62 RinonDiabetesTipo2 PDF

ACTUALIZACIONES
El Mdico
El nuevo papel del rin

en la diabetes tipo 2
Daniel Abad Prez*,

Carmen Surez Fernndez*,
Alfonso Soto Gonzlez**,
Julin Segura***
*Hospital Universitario de la Prncesa. Madrid.
**Complejo Hospitalario A Corua.
***Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
3,8 CRDITOS
Actividad acreditada por la Comisin Nacional de

Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con
3,8 crditos
Test de evaluacin disponible en:
http://actualizaciones.elmedicointeractivo.com/diabetest2
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las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de sus autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con los de AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb.
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El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2
NDICE
IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2 Y SUS COMORBILIDADES ... 5
Prevalencia e impacto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ........ 5

Importancia de lograr un control ptimo de la glucemia en la
diabetes tipo 2 ....................................................................................................... 7
Prevalencia, impacto e importancia del control de los factores
de riesgo cardiovascular (FRCV) en la DM2 ......................................... 8
Puntos clave ....................................................................................................... 14
Bibliografa ............................................................................................................... 14
REGULACIN NORMAL DE LA GLUCOSA .............................................................................. 16

Papel en la regulacin de la glucosa de la insulina, glucagn
e incretinas (1 parte) ......................................................................................... 16
Mecanismos fisiopatolgicos responsables de la hiperglucemia
en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2): Resistencia
a la insulina; deficiencia de insulina; aumento de la produccin
heptica de glucosa y disfuncin del tejido adiposo (2 parte) ..... 25
Puntos clave ....................................................................................................... 31
Bibliografa ............................................................................................................... 31
EL PAPEL DEL RIN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA ........................................ 33
Introduccin .............................................................................................................. 33
Importancia de la reabsorcin renal de glucosa ................................. 33
Efectos de la hiperglucemia sobre la reabsorcin renal
de glucosa ................................................................................................................ 35
Gluconeognesis renal ....................................................................................... 36
Descripcin de los transportadores renales de glucosa ................... 36
Anomalas en el transporte renal de glucosa ........................................ 39
Inhibicin farmacolgica de la reabsorcin renal de glucosa ..... 40
Conclusiones ............................................................................................................ 41
Puntos clave ....................................................................................................... 41
Bibliografa ............................................................................................................... 42
WEBS DE INTERS ..................................................................................................................... 45
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Importancia del control

de la diabetes tipo 2
y sus comorbilidades
Daniel Abad Prez y Carmen Surez Fernndez
Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de la Princesa
de Madrid.
PREVALENCIA E IMPACTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)
La diabetes mellitus (DM) constituye una de las enfermedades ms frecuentes de forma global, con una prevalencia mundial del 8,3% (unos 366 millones
de personas) en 2011, segn datos de la International Diabetes Federation (IDF)
(1). Adems, mantiene un crecimiento muy rpido (3 casos nuevos cada 10 segundos) en relacin con diversos factores, entre los que destacan el aumento de
la obesidad y el sedentarismo, as como el envejecimiento de la poblacin. Crecen tambin los gastos derivados de ella, tanto directos como indirectos, por el
coste de sus complicaciones. Asimismo, asocia una alta tasa de mortalidad,
siendo responsable de 4,6 millones de muertes en 2011 (1).
En Espaa, los datos ms recientes los aporta el estudio di@betes (2), que
estima una prevalencia total del 13,8% en personas mayores de 18 aos, si bien
slo poco ms de la mitad de ellos (7,8%) estaran diagnosticados. La IDF en
2011 daba una cifra del 8,14% para el rango de edad de los 20 a 79 aos,
con algo ms de 2,8 millones de afectados, un gasto medio anual de 3.319
USD/persona/ao, y una mortalidad atribuible de 19.518 personas/ao (1).
Tambin ha aumentado la intolerancia a la glucosa, situndose entre el
7,87% de los datos de la IDF 2011 (1) y el 9,2% del estudio di@betes (2), situacin asociada a un riesgo incrementado no slo de desarrollar DM sino tambin
de sufrir complicaciones cardiovasculares (Figura 1).
An podemos encontrar datos peores si nos fijamos en los pases en vas
de desarrollo, la mayora superpoblados, en los que se acumula un gran porcentaje de todos los diabticos del mundo, y en los que se espera un crecimiento ms acelerado. Los ejemplos ms contundentes son India y China, con prevalencias comparadas (WHO Standard) en torno al 9%; an mayores son las de
Mxico (casi un 16%) o Brasil (10,36%), con una mortalidad estimada de unos
2.309.290 pacientes/ao entre estos 4 pases. De hecho, la mayora de los
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Aumento del riesgo de mortalidad
Tolerancia alterada a la glucosa y

complicaciones macrovasculares
Diabetes conocida
Tolerancia alterada G
100
Glucemia basal alterada

75
50
25
0
Enfermedad
cardiovascular
Enfermedad
coronaria
Ictus
Todas las causas
Adaptado de: DECODE Study Group, Arch Intern Med 2001; 161:397-404.
Figura 1. Riesgo cardiovascular asociado a los estados prediabticos.
diabticos viven en pases en vas de desarrollo, incluidos muchos en frica,

donde la diabetes causa unas 344.000 muertes anuales (Figura 2).
En resumen, prevenir y tratar la diabetes y sus complicaciones debera
constituir una prioridad de todos los sistemas de salud a nivel mundial, con especial atencin en los pases en vas de desarrollo.
Figura 2. Prevalencia mundial de diabetes mellitus (tomado de www.idf.org/atlasmap/atlasmap)
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IMPORTANCIA DE LOGRAR UN CONTROL PTIMO DE LA GLUCEMIA
EN LA DIABETES TIPO 2
En los ltimos aos se han llevado a cabo varios estudios que han demostrado una mejora del pronstico a medio-largo plazo entre los diabticos con
control intensivo de los factores de riesgo vascular (FRCV), ya sea la propia DM
[UKPDS (3), DCCT (4)], pero tambin la hipertensin (HTA) (5) o la dislipemia (6).
Sin embargo, todos ellos han sido estudios de intervencin sobre un nico FRCV,
si bien lo que se ha demostrado ms eficaz es su control precoz, pero de forma
conjunta (7). Por lo tanto, es ste el enfoque que se requiere en el manejo del
paciente diabtico: una visin global que tenga en cuenta todos los FRCV modificables, junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la
propia diabetes (nefropata, retinopata, neuropata, etc.) y la educacin diabetolgica, incluyendo dieta, ejercicio y autocontrol de la enfermedad.
Respecto a los objetivos glucmicos, en los ltimos aos se ha publicado
gran cantidad de informacin sobre los efectos a largo plazo de su control estricto, con resultados a menudo contradictorios. As, en la dcada de los 90, los
ms importantes fueron el DCCT (4), en pacientes con DM1, y el UKPDS (3) (Figura 3), en DM2. Ambos son ensayos clnicos de control intensivo de la glucemia con objetivos muy exigentes, en pacientes con y sin retinopata en el primero, y recin diagnosticados en el segundo. Los dos con resultados similares:
disminucin significativa y clnicamente relevante de las complicaciones, microvasculares a corto-medio plazo (sobre todo retinopata y nefropata), y macrovasculares en el seguimiento (especialmente cardiopata isqumica) (8).
Sin embargo, en la primera dcada del siglo XXI se publicaron 3 estudios
en DM2 que pusieron en duda los resultados anteriores: ADVANCE (9), ACCORD
(10) y VADT (11). Todos ellos de diseo similar entre s y respecto a los anteriores,
con ramas de control intensivo y convencional de la glucemia. Al contrario que
en los citados previamente, en estos 3 trabajos los resultados respecto a la mortalidad global y la tasa de eventos cardiovasculares fueron peores de lo esperado
y, de hecho, el ACCORD hubo de ser suspendido antes de su finalizacin, al
comprobarse una mayor mortalidad en el grupo de intervencin.
Tratando de explicar estos resultados se ha llegado a la conclusin de que
ambas poblaciones no son comparables; de hecho, la mayora de los pacientes
incluidos en estos ltimos eran mayores de 60 aos, con 9-10 aos de evolucin de la DM, y muchos de ellos con enfermedad cardiovascular establecida,
mientras que en el UKPDS se incluyeron diabticos recin diagnosticados y en
torno a los 50 aos. Este dato es muy relevante y, de hecho, se est empezando a tener en cuenta en las guas clnicas (12,13), estableciendo objetivos de
control casi individualizados para cada diabtico. As, pacientes jvenes, recin
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diagnosticados y con escasa comorbilidad, son los que ms se beneficiaran de
un control intensivo de la glucemia, con objetivos de hemoglobina glicosilada
(HbA1c) por debajo del 6,5%; sin embargo, aquellos ms aosos, con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad, podran no mejorar su pronstico con
un control estricto y, por lo tanto, habra que ser ms laxo, permitiendo valores
de HbA1c hasta 7-7,5%; incluso mayores en aquellos pacientes en los que el
objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatologa aguda (descompensaciones hipo o hiperglucmicas) ms que el control a largo plazo.
PREVALENCIA, IMPACTO E IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LOS FACTORES DE

RIESGO CARDIOVASCULAR (FRCV) EN LA DM2
1.- Hipoglucemia
Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que ms limita

el tratamiento y ms empeora la calidad de vida de los diabticos, con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo, tanto neurolgicas como traumatolgicas, si acontecen cadas durante los episodios (Figura 3). Por lo tanto,
evitarlas, especialmente por las noches, debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. Su presencia se asocia a una mayor mortalidad cardiovascular, admitindose hoy que es ms un marcador de riesgo que un factor de
riesgo.
No todos los frmacos tienen el mismo riesgo de hipoglucemia; as, el que
ms se relaciona es la propia insulina, seguido de sulfonilureas y glinidas. Menos frecuentemente se dan en tratamientos con frmacos sensibilizadores (metfor-
Concentracin plasmtica de glucosa
110
100
5 90
80
70
60
3
50
40
2
30
Mayor riesgo de arritmias

cardiacas 1
Neuroglucopenia
progresiva 2
Prolongacin anmala de Deterioro cognitivo

la repolarizacin
Comportamiento inusual
cardiaca: QTc y QTd
Crisis comicial
Coma
Muerte sbita
Muerte cerebral
1 20
mmol/L
10
mg/dL
1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299-307.

2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4): 868-870.
Figura 3. Complicaciones y efectos de la hipoglucemia grave. Adaptado de Landsted-Hallin L, et al. J Intern Med
1999 y de Cryer PE. J Clin Invest. 2007.
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mina o glitazonas), con las incretinas (anlogos del pptido similar al glucagn
1 GLP-1 o inhibidores de la DPP-4) o con los inhibidores de las -glucosidasas, aunque son posibles con cualquiera de ellos.
Para su tratamiento se recomienda la ingesta de azcares de absorcin rpida, siempre y cuando el paciente tenga un buen nivel de conciencia, acompandolo de alimentos que contengan hidratos de carbono de absorcin ms lenta para evitar una nueva cada tras la elevacin inicial (en pacientes tratados
con acarbosa o miglitol hay que administrar glucosa simple y no azcar comn,
ya que est inhibida la enzima necesaria para su absorcin). Si est inconsciente, se debe usar glucagn intramuscular en el medio extrahospitalario, y suero
glucosado intravenoso a nivel hospitalario.
Especial atencin hay que poner a la presencia de hipoglucemias entre los
pacientes con neuropata autonmica, en los que la sintomatologa puede aparecer en niveles ya graves. Lo mismo le ocurre a quienes sufren episodios de repeticin, porque desarrollan cierta tolerancia, a menudo reversible si se evitan
una temporada, por lo que en ellos estara indicado un objetivo de control menos estricto, al menos durante unas semanas.
La mejor forma de reducir las hipoglucemias es a travs de la educacin
diabetolgica, para que dieta, ejercicio y administracin de la medicacin se
lleven siempre a cabo de la forma adecuada, evitando periodos de ayuno o
ejercicio intenso tras la insulina o los secretagogos, educando en autoajuste de
dosis segn glucemias capilares (sin esperar a la consulta) o usando el mejor
sistema de administracin de insulina para cada paciente.
2.- Hipertensin
La hipertensin (HTA) constituye el FRCV ms frecuentemente asociado
con la DM2 (a menudo en formas refractarias o de difcil control), y uno de los
que ms potencia su riesgo. Hasta el 80% de los diabticos sern hipertensos
a lo largo de su vida (14), y hasta el 75% del la enfermedad cardiovascular de
los diabticos podra ser atribuible a la HTA (15). Por lo tanto, la presin arterial (PA) debe controlarse no menos de una vez al ao y, deseablemente, en todas las consultas del paciente. Adems, hay que buscar activamente la presencia de ortostatismo, habitual en DM por la neuropata autonmica que a
menudo asocian (Figura 4).
Las cifras objetivo para el control de la PA estn siendo causa de controversia en los ltimos aos ya que, si bien el valor para la PA diastlica (PAD)
tiene una evidencia cientfica slida (3,5), no es tan potente la existente para el
lmite de PA sistlica (PAS), basada nicamente en estudios de cohortes. As,
aunque se recurre frecuentemente a la cifra de 130/80 mmHg como valor mximo deseable, establecida desde el JNC-7 (16) y apoyada posteriormente por la
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Prevalencia de hipertensin en los pacientes con
diabetes tipo 2
Normoalbuminuria (n = 323)
Macroalbuminuria (n = 75)
Microalbuminuria (n = 151)
Total (n = 549)
Prevalencia de Hipertensin
(%)
100
90
93
80
71
50
0
HTA definida como 140/90 mm Hg.
Figura 4. Prevalencia de HTA en DM2 (Adaptado de Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
10
Sociedad Europea de Cardiologa (ESC) (17) o la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) (12), algunas guas, como la NICE, son ms permisivas, y aconsejan cifras siempre inferiores a 140/80 mmHg, pero lo ms prximas posibles a
130/80 (130-135/80-85 mmHg) (18).
En los ltimos aos se han publicado dos estudios que han tratado de clarificar
este valor (19,20). En el primero, se compar una reduccin de la PAS por debajo de
120 mmHg con el control convencional de la misma (<140 mmHg), sin que se demostrara una mejora de la mortalidad y s una leve reduccin en la tasa de ictus, a
costa de mayores efectos adversos, incluido un menor filtrado glomerular. En el segundo, aunque menos potente (es un subestudio en pacientes con cardiopata isqumica), tampoco se demostr que valores de PAS<130 mmHg mejorasen el pronstico respecto a 140 mmHg; de hecho, hubo mayor mortalidad entre aquellos con PAS
<110 mmHg, lo que incide en la existencia de una curva en J de la PA.
Por lo tanto, y a la espera de nuevas recomendaciones, podra ser razonable un objetivo por debajo de 140/80 para aquellos sin lesin de rgano
diana, mientras que 130/80 podra reservarse para aquellos con enfermedad
macro o microvascular establecida. Respecto al frmaco de inicio, s hay consenso de la necesidad de bloqueo del eje renina-angiotensina, con un IECA (primera opcin, al ser ms econmico) o un ARA-II en los que no toleren el anterior. Como segundo frmaco, necesario en la mayora, se puede usar un
calcio-antagonista o una tiazida, con preferencia por las coformulaciones.
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3.- Sobrepeso/obesidad
El sobrepeso y la obesidad, preferentemente la obesidad central, es uno de
los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de diabetes, por varios
motivos: conlleva un incremento de la resistencia perifrica a la accin de la insulina y favorece la aparicin simultnea de otros FRCV, como la HTA (Figura 5).
A la vez, es uno de los problemas que ms dificulta el adecuado control
de la glucemia. As, la pandemia de obesidad, especialmente en los pases desarrollados, tiene una gran relacin con la rpida expansin de la diabetes. Por
lo tanto, su adecuado manejo se debe plantear desde ambas perspectivas de
prevencin: primaria y secundaria.
Aunque est comprobado que una prdida de peso significativa es capaz de
normalizar por s misma la glucemia en algunos casos, tambin es conocida la gran
dificultad que existe para conseguirla y, sobre todo, para mantenerla a largo plazo.
Por ello, en los ltimos aos se ha puesto especial inters en la ciruga baritrica, como medida teraputica eficaz en los casos de obesidad, al menos grado II. En 2009
se public un metanlisis de varios trabajos sobre ciruga baritrica en DM2, en el
que se demostraba la curacin de la diabetes en alrededor del 80%, con las mejores proporciones al utilizar tcnicas de by-pass (21) frente a otras de reduccin
del tamao del estmago. As, en la ltima gua de la ADA (12) ya se recomienda
como tratamiento de eleccin para DM2 y para el ndice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2, sobre todo si es un paciente de difcil control; tambin, aunque
no de forma generalizada, podra plantearse en IMC entre 30-35 kg/m2.
En cualquier caso, es importante implementar una dieta ajustada a las necesidades del paciente, evitando el exceso de grasas saturadas (<7% del total)
y los azcares de absorcin rpida; adems, es fundamental el ejercicio fsico,
caminando rpido un mnimo de 30 minutos diarios, aunque siempre adaptado
a las condiciones del paciente.
OBESIDAD CENTRAL
HTA
RESISTENCIA
A LA INSULINA
DIABETES
Figura 5. Relacin entre obesidad central, HTA y DM. Grfico elaborado por el autor sobre la relacin entre
obesidad central, HTA y DM.
11
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Entre los frmacos que pueden ayudar a perder peso, slo se recomienda
el orlistat en el momento actual, tras la retirada de la sibutramina por las agencias reguladoras, despus de comprobarse un aumento del riesgo cardiovascular
(RCV) asociado a su utilizacin. Por otra parte, algunos antidiabticos pueden
ayudar o, al menos, son neutros respecto al peso, mientras que otros se asocian
con ganancia ponderal. Los primeros son los anlogos del GLP-1 (con prdidas
de 2-3 kg) y los inhibidores del DPP-4 o la metformina (neutros); al contrario, insulina, sulfonilureas, glinidas y glitazonas conllevan incrementos de peso.
4.- Dislipemia
12
Aparte del abandono del hbito tabquico como medida no farmacolgica ms eficaz en la reduccin del RCV global, el control lipdico es, de todos
los FRCV modificables, el que ms favorablemente repercute sobre el pronstico
del paciente. Por lo tanto, conseguir que el paciente alcance el umbral deseado
debe constituir una prioridad del tratamiento; de hecho, las principales guas
(12,18) ya recomiendan iniciar tratamiento con estatinas, independientemente de
los niveles lipdicos, en todos los diabticos mayores de 40 aos y con algn
otro FRCV. Por el momento, y aunque se hacen recomendaciones sobre el control de triglicridos (TG) y de lipoprotenas de alta densidad (HDL), el principal
objetivo sigue siendo reducir las lipoprotenas de baja densidad (LDL) por debajo de 100 mg/dl [<70 mg/dl en diabticos con enfermedad cardiovascular
(ECV) establecida], dejando los anteriores como objetivos secundarios.
Al igual que en el caso de la HbA1c y de la PA debe realizarse al menos
un control anual lipdico en el diabtico (Figura 6).
En el control lipdico, como en el del sobrepeso, son especialmente importantes la dieta y el ejercicio fsico, puesto que a veces pueden ser suficientes; sin
embargo, y a pesar de hacerlos de forma correcta, en la mayora ser necesario el uso de frmacos. De eleccin siguen siendo las estatinas, mientras que fibratos (mejor fenofibrato para la combinacin), ezetimibe, cido nicotnico y
otros productos, como el cido omega 3, tienen su lugar en combinaciones o intolerantes a las estatinas.
En el ao 2010, como parte del ACCORD, se publicaron los resultados del
subestudio de control lipdico (6); en l se aada fenofibrato al tratamiento con
sinvastatina a 2.765 diabticos de alto RCV, comparndolo frente a sinvastatina
sola. Si bien no se pudo demostrar una mejora de la supervivencia o una disminucin de la tasa de eventos cardiovasculares, s se objetiv una menor aparicin de albuminuria; adems, en el anlisis por subgrupos, se consigui una mejora de la supervivencia que roz el nivel de significacin, entre aquellos con
TG >204 mg/dl y HDL <38 mg/dl. Por lo tanto, aunque no se puede hacer una
recomendacin generalizada, podra estar indicado el uso de fenofibrato asocia-
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Recomendaciones de la ADA para despistaje
y control de la dislipidemia en el diabtico
Control lipdico anual en todos los pacientes
con Diabetes Mellitus, o ms frecuentemente

en caso de dislipidemia hasta conseguir
objetivos.
Determinar:
Colesterol Total HDL, LDL, Triglicridos.
ADA 2012
Figura 6. Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipemia en la DM.
do a una estatina en los pacientes con mayor alteracin lipdica, especialmente si

persiste un aumento significativo de HDL o TG tras controlar el LDL.
En la Tabla 1 se muestran las recomendaciones clnicas a conseguir para
reducir el RCV del diabtico.
Tabla 1
Objetivos de control segn diferentes guas

HbA1c
ADA (12)
<7%
Glucemia
basal/preprandial
70-130 mg/dl
Glucemia
postprandial
PA
LDL
<180 mg/dl
<130/80 mmHg <100 mg/dl

<70 mg/dl si
ECV establecida
HDL
TG
>40 mg/dl (H) <150 mg/dl

>50 mg/dl (M)
NICE (18)
<6,5% <126 mg/dl
<153 mg/dl
<140/80 mmHg 2,0 mmol/l ( 78 --mg/dl)
2,3-4,5 mmol/l
(90-170
mg/dl)
IDF (22)
<6,5% <110 mg/dl
<145 mg/dl
<130/80 mmHg <95 mg/dl
<200 mg/dl
<180 mg/dl
<140/80 mmHg <100 mg/dl

>40 mg/dl (H)
<70 mg/dl si ECV >50 mg/dl (M)
establecida
GEDAPS (23)
<7%
70-130 mg/dl
>39 mg/dl
HbA1c: hemoglobina glicosilada; PA: presin arterial; LDL: lipoprotenas de baja densidad; HDL: lipoprotenas de alta densidad;
TG: triglicridos. ECV: enfermedad cardiovascular; H: hombre; M: mujer.
13
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Puntos Clave
14
Se estima una prevalencia mundial de DM2 del 8,3%, con 366 millones
de afectados en 2011 y un rpido crecimiento, especialmente en los pases en desarrollo.
Las guas clnicas establecen objetivos de control casi individualizados para

cada diabtico. As, pacientes jvenes, recin diagnosticados y con escasa
comorbilidad, son los que ms se beneficiaran de un control intensivo de
la glucemia, con objetivos de HbA1c por debajo del 6,5%; sin embargo,
aquellos ms aosos, con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad,
podran no mejorar su pronstico con un control estricto y, por lo tanto, habra que ser ms laxo, permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7,5%; incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe
ser evitar la sintomatologa aguda ms que el control a largo plazo.
Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que ms limita el

tratamiento y ms empeora la calidad de vida de los diabticos, con alto
riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo, tanto neurolgicas
como traumatolgicas, si acontecen cadas durante los episodios. Por lo
tanto, evitarlas debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento.
En el manejo del paciente diabtico se requiere una visin global que tenga en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular modificables,
junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropata, retinopata, neuropata, etc.) y la educacin diabetolgica, incluyendo dieta, ejercicio y autocontrol de la enfermedad.
Bibliografa
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15
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Regulacin normal de la glucosa

Alfonso Soto Gonzlez
Complejo Hospitalario A Corua.
PAPEL EN LA REGULACIN DE LA GLUCOSA DE LA INSULINA, GLUCAGN

Y INCRETINAS (1 PARTE)
Introduccin
16
La glucosa es el principal monosacrido en la naturaleza que proporciona

energa a las clulas de una amplia gama de organismos, que va desde los
ms simples como la levadura hasta los ms complejos como el ser humano.
Adems de la dieta, la glucosa sangunea proviene tambin de la gluconeognesis y/o de su movilizacin a partir del glucgeno almacenado. Por lo
tanto, los niveles de la glucosa sangunea en cualquier momento son la resultante del equilibrio de estos procesos. La glucosa es utilizable por todas las clulas,
siendo algunas de ellas absolutamente dependientes de la misma para su correcto funcionamiento (como es el caso de las clulas del sistema nervioso, las
clulas sanguneas, etc.). La concentracin de glucosa en la sangre se mantiene
dentro de estrechos lmites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl (1) gracias a
la accin orquestada por varias hormonas, como el glucagn, la adrenalina, el
cortisol, la insulina e incretinas, entre otras (Figuras 1 y 2).
Papel de la insulina en la regulacin de la glucosa (Tabla 1)

La insulina tiene un destacado rol en la regulacin metablica de la glucosa, aunque no se ha podido precisar an el mecanismo de su accin en el metabolismo de los glcidos (2). Se le define como una hormona anablica (promueve
el depsito de sustratos energticos y la sntesis de protenas) y anticatablica
(frena la movilizacin de sustratos). El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales generadas por nutrientes, neurotransmisores y hormonas.
Entre los nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiolgico de la secrecin
de insulina. La secrecin de insulina sigue un patrn pulstil: aproximadamente
un 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta. Despus de ingerir una comida rica en hidratos de carbono, la glucosa
que se absorbe induce una secrecin rpida de insulina. Por su parte, la insulina
desencadena una captacin rpida, almacenamiento y aprovechamiento de la
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Hormona del
crecimiento, glucagn y
adrenalina
cidos grasos libres
Depsito de grasa
y glicerol en el plasma
Insulina
Insulina
HGADO
Hidratos
de
Glucosa sangunea
Gluconeognesis
carbono
Sntesis de glucgeno
en la dieta
Glucagn y
adrenalina
Insulina
Glucogenlisis
Cortisol
Aminocidos
Glucgeno y
protenas
musculares
Metabolismo
en plasma
Insulina
energtico cerebral
Figura 1. Regulacin hormonal de la glucosa. Grfico elaborado por el autor.
glucosa por casi todos los tejidos del organismo, pero sobre todo por los msculos, el tejido adiposo y el hgado. Si bien, sus efectos son ms evidentes en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, tambin tiene un papel fundamental en
la metabolizacin de aminocidos, cidos grasos y lipoprotenas.
Figura 2. Transporte y metabolismo de la glucosa en una persona no diabtica. Grfico elaborado por el autor en
base a Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Int Med 2007;261:32-43.
17
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Tabla 1
Efectos metablicos de la insulina*

Hgado
Msculo
Tejido graso
Anablicos
Anablicos
Anablicos
Sntesis de glucgeno
Sntesis de triglicridos
Captacin de glucosa
Sntesis de glucgeno
Oxidacin de C. cetnico
Sntesis de protenas
Captacin de glucosa
Sntesis de triglicridos
Anticatablicos
Anticatablicos
Anticatablicos
Glucogenolisis
Neoglucogenia
Cetognesis
Catabolismo proteico
Oxidacin de aminocidos
Lipolisis
* Tabla elaborada por el autor.
18
Metabolismo de la glucosa en el msculo: En el tejido muscular la

insulina estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana y aumenta la
oxidacin de la glucosa al activar la pirvico dehidrogenasa. Durante casi todo
el da el msculo no depende de la glucosa para obtener energa, sino de los
cidos grasos. Sin embargo, el msculo consume grandes cantidades de glucosa en situaciones de actividad fsica y despus de las comidas.
Qu pasa con la glucosa que no es consumida por el msculo? Si los msculos no practican ejercicio despus de una comida y la glucosa es transportada
en abundancia al interior de las clulas musculares, la mayor parte de esta glucosa se almacena en forma de glucgeno muscular al estimular la actividad del glucgeno sintetasa (glucosa glucgeno). El glucgeno puede consumirse despus
para suministrar energa (ATP) al msculo (glucgeno glucosa ATP).
Metabolismo de la glucosa en el hgado (Figura 3): En el hgado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, esta ltima
Despus de la
comida
Depsito casi inmediato de

Glucgeno heptico a partir
de glucosa absorbida
En ayuno
disminuye
El glucgeno heptico se
transforma en glucosa, que
se libera a la sangre
INSULINA
Figura 3. Funcin de la insulina en el hgado. Grfico elaborado por el autor.
ACTUALIZACIONES
El Mdico
activa la glucokinasa y el glucgeno sintetasa, favoreciendo su oxidacin y el
depsito como glucgeno. Deprime la glucogenolisis y la neoglucogenia y en
consecuencia, la produccin heptica de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa
que regula la glucogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hgado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirvico a glucosa (3).
Entre las comidas, cuando no se dispone de alimento y los niveles de glucosa en sangre comienzan a bajar, la secrecin de insulina cae rpidamente y
el glucgeno heptico se transforma otra vez en glucosa que vuelve a liberarse
hacia la sangre para mantener la glucemia y evitar que caiga a niveles demasiado bajos. De esta manera, el hgado retira la glucosa de la sangre cuando
est presente en exceso (despus de la comida) y la libera hacia ella cuando
necesita entre las comidas.
Qu pasa con el exceso de glucosa absorbida por el hgado y que no es
transformada en glucgeno heptico? Cuando la cantidad de glucosa que penetra en la clula heptica es mayor de la que puede almacenarse como glucgeno, la insulina promueve la conversin de todo el exceso de glucosa en cidos
grasos. Estos cidos grasos son integrados como triglicridos (TG) y son transportados al tejido adiposo donde se depositan como grasa.
Metabolismo de la glucosa en el tejido adiposo

En el tejido adiposo la insulina estimula la captacin y utilizacin de glucosa por el adipocito. Promueve por va indirecta la captacin de cidos grasos
al estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1, que degrada los TG contenidos en
las lipoprotenas y estimula la sntesis de TG (al promover la gluclisis y la va
de las pentosas) e inhibe los procesos de liplisis, por lo que se favorece la acumulacin de stos en los adipocitos (cidos grasos + glicerol).
Papel del glucagn en la regulacin de la glucosa

La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y
hormonas; la glucosa y la insulina son los dos estmulos ms importantes. El glucagn es una hormona catablica y tiene una importante funcin en la movilizacin de sustratos. Se sintetiza, al igual que la insulina en forma de pre-pro-glucagn, en este caso en las clulas a de los islotes pancreticos (4).
Las funciones del glucagn sobre el metabolismo de los carbohidratos son
opuestas a las de la insulina y tienen lugar fundamentalmente en el hgado y el
tejido adiposo. El glucagn se secreta en respuesta a una disminucin de la
glucemia y acta aumentando los niveles plasmticos de glucosa. Bsicamente,
19
ACTUALIZACIONES
El Mdico
el glucagn estimula la glucogenlisis en el hepatocito y la gluconeognesis,
activando la produccin heptica endgena de glucosa. Activa la lipolisis y el
transporte de cidos grasos hacia el hgado. Tiene un rol fundamental en la cetognesis heptica, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de malonil CoA. Con ello se acelera el paso de los cidos grasos a la
mitocondria y en condiciones de dficit insulnico, su transformacin en cetocidos.
A nivel muscular, favorece la degradacin de protenas a aminocidos, su
salida hacia el hgado y su posterior transformacin a glucosa (neoglucogenia)
(Tabla 2).
Tabla 2
Efectos de la insulina y glucagn sobre el metabolismo*

Metabolitos
Insulina
Glucagn
GLUCOSA
20
Transporte de glucosa
Aumenta el transporte de
glucosa hacia el msculo
esqueltico y el tejido adiposo
Sntesis de glucgeno
Aumenta la sntesis de
glucgeno
Promueve la degradacin de
glucgeno
LPIDOS
Sntesis de TG
Aumenta la sntesis de TG
Transporte de TG
Aumenta el transporte de TG
hacia los adipocitos
Estimula la lipolisis en el
tejido adiposo con liberacin
de AG y glicerol para su
utilizacin en la
gluconeognesis
PROTENAS
Transporte de los aa
Aumenta el transporte de aa Aumenta el transporte de aa

hacia el interior de las clulas hacia el interior de las clulas
Sntesis de protenas
Aumenta la sntesis de
protenas mediante el
incremento de la transcripcin
del mRNa
Aumenta la degradacin de
las protenas con formacin
de aa para su utilizacin en
la gluconeognesis
Degradacin de protenas Reduce la degradacin de las Aumenta la conversin de aa

protenas mediante la
en precursores de la glucosa
utilizacin de glucosa y AG
como combustibles
*Adaptado de Hormonas pancreticas. Ctedra de Bioqumica-Facultad de Medicina- U.N.N.E;
TG: triglicridos; AG: cidos grasos; aa: aminocidos.
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Papel de las incretinas en la regulacin de la glucosa
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en
respuesta a un aumento de la glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia no
estimula la secrecin de insulina de la misma manera. Este fenmeno indica la
existencia de un mecanismo estimulador adicional de la clula el cual est
asociado al tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa
sricos.
El efecto incretina en personas sanas consiste en el aumento de la secrecin de insulina posprandial total, aproximadamente entre 60 y 70%, estimulada por la glucosa por mediacin de pptidos intestinales, los cuales se liberan
en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino (5,6).
Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos hormonas: GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa) y GLP-1 (pptido
relacionado al glucagn tipo 1) (6).
El GLP-1 ejercen sus acciones a travs de receptores localizados en las clulas y de los islotes pancreticos y en tejidos perifricos (7), incluyendo sistema nervioso central y perifrico, el corazn, los riones, los pulmones y el sistema gastrointestinal, lo que da lugar a un aumento de la secrecin de insulina
de las clulas , dependiente de glucosa; un aumento de la secrecin de somatostatina de las clulas y una disminucin de la secrecin de glucagn de las
clulas . Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin de glucosa heptica.
As mismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado
que el GLP-1 favorece la proliferacin y la supervivencia de las clulas y
disminuye la apoptosis, as como tambin la produccin de la glucosa heptica (8).
El proceso del transporte de la glucosa dentro de las clulas

La glucosa es transportada a travs de las clulas absortivas del intestino
por difusin facilitada y cotransporte con Na+. La glucosa entra a las clulas
absortivas porque se une a protenas transportadoras, protenas que atraviesan
la membrana que unen glucosa de un lado y la liberan del lado opuesto de la
membrana. Dos tipos de protenas transportadoras se encuentran en las clulas
absortivas:
1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ y
2) Transporte facilitado.
Se expone brevemente cada uno de los transportadores de la glucosa (Tabla 3).
21
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Tabla 3
Caractersticas de los transportadores de monosacridos*

Caractersticas funcionales de los GLUTS y SGLT
Transportador Transporta
SGLT1
22
Localizacin tisular
SGLT2
SGLT3
Una glucosa o galactosa

por 2Na+
Una glucosa por un Na+
Una glucosa por 2 Na+
GLUT1
Glucosa y galactosa
GLUT2
Glucosa
GLUT3
Glucosa y galactosa
GLUT4
GLUT5
GLUT6
GLUT7
GLUT8
GLUT9
Glucosa
Fructosa
Glucosa
Glucosa y fructosa
Glucosa
Fructosa
GLUT10
GLUT11
Glucosa
Glucosa y fructosa
GLUT12
Glucosa
GLUT13
GLUT14
Mioinositol acoplado a H+ Cerebro

Glucosa
Testculo
Intestino delgado, corazn, rin

Tbulo contorneado proximal
Neuronas colinrgicas del intestino
delgado, uniones neuromusculares
Eritrocitos, clulas entoteliales del cerebro,
neuronas, rin, linfocitos
Clulas pancreticas, hgado, rin,
intestino delgado
SNC, placenta, hgado, rin, corazn,
linfocitos
Tejidos sensibles a la insulina, linfocitos
Intestino delgado, testculo, rin
Cerebro, bazo, leurocitos
Intestino delgado, colon, testculo, prstata
Testculo y tejidos dependientes de insulina
Rin, hgado, intestino delgado, placenta,
pulmones, leucocitos
Hgado pncreas
Corazn, msculo esqueltico, rin, tejido
adiposo, placenta, pncreas
Msculo esqueltico, tejido adiposo,
intestino delgado
* Adaptado de Hormonas pancreticas. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. U.N.N.E. Edicin

2011. SNC: sistema nervioso central.
1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ tambin denominado SGLT

(Cotransportadores sodio-glucosa): Los transportadores de glucosa dependientes
de Na+ estn localizados principalmente en la membrana luminal de las clulas
epiteliales encargadas de la absorcin (intestino delgado) y la reabsorcin (tbulo contorneado proximal) de nutrientes (9). El transporte de glucosa en contra de
sus gradientes de concentracin, es promovido por el cotransporte con Na+
(transporte activo secundario) (Figura 4).
Esta familia incluye a los transportadores de glucosa intestinal y renal
SGLT1 y SGLT2, al SGLT3, el cual se considera un sensor de la glucosa en teji-
ACTUALIZACIONES
El Mdico
LUMEN
CAPILAR
K+
S1-TBULO PROXIMAL
ATPasa
Na+
SGLT2
Glucosa
GLUT2
Na+
GLUCOSA
Figura 4. Mecanismo de accin de SGLT2. Adaptado de G. Prez Lpez, O. Gonzlez Albarrn, M. Cano Megas.
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2. Nefrologia 2010;30:618-25. SGTL2- Cotransportador sodio-glucosa tipo 2.
dos como el muscular. Esta familia tambin incluye a los transportadores de

inositol SGLT4, de yodo SGLT5 y de multivitaminas SGLT6 (9). Se diferencian en
diferentes aspectos (afinidad por la glucosa y el sodio; el grado de inhibicin
frente a la florizina; la capacidad para transportar glucosa o galactosa y la
ubicacin tisular) (10). Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar,
con catorce dominios transmembranales en orientacin hlice.
El SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Se
expresa principalmente en el intestino delgado pero en tambin se puede encontrar en el segmento S3 del tbulo proximal renal; en este ltimo, por sus caractersticas cinticas, se encarga de la reabsorcin de la glucosa filtrada que no se
reabsorbi en los segmentos S1 y S2, aunque su impacto en el rin es menos
importante; representa alrededor del 10% de la reabsorcin de la glucosa (11).
El SGLT2 es un transportador de alta capacidad y de baja afinidad. Se
expresa en el rin, en los segmentos S1 y S2, pero no en el intestino. Es el encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el rin (12).
Un tercer miembro de esta familia, SGLT3, se encuentra ampliamente en el
msculo esqueltico y el sistema nervioso. Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa, sino que acta como sensor Aunque se han identificado otros
miembros de esta familia (SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su funcin en humanos se
desconoce en estos momentos (12) (Tabla 4).
23
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Tabla 4
Comparacin de los transportadores SGLT1 y SGLT2*
Localizacin
Sustratos
Afinidad por la glucosa
Capacidad de transporte
de glucosa
Funcin
SGLT1
SGLT2
Intestino delgado y rin

Glucosa o galactosa
Alta
Rin
Glucosa
Baja
Baja
Alta
Absorcin intestinal de glucosa Reabsorcin renal de glucosa
y galactosa
Reabsorcin renal de glucosa
En el rin, el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorcin tubular de glucosa, mientras
que SGLT1 se encarga del 10% restante.
* Adaptado de G. Prez Lpez, O. Gonzlez Albarrn, M. Cano Megas. Inhibidores del cotransportador
sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Nefrologia 2010;30:618-25.
24
2) Transporte facilitado: Los transportadores de glucosa por transporte facilitado, que no utilizan Na+, estn localizados del lado seroso y del lado luminal
de la clula. La glucosa se absorbe a favor de gradiente de concentracin, desde altas concentraciones dentro de la clula, hasta bajas concentraciones en la
sangre, sin necesidad de aporte de energa. Varios tipos de transportadores facilitados para glucosa, se encuentran en la membrana plasmtica de los diferentes tipos celulares. Se han identificado catorce transportadores diferentes, enumerados desde GLUT 1 hasta GLUT 14, que se han ido numerando segn su
orden de descubrimiento (9). La galactosa entra a las clulas del intestino por los
mismos mecanismos que la glucosa. La fructosa, en cambio, entra y sale de las
clulas abortivas del intestino delgado, testculos y en el rin por transporte facilitado va GLUT5 (9).
El rin y la homeostasis de la glucosa

El rin, histricamente, no ha sido considerado como uno de los principales rganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahora
entendemos que el rin desempea un papel importante en la homeostasis de
la glucosa de dos formas: 1) la gluconeognesis, y 2) la filtracin glomerular y
la reabsorcin de la glucosa en los tbulos contorneados proximales (12).
La filtracin y la reabsorcin de la glucosa

Ambos riones filtran en 24 horas cerca de 180 gramos de glucosa y en
ACTUALIZACIONES
El Mdico
circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe, con participacin
de varios mecanismos de transporte, en el tubo proximal y slo inferior al 1% se
excreta en la orina (12). Pero existe un umbral porque una concentracin de glucosa por arriba de 180 mg/dl causa glucosuria y la magnitud de sta se relaciona en forma proporcional con el nivel de hiperglucemia. El rin tambin lleva a cabo la gluconeognesis, es importante en ste debido a que se encarga
aproximadamente del 20% de la produccin de glucosa endgena y es responsable aproximadamente del 40% de glucosa liberada secundaria a la gluconeognesis (12).
El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del
transportador SGLT2 en el segmento contorneado del tbulo proximal, y el 10%
restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT1 en el
segmento recto del tbulo proximal descendente (13). El resultado es que no aparece glucosa en la orina.
Papel del transportador SGLT2

El primer paso en la reabsorcin de la glucosa de la orina implica el
transporte de glucosa desde los tbulos a los capilares peritubulares a travs de
las clulas epiteliales tubulares (12). Esto se logra con la familia de los SGLT,
ms concretamente con la ayuda del SGLT2, que es un transportador de gran
capacidad y de baja afinidad, y se encuentra principalmente en el rin. El
SGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente de energa de la reabsorcin de sodio en el filtrado tubular. Esto explica por qu este transportador, que
se encarga del 90% de la reabsorcin de la glucosa en el rin, se ha convertido en centro de gran inters en el mbito de la diabetes, porque el bloqueo de
este transportador, tericamente, atena la reabsorcin renal de glucosa y produce glucosuria por un mecanismo independiente de la glucosa y podra ofrecer
un mtodo para reducir los niveles de glucosa sanguneos.
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS RESPONSABLES DE LA HIPERGLUCEMIA

EN LOS PACIENTES CON DM 2: RESISTENCIA A LA INSULINA; DEFICIENCIA
DE INSULINA; AUMENTO DE LA PRODUCCIN HEPTICA DE GLUCOSA
Y DISFUNCIN DEL TEJIDO ADIPOSO (2 PARTE)
Introduccin
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metablico multifactorial.
La prevalencia de DM2 est aumentando en todo el mundo en gran parte debido al incremento de la obesidad y a la alta frecuencia de sedentarismo en la
poblacin (14). Se caracteriza por hiperglucemia crnica y existe pleno consen-
25
ACTUALIZACIONES
El Mdico
so en relacin a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa,
se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente accin
de la insulina en los tejidos perifricos como el msculo, tejido adiposo y especialmente hgado; la deficiente secrecin de la hormona al estmulo con glucosa; la secrecin aumentada de glucosa por el hgado y la disfuncin del tejido
adiposo o un efecto combinado de estas cuatro caractersticas.
Caractersticas fisiopatolgicas de la DM2 (15)

En la DM2 se acepta como evento primario en su desarrollo a la resistencia a la insulina (RI) en los tejidos perifricos y como evento secundario, pero
no menos importante, a los defectos asociados a una deficiencia relativa de secrecin de la hormona (16) (Figura 5).
Desde el punto de vista del mecanismo fisiopatolgico, en la DM2 es posible observar tres fases bien definidas (17) (Figura 6):
Factores ambientales
Factores genticos
Cambios del estilo de vida
Alta ingesta de grasa y

falta de ejercicio
26
OBESIDAD
Resistencia a la
insulina
Disminucin de la
secrecin de insulina
Relativa insuficiencia de
accin de la insulina
DESARROLLO DE LA
DIABETES TIPO 2
Figura 5. Etiologa y fisiopatologa de la diabetes melitus tipo 2. Grfico elaborado por el autor.
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Funcin
de las
clulas
Normal
Tolerancia normal a la glucosa
Diabetes
Intolerancia a la glucosa
Normal
Sensibilidad a la insulina
Figura 6. La relacin hiperblica existente entre la secrecin y la accin de la insulina. Adaptado de Fisiopatologa
de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina. Autor Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas. 2008.
a) Aparicin de un estado de RI perifrica, generalmente asociada a valores de normoglucemia.

b) Una segunda fase asociada a una RI ms marcada a nivel de tejidos perifricos (msculo, tejido adiposo) donde existe una sobreproduccin de insulina que
no alcanza a controlar la homeostasis de glucosa (hiperglucemia postprandial).
c) Una fase final, asociada a una declinacin en el funcionamiento de las
clulas beta pancreticas, donde disminuye la sntesis de la hormona (los eventos
asociados estn en plena discusin, uno de ellos es la apoptosis por gluco y/o lipotoxicidad) apareciendo la hiperglucemia en ayuno, fenmeno que se traduce
como la totalidad del fenotipo DM2.
Mecanismos asociados a la resistencia a la insulina (RI)

La RI se manifiesta sobre todo, por una baja tasa de captacin y oxidacin de las molculas de glucosa, principalmente en los tejidos perifricos, como
el msculo y el tejido adiposo (18). As mismo, todo ello se puede ver exacerbado por otras situaciones, tales como la obesidad, el envejecimiento y ciertas alteraciones metablicas como el sndrome de ovario poliqustico (SOP).
El mecanismo compensador asociado a la hiperinsulinemia se traduce en
el evento por el cual el individuo es capaz de mantener una tolerancia normal a
la glucosa durante un periodo limitado de tiempo, cuando dicho mecanismo de
control homeosttico es insuficiente (probablemente por causas asociadas a defectos de la secrecin hormonal por parte de las clulas ), sobreviene la intolerancia a los hidratos de carbono y, en consecuencia, la aparicin de la DM2.
27
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Mecanismos asociados a la disfuncin de la clula (19)
La disminucin en el nmero de clulas pancreticas funcionales es uno
de los principales factores contribuyentes en la fisiopatologa de la DM2 (20).
Sin embargo, a pesar de que esta destruccin de la clula es un factor etiolgico importante en el desarrollo y la progresin de la enfermedad, no es menos
cierto que tambin hay evidencia concreta que indica que existe un defecto secretorio intrnseco (21) (Figura 7).
Glucotoxicidad versus lipotoxicidad en la DM2 (22)

La evidencia ms actual nos indica que ambos procesos son muy relevantes en la etiopatogenia de la DM2, que la lipotoxicidad tendra un papel ms
preponderante en la RI y que la glucotoxicidad sera un factor absolutamente importante en la disfuncin de la clula beta (23,24).
Papel de la mitocondria en la disfuncin secretora de insulina de la clula
28
Aunque la mitocondria usa la fosforilacin oxidativa (OXPHOS) para convertir las caloras provenientes de la dieta en energa utilizable, va generando
especies oxgeno reactivas (ROS), como un subproducto txico.
En las clulas , el exceso de ROS mitocondrial inhibe la produccin mitocondrial de ATP, este fenmeno genera una disminucin en la secrecin de insulina debido a una cantidad inadecuada de ATP (27). Si la sobrecarga calrica
Reduccin de la secrecin de
la insulina posprandial
Reduccin de la secrecin
basal de insulina
Hiperglucemia postprandial
Progresin
Disminucin de la
Sobrecarga de la funcin de las clulas
de la apoptosis
masa celular
Aumento de la
resistencia a la insulina
La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son cruciales en la fisiopatologa de la DM2
Figura 7. Fisiopatologa de la progresin de la diabetes tipo 2. Grfico elaborado por el autor.
ACTUALIZACIONES
El Mdico
contina, la clula pancretica activa el sistema mtPTP celular poniendo en
marcha el proceso de apoptosis, y generando por tanto diabetes dependiente
de insulina (28).
Plasticidad de la clula
Otro aspecto que ha generado un importante foco de discusin en los ltimos aos tiene relacin con la capacidad o incapacidad que tendra la clula
pancretica (plasticidad) para responder con mayor o menor eficiencia a los
cambios del ambiente metablico (estrs, inflamacin y adipocitoquinas entre
otros) (29). Esta plasticidad celular es el resultado de dos mecanismos celulares
habituales como son el equilibrio entre expansin (replicacin, la hipertrofia y la
neognesis) e involucin celular (apoptosis, atrofia y necrosis). La homeostasis
que se genera entre estos dos procesos permite mantener un control entre proliferacin y muerte celular (30). En el caso de la DM2 se ha establecido con bastante claridad que la hiperglucemia es un factor preponderante en desviar este
equilibrio (31). La Figura 8, muestra tres fases hipotticas de balance celular
que impactan en la respuesta de la clula frente a la dinmica de los cambios
metablicos.
INTOLERANCIA
NORMALIDAD
DM TIPO 2
A LA GLUCOSA
APOTOSIS
NECROSIS
HOMEOSTASIS
CELULAR
EXPANSIN
PROLIFERACIN
NEOGNESIS
GLUCOSA BASAL
NORMAL
GLUCOSA
PLASMTICA
REPLICACIN CELULAR
MUERTE CELULAR
Figura 8. Plasticidad de la clula en respuesta a los aumentos de glucosa plasmtica. DM: Diabetes Mellitus (28).
29
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Defectos funcionales en la sealizacin de la insulina: el papel del tejido adiposo
30
Pese a que la grasa no juega un papel importante en la utilizacin de glucosa inducida por la insulina, el tejido adiposo modula la sensibilidad a la insulina de otros tejidos (32).
La resistencia a la insulina que acompaa a los estados en que existen
adipocitos disfuncionales (como la obesidad abdominal o las lipodistrofias) puede ser explicada por al menos tres mecanismos (33).
El primer mecanismo por el que la disfuncin del adipocito es causa potencial de resistencia a la insulina resulta del efecto txico de los cidos grasos
provenientes del tejido adiposo o de la dieta. Las concentraciones altas de cidos grasos aumentan la sntesis de lpidos, lipoprotenas y de glucosa en el hgado, ya que favorecen la resistencia heptica a la accin inhibitoria de la insulina sobre la produccin heptica de glucosa.
El segundo de los mecanismos por el que la disfuncin de los adipocitos
puede ser causa de resistencia a la insulina es su incapacidad para impedir el
depsito de lpidos en tejidos anormales. Los depsitos de TG se localizan en
forma difusa en la clula muscular; su presencia se asocia con un menor nmero de mitocondrias, las cuales son pequeas y disfuncionales (con una reduccin de 30 a 50% de su capacidad oxidativa), lo cual podra explicar la menor capacidad del msculo para utilizar los lpidos y la glucosa circulante.
El tercer mecanismo que explica la asociacin entre la resistencia a la insulina y los adipocitos disfuncionales se explica por variaciones en las concentraciones sanguneas de las hormonas producidas en el tejido graso. El adipocito produce mltiples hormonas con funciones variadas. La produccin hormonal
vara significativamente dependiendo de la localizacin del adipocito. Las hormonas derivadas de la clula adiposa de mayor inters son la adiponectina, la
interleucina 6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), RBP4 y la leptina.
La mayora de los autores reconocen que la adiponectina participa en la
gnesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Existe una relacin inversa entre la cantidad de grasa corporal y la concentracin de la hormona. Se desconocen los mecanismos que explican los valores bajos de la hormona en la obesidad.
Por otra parte, el tejido adiposo (en especial, la grasa visceral) es el
rgano donde se produce el 30% de la IL-6, la cual juega un papel central
en el proceso inflamatorio crnico de bajo grado que existe en la obesidad.
Es el determinante mayor de la sntesis heptica de la protena C reactiva. La
hormona producida en el adipocito ms recientemente identificada como causa de resistencia a la insulina es la protena 4 de transporte de retinol (34),
su concentracin sangunea es mayor en humanos con obesidad o DM2.
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Puntos Clave
La concentracin de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos

lmites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl gracias a la accin
orquestada por varias hormonas, como el glucagn, la adrenalina, el cortisol, la insulina e incretinas, entre otras.
La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metablico multifactorial. Se
caracteriza por hiperglucemia crnica y existe pleno consenso en
relacin a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa,
se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente
accin de la insulina en los tejidos perifricos como el msculo, tejido
adiposo y especialmente hgado; la deficiente secrecin de la hormona
al estmulo con glucosa; la secrecin aumentada de glucosa por el hgado y la disfuncin del tejido adiposo o un efecto combinado de estas
cuatro caractersticas.
El rin, histricamente, no ha sido considerado como uno de los principales rganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahora entendemos que el rin desempea un papel importante en la
homeostasis de la glucosa.
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ACTUALIZACIONES
El Mdico
El papel del rin en la

homeostasis de la glucosa
Julin Segura
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
INTRODUCCIN
La unidad funcional del rin es la nefrona. Cada rin contiene aproximadamente entre 1-1,3 millones de nefronas. La nefrona se divide en dos estructuras fundamentales: el glomrulo y el tbulo. El glomrulo est formado por un conglomerado de capilares con tres capas celulares, el endotelio capilar, la membrana basal y
la capa de clulas epiteliales. Esta estructura acta como microfiltro tanto para
agua como para otras sustancias. En el tbulo pueden distinguirse varias porciones:
tbulo proximal, asa de Henle y tbulo distal. En el tbulo el fluido filtrado en el
glomrulo se transforma en orina tras la reabsorcin de agua y diversos solutos.
La concentracin plasmtica de glucosa se mantiene en condiciones normales
alrededor de los 90 mg/dl gracias a un exquisito equilibrio entre la absorcin intestinal de glucosa, la glucogenolisis heptica, la reabsorcin y la excrecin renal de
glucosa, y la gluconeognesis que se produce tanto en el hgado como en el rin
(1,2). El mantenimiento de la glucemia es de gran importancia para evitar las consecuencias patolgicas de la hiper e hipoglucemia. Es bien sabido que la hiperglucemia mantenida se traduce en la aparicin de afectacin retiniana, renal y neurolgica, adems de incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (1). Por
otra parte, la hipoglucemia se acompaa de sintomatologa que afecta al sistema
nervioso central y contribuye al incremento de la morbilidad de distintas causas
(1,3). El rin est implicado en la homeostasis de la glucosa a travs de tres mecanismos principales: la liberacin de glucosa en el torrente sanguneo mediante la
gluconeognesis, el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energticas renales, y la reabsorcin de glucosa en el tbulo proximal (Tabla 1) (4).
IMPORTANCIA DE LA REABSORCIN RENAL DE GLUCOSA

La reabsorcin de glucosa es una de las funciones fisiolgicas renales de
ms relevancia, gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada,
por lo que la orina queda libre de glucosa y se evita la prdida de caloras (2).
La cantidad de glucosa filtrada por el glomrulo se define como el produc-
33
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Tabla 1
Metabolismo y transporte de la glucosa en sujetos no diabticos*

Glucosa corporal total
Consumo de glucosa
Cerebro
Resto del organismo
Glucosa de la dieta
Produccin de glucosa (gluconeognesis y glucogenolisis)
Filtracin y reabsorcin renal de glucosa
Concentracin plasmtica de glucosa
Glucosa sangunea total
~
~
~
~
~
~
~
~
~
450 g/da
250 g/da
125 g/da
125 g/da
180 g/da
70 g/da
180 g/da
90 mg/dl
4-5 gramos
* Modificada de ref. 4.
to de la concentracin plasmtica de glucosa y la tasa de filtrado glomerular

(TFG) (2). [Glucosa filtrada=glucemia*TFG]. A modo de ejemplo, para una TFG
de 125 mL/min y una glucemia de 100 mg/dL, la carga de glucosa filtrada es
de 125 mg/min (lo que supone 180 g de glucosa al da) (5).
A medida que la concentracin plasmtica de glucosa aumenta, la carga
de glucosa filtrada se incrementa de forma lineal (Figura 1) (2,6).
En condiciones fisiolgicas con una TFG normal, toda la glucosa filtrada es
34
Figura 1. Manejo renal de la glucosa. La tasa de filtracin de la glucosa en el glomrulo es proporcional a la

concentracin plasmtica de glucosa. Cuando se alcanza el transporte mximo (Tm) de glucosa en el tbulo aparece la
glucosuria. (Modificada de ref 6).
ACTUALIZACIONES
El Mdico
reabsorbida cuando la glucemia es inferior a 180 mg/dl (5,7). Sin embargo, cuando la glucemia excede dicha concentracin, el rin empieza a excretar glucosa en
la orina. Dicha concentracin es conocida como el umbral renal de la glucosa (5,7).
Adems, cuando la reabsorcin de glucosa alcanza su mxima capacidad (Tm
Glucosa) en el tbulo proximal, aparece la glucosuria (6,7). En los sujetos sanos no
diabticos, el Tm Glucosa se sita alrededor de los 375 mg/min (7,8). Cuando se
supera el umbral renal de glucosa se produce una diferencia entre la reabsorcin
real de glucosa y la terica, con el consiguiente aplanamiento de la curva de glucosa reabsorbida (8). Adems, este fenmeno se produce de forma heterognea,
ya que el Tm no es igual en todas las nefronas, y depende de la longitud de la misma y del nmero de transportadores de glucosa. La glucosuria tambin puede aparecer en presencia de concentraciones plasmticas de glucosa ms bajas en situaciones de hiperfiltracin, como ocurre por ejemplo durante el embarazo (2).
EFECTOS DE LA HIPERGLUCEMIA SOBRE LA REABSORCIN RENAL DE GLUCOSA

En una situacin de hiperglucemia sostenida, la reabsorcin renal de glucosa contribuye al mantenimiento de dicha hiperglucemia (8). A medida que la
glucemia aumenta, la reabsorcin de glucosa tambin se incrementa. Varios trabajos han mostrado que en pacientes con diabetes, la Tm Glucosa es ms elevada que en sujetos no diabticos (9,10). La hiperglucemia prolongada puede
contribuir en la glucotoxicidad, mecanismo por el que la hiperglucemia favorece
una prdida de la funcin beta pancretica (Figura 2) (11,12).
Resistencia a la insulina
Fallo clula beta
Tm Glucosa
Empeoramiento de
la hiperglucemia
Radicales libres de oxgeno
Dao celular
Glucotoxicidad
Funcin clula beta
Resistencia a la insulina
Captacin de glucosa
Figura 2. Efectos de reabsorcin de glucosa sobre la hiperglucemia (Ref. 11,12).
35
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Los efectos del aumento de la reabsorcin renal de glucosa en situaciones
de hiperglucemia han sido motivo de varios estudios animales y con modelos celulares humanos. Las ratas diabticas hiperglucmicas presentan un incremento de
la expresin gnica de SGLT2 y GLUT2, lo que conlleva un aumento de la reabsorcin renal de glucosa (8,13-16). Adems, se ha descrito un incremento de la
expresin de RNA mensajero de SGLT2 y GLUT2, y un aumento de la actividad
transportadora en cultivos de clulas de tbulo proximal humano de pacientes
con diabetes tipo 2 en comparacin con las de sujetos sanos (17). Dicha sobreexpresin est regulada por la propia hiperglucemia, ya que tras la correccin de
la misma se ha descrito una reduccin de la expresin gnica de SGLT2 (8,13-16).
GLUCONEOGNESIS RENAL
36
La liberacin de glucosa al torrente circulatorio en el organismo se produce a travs de dos mecanismos fundamentales: la glucogenolisis, fundamentalmente en el hgado, y la gluconeognesis, tanto heptica como renal.
Mediante la gluconeognesis, se sintetiza glucosa-6-fosfato a partir de precursores como el lactato, el glicerol y diversos aminocidos. Posteriormente, tras
la accin hidroltica de la glucosa-6-fosfatasa se obtiene glucosa libre (18).
La utilizacin de la glucosa por el rin se produce fundamentalmente en
la mdula renal, mientras que la liberacin de glucosa se produce en la corteza. Esta separacin es debida a las diferencias en la distribucin de las enzimas implicadas a lo largo de la nefrona (18). En la mdula renal hay una importante actividad fosforilativa y glucoltica, pero las clulas medulares carecen de
glucosa-6-fosfatasa, por lo que no pueden liberar glucosa libre a la circulacin.
Por el contrario, las clulas de la corteza renal s disponen de dicha enzima
(18). La gluconeognesis renal consiste en la sntesis de novo de glucosa a partir
de precursores no carbohidratos como lactato, glutamina, alanina y glicerol.
Aunque es difcil de determinar, se ha estimado que la contribucin renal a la liberacin de glucosa corporal es aproximadamente del 20%. Teniendo en cuenta
que la gluconeognesis supone aproximadamente el 50% de toda la glucosa liberada, puede estimarse que la gluconeognesis renal es responsable del 40%
del total (18).
DESCRIPCIN DE LOS TRANSPORTADORES RENALES DE GLUCOSA

La presencia de transportadores de membrana son imprescindibles para
desplazar la glucosa dentro y a travs de la clula renal. Dicho transporte se rea-
ACTUALIZACIONES
El Mdico
liza mediante la participacin de dos tipos de transportadores: los facilitadores
del transporte de glucosa (GLUTs) y los cotransportadores de glucosa acoplados
a los canales de sodio (SGLTs) (19). Estos transportadores controlan el transporte y
la reabsorcin de glucosa en varios tejidos, incluyendo el tbulo proximal renal,
el intestino delgado, la barrera hematoenceflica y otros tejidos perifricos (19).
GLUTs participan en el transporte pasivo de glucosa a travs de las membranas celulares, por lo que facilita el equilibrio de concentracin a ambos lados de la membrana (19). Por el contrario, SGLTs median el transporte de glucosa contra un gradiente de concentracin gracias al cotransporte de sodio (20).
La energa necesaria para este proceso es aportada por el gradiente transmembrana de sodio, que se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasio
ATPasa (19).
La Tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales transportadores GLUT y SGLT expresados en el tejido renal (21). Adems, la mayora de ellos
se expresan en otros tejidos. La mayora de las clulas expresan ms de un
transportador de glucosa. Los requerimientos energticos de cada tejido se reflejan en el tipo de transportadores de glucosa expresados (20).
De los cuatro transportadores SGLT expresados en el rin (SGLT1, SGLT2,
SGLT4, y SGLT6), SGLT2 es el ms importante (19,22). SGLT2 se expresa de forma predominante en la superficie luminal de las clulas de la primera parte del
tbulo proximal (segmentos S1 y S2). Se trata de un transportador de baja afinidad y alta capacidad, con un ratio sodio:glucosa de 1:1 (Figura 3) (20,23).
Varios estudios experimentales sugieren que SGLT2 es el responsable de la reab-
Tabla 2
Distribucin y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLT

identificados en el tejido renal*
Transportador
Distribucin
Funcin en el rin
SGLT1
Intestino, tbulo proximal renal

(segmento S3)
Reabsorcin de la glucosa no
reabsorbida por SGLT2
SGLT2
Tbulo proximal renal (segmentos

S1 y S2)
Reabsorcin de la mayor parte

de la glucosa
SGLT4
Intestino, rin, hgado, cerebro,

pulmn, trquea, tero, pncreas
SGLT6
Cerebro, rin, intestino
GLUT1
Muy extendido, sobre todo en

eritrocitos y endotelio vascular
Liberacin a la circulacin de la
glucosa reabsorbida por SGLT1
GLUT2
Hgado, pncreas, intestino, tbulo Liberacin a la circulacin de la

glucosa reabsorbida por SGLT2
proximal renal
*Modificada de ref. 21.
37
ACTUALIZACIONES
El Mdico
Segmento S1
1Na+
Segmento S3
38
Figura 3. Transportadores de glucosa en el tbulo proximal. (Modificada de ref 21).
sorcin del 90% de la glucosa filtrada por el glomrulo (24). El 10% restante es
reabsorbido por SGLT1, que presenta elevada afinidad y baja capacidad, con
un ratio sodio:glucosa de 2:1, y se expresa en la superficie luminal del segmento S3 del tbulo proximal (20,23).
GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado en el rin. Est presente en la membrana basolateral de las clulas epiteliales de los
segmentos S1 y S2 del tbulo proximal, tiene menor afinidad por la glucosa en
comparacin con los dems transportadores de tipo GLUT (20,24). La funcin de
GLUT2 es liberar al torrente circulatorio de la glucosa reabsorbida en el tbulo
proximal por los transportadores SGLTs (20). En el segmento S3 dicha funcin es
realizada por el transportador GLUT1 (24,25).
ACTUALIZACIONES
El Mdico
El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorcin renal de
glucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de las potenciales estrategias teraputicas en desarrollo en pacientes con diabetes (26).
ANOMALAS EN EL TRANSPORTE RENAL DE GLUCOSA

Existen diferentes enfermedades hereditarias y otros trastornos adquiridos
en los que el manejo renal de la glucosa est alterado. El estudio de estas anomalas aporta un mayor conocimiento sobre las potenciales consecuencias de la
intervencin farmacolgica sobre la actividad de transporte renal de glucosa.
Las dos causas ms importantes de glucosuria renal son la glucosuria renal
familiar o primaria (GRP) y la malabsorcin glucosa-galactosa (MGG). La GRP se
caracteriza por una glucosuria persistente en ausencia de hiperglucemia, sin signos de disfuncin del tbulo renal (27). Esta alteracin est asociada a diferentes
mutaciones genticas que codifican SGLT2 (27-34), que pueden heredarse de forma autosmica recesiva o autosmica dominante. En estos casos, los pacientes
homocigotos muestran una glucosuria ms marcada que los heterocigotos, si bien
no todos los heterocigotos estn afectados, lo que sugiere que otros factores genticos o no genticos pueden estar implicados. Tambin se han descrito variantes de la GRP de acuerdo a su diferente grado de severidad, tipos A, B, y O. La
forma ms severa est asociada al tipo O, que muestra una ausencia total de reabsorcin tubular de glucosa secundaria a una mutacin no funcionante del gen
SGLT2. La mayor parte de los pacientes con GRP no tienen manifestaciones clnicas, por lo que no se considera una enfermedad, y se conoce como glucosuria
benigna. Incluso los pacientes con una glucosuria extrema muestran un pronstico
favorable (32). Dado que la GRP es generalmente asintomtica, la mayor parte
de los sujetos afectados son identificados a travs de anlisis de orina rutinarios.
La MGG es una enfermedad autosmica recesiva secundaria a una mutacin del transportador SGLT1 (20,35). La presentacin clnica ms frecuente se
caracteriza por sntomas intestinales en los primeros das de vida, relacionados
con el fallo en la absorcin de glucosa y galactosa en el tracto intestinal. Como
consecuencia, se produce una diarrea severa y deshidratacin que puede ser fatal si no se instaura una dieta exenta de glucosa y galactosa (20,35). En estos
casos la glucosuria est presente en algunos pacientes, pero es de intensidad leve (19). Adems, debido al papel menos relevante de SGLT1 en la reabsorcin
renal de glucosa, algunos pacientes no muestran alteraciones en la excrecin
urinaria de glucosa (35).
Como se ha comentado previamente, el transportador GLUT2 est ampliamente distribuido en el organismo, por lo que su papel en la homeostasis de la
39
ACTUALIZACIONES
El Mdico
40
glucosa es fundamental, ya que participa en el aporte intestinal de glucosa, la reabsorcin renal, los sensores pancreticos de glucosa y el manejo heptico de la
glucosa (Tabla 2). Las mutaciones genticas del gen que codifica este transportador producen el sndrome de Fanconi-Bickel, una rara enfermedad autosmica
recesiva incluida en el grupo de glucogenosis (tipo XI), que se caracteriza por
una intolerancia a la glucosa y la galactosa, hiperglucemia postprandial, hipoglucemia en ayunas, una nefropata tubular tpica, con nefromegalia y hepatomegalia por acmulo de glucgeno, raquitismo y retraso en el crecimiento (20,36,37).
En este caso, puesto que GLUT2 est implicado en la reabsorcin tubular de glucosa, la glucosuria es un signo constante (20). La amplia participacin de GLUT2
en el metabolismo de la glucosa determina que la alteracin de este transportador se traduce en numerosas consecuencias clnicas. Algo similar se produce en
los casos con mutaciones del SGLT1, que pueden afectar a ms de un sistema orgnico. Por el contrario, el SGLT2 est presente casi de forma exclusiva en el rin, por lo que su alteracin se traduce solamente en manifestaciones renales.
Tanto la GRP, como la MGG y el sndrome de Fanconi-Bickelse acompaan de mutaciones de genes que codifican los diferentes transportadores de glucosa. No obstante, tambin hay evidencias de que algunos trastornos del manejo renal de glucosa pueden ser adquiridos. De hecho, en animales diabticos se
ha descrito un incremento de la expresin de GLUT2 y la presencia anormal de
dicho transportador en la superficie de las clulas tubulares renales (38-42). Igualmente, en pacientes con diabetes tipo 2, se ha descrito un aumento de la entrada de glucosa y de la expresin de SGLT2 y GLUT2 en clulas epiteliales del tbulo proximal (43).
INHIBICIN FARMACOLGICA DE LA REABSORCIN RENAL DE GLUCOSA

En los ltimos veinte aos, la inhibicin de la reabsorcin renal de glucosa ha
sido motivo de estudio y de desarrollo de diversos frmacos inhibidores de SGLT,
especialmente de SGLT2 por su localizacin casi exclusivamente renal (26,44-47).
La florizina fue el primer inhibidor de SGLT que se identific a partir de la
corteza del manzano, y que posee un potente efecto glucosrico (44). No obstante, presenta varias limitaciones que impiden su uso en la prctica clnica, ya
que es un inhibidor no selectivo de SGLT2 y SGLT1. Adems, su biodisponibilidad es muy baja tras la administracin oral (45,46). A partir de la florizina se
ha trabajado en el desarrollo de molculas ms selectivas, y en el momento actual, varios inhibidores de SGLT2 (dapagliflozina, canagliflozina, ASP1941,
LX4211 y BI10773) se encuentran en fase de investigacin clnica, todava no
comercializados (47).
ACTUALIZACIONES
El Mdico
CONCLUSIONES
El rin participa de forma clave en diversos procesos fisiolgicos como el
mantenimiento de una adecuada hidratacin, el equilibrio hidroelectroltico y
cido-base y el balance de glucosa, entre otras. En el glomrulo se produce un
filtrado masivo de agua y solutos que despus son reabsorbidos de forma selectiva por el tbulo proximal. Cada da los riones filtran unos 180 g de glucosa,
que son reabsorbidos en su totalidad en el tbulo. Aproximadamente el 90% de
la glucosa es reabsorbida en el segmento S1, donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es reabsorbida en el segmento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1. En pacientes con hiperglucemia,
el rin contina reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar la
hiperglucemia. La mayor parte de la reabsorcin renal de glucosa est mediada
por transportadores SGLT2. Varios estudios experimentales y clnicos sugieren
que el bloqueo farmacolgico de estos transportadores podra aportar