fosforilados por receptores acoplados con
protena G; los llamados se unen entonces a los receptores, causando una
internalizacin por parte de la neurona. Otros estudios, sin embargo, han encontrado que
los opiceos que causan internalizacin de los receptores opiceos son ineficientes en
iniciar tolerancia.
Retirada opiceos.
La activacin crnica de los receptores de opiceos produce efectos opuestos a
los de la activacin aguda. Esto sobrerregula cAMP sealizando circuitos que
incrementan la actividad de la adenilil ciclasa (subtipos I y VII), protena kinasa A
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dependiente de cAMP y tirosina hidroxilasa. En resumen, la activacin crnica de

receptores de opiceos incrementa la fosforilacin de CREB y FosB, factores
reguladores de la trascripcin gentica. Estos cambios correlacionan con las
manifestaciones del sndrome de retirada.
La sobre-regularizacin de cAMP es una respuesta homeosttica a la inhibicin
del locus coeruleus por los opiceos y un mecanismo clave en la retirada. El locus
coeruleus es un ncleo noradrenrgico que regula el arousal, la respuesta al estrs, y la
actividad del sistema nervioso autonmico. La tolerancia a los efectos inhibitorios de
los opiceos ocurre en el locus coeruleus durante la administracin a largo plazo.
Cuando los niveles de opiceos caen, las tasas de activacin de las neuronas en el locus
coeruleus conducen a una activacin adrenrgica. Se ha demostrado una relacin directa
entre la sobreactividad de las neuronas del locus coeruleus y la expresin somtica de la
retirada a opiceos. Otros mecanismos adems de adems de las neuronas
noradrenrgicas participan adems en la retirada opicea porque la destruccin del locus
coeruleus no altera la retirada opicea producida con naloxona o espontnea.
En el ncleo accumbens, una regulacin similar del circuito cAMP, incluyendo
activacin del CREB, ocurre despus de la administracin a largo plazo de opiceos,
etanol o cocana. CREB incrementa la produccin de dinorfina, la cual activa los
receptores en las neuronas del rea tegmental ventral y reduce la liberacin de
dopamina en el ncleo accumbens. Estos cambios contribuyen a emociones negativas
(disforia y anhedonia) presentes durante las fases iniciales de la abstinencia.
Sistemas de estrs.
La administracin de la droga y su retirada activan el sistema de estrs central y
perifrico. La administracin a corto plazo eleva los niveles glucocorticoides perifricos
y los niveles del factor liberador de corticotropina. Estos aumentos hormonales han sido
relacionados con las propiedades reforzantes del consumo de drogas. Durante la
retirada, un incremento en factor liberador de corticotropina en la amgdala ha sido
relacionado con el estrs y los efectos negativos de la abstinencia.
- Mecanismos moleculares de sensibilidad y recada.
La administracin a largo plazo de drogas adictivas produce alteraciones en el
cerebro que incrementan la vulnerabilidad a la recada y facilita el craving incluso
meses o aos despus del proceso exitoso de desintoxicacin. Los factores implicados
en la recada y el craving incluyen una reexposicin aguda a la droga, exposicin a
estmulos ambientales previamente asociados con el consumo de la droga y exposicin
a estresores ambientales. El alcance de la sensibilizacin vara con las diferentes drogas
y es la responsable de las respuestas, craving y recada.
Cambios funcionales.
La administracin repetida de opiceos, psicoestimulantes o nicotina sensibiliza
a animales de laboratorio a los efectos estimulantes, reforzantes, o ambos, de estas
sustancia adictivas. La sensibilizacin comportamental se asocia con alteraciones
marcadas y a largo plazo en la actividad funcional del sistema de dopamina
mesocorticolimbico, particularmente la transmisin de dopamina y glutamato en el
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ncleo accumbens. Niveles elevados de la subunidad R1 del cido -amino-3-hidroxi5metil-4.isoxazolepropionico (AMPA) de un subtipo de receptores de glutamato parece
estar implicado en la sensibilizacin y recada. El estrs o una dosis nica de sustancia
adictiva con diferentes mecanismos de accin moleculares (cocana, anfetaminas,
morfina, etanol o nicotina) produce grados similares de aumento en la fuerza de las
sinapsis excitatorias del glutamato (AMPA-receptores de glutamato) en neuronas de
dopamina del rea tegmental ventral. La administracin de glucocorticoides
antagonistas bloquea la accin del estrs pero no la de sustancias adictivas. Estos
cambios pueden tener un papel en la sensibilizacin comportamental.
La sensibilizacin est asociada con cambios adaptativos de larga duracin en
los patrones de expresin de genes de los sistemas terminales mesolmbicos de
dopamina, en particular, la activacin de protenas pertenecientes a la familia del factor
de transcripcin de la protena 1, tales como protena Fos. En los modelos de
autoadministracin, el tratamiento a largo plazo con morfina, cocana o nicotina
incrementa la expresin de la familia de los factores de transcripcin relacionados con
Fos, particularmente las isoformas extremadamente estables de fosB. El persistente
incremento en la expresin de genes Fos en estructuras mesolmbicas es en parte una
consecuencia de la activacin de la cascada cAMP a travs de los receptores D1 de
dopamina en el rea tegmental ventral.
Cambios estructurales.
La exposicin a drogas adictivas puede causar cambios estructurales de larga
duracin en las neuronas. Los opiceos reducen el tamao y calibre de las dendritas y el
soma de las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral. El uso repetido de
cocana o anfetaminas incrementa el nmero de ramificaciones y espinas de las
neuronas espinadas del ncleo accumbens y las neuronas piramidales del crtex
prefrontal. Factores neurotrficos parecen ser los responsables de estos cambios. Las
modificaciones en la densidad de las espinas dendrticas y factores neurotrficos estn
adems implicados en la potenciacin a largo plazo y depresin a corto plazo por los
receptores de glutamato AMPA-sensitivos.
El sistema de glutamato del cerebro es responsable a largo plazo de la
plasticidad asociada con el aprendizaje y la memoria. Por tanto, no es sorprendente que
el mismo mecanismo glutamargico adems sea la principal causa del comportamiento
relacionado con la adiccin. La sensibilizacin comportamental puede persistir durante
semanas o meses y viene explicada por estmulos ambientales (cues) (por ejemplo,
personas, lugares, o parafernalia asociada con el uso pasado de la droga). Estos cues y la
sensibilizacin contribuyen a la recada. Los procesos implicados en la sensibilizacin
se superponen a los sustratos neuronales y circuitos implicados en las propiedades
reforzantes de la droga de abuso.

COMENTARIO
Esta es una revisin actualizada que de forma genrica expone factores
neurobiolgicos que influyen en el abuso y dependencia, as como los efectos y
mecanismos de accin de sustancias como: Opiceos, cannabinoides, etanol, cocana y
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anfetaminas y otras sustancias adictivas. Nos permite, en una fcil lectura, hacer un
repaso de los avances en la investigacin neurobiolgica de la drogodependencia, con
una descripcin a nivel ntimo de los aspectos bioqumicos y neurolgicos implicados,
en una visin panormica que nos permite observar claramente las similitudes y
diferencias que se dan en el proceso adictivo, independiente de la sustancia de que se
trate.
Otro de los aspectos positivos a destacar, propio de las revisiones y
particularmente en sta, es el amplio repertorio bibliogrfico que nos ofrece, lo que
permite una aproximacin ms profunda a los aspectos que ms interese a cada uno, con
ms del 75 % de las referencias publicadas entre el ao 2000 y el 2003.
El hecho de estar publicado en una revista de tan gran impacto (Actualmente
ocupa el cuarto lugar del ranking de revistas cientficas, con un ndice de impacto de
31.736) nos garantiza la calidad de la revisin, aunque posiblemente por el tipo de
revista que es, centrada en aspectos mdicos, la revisin se centra exclusivamente en
estos patrones biolgicos ofreciendo un enfoque excesivamente biologicista de la
drogodependencia no parndose casi nada en aspectos psicolgicos y nada en aspectos
sociales, afectivos, ambientales, etc., tan importantes como los factores neurobiolgicos
en los mecanismos de refuerzo, adiccin y recada.
Posiblemente esto haga que su utilidad clnica sea menor, pero aporta
conocimientos necesarios para todo profesional del mbito de las drogodependencias,
sobre todo a aquellos que pensamos que la persistencia del problema que lleva a sujetos
a mantener comportamientos tan destructivos, tan irracionales y la enorme resistencia
a la solucin, necesita ms explicaciones que las razones ambientales, debiendo pensar
en cambios ms profundos a nivel individual. Sin caer en un reduccionismo biolgico,
si es cierto que se est abriendo una nueva va de trabajo que sin duda aportar
conocimientos ms exactos de la forma en que las sustancias interactan con un
organismo lo que posiblemente nos aporte nuevas y mejores estrategias teraputicas.

M Angeles Lpez Jimenez1

Francisco Aguilar de Arcos1,2
1

Departamento de Personalidad, Evaluacin y Tratamiento Psicolgico

2

Comunidad Teraputica Cortijo Buenos Aires.

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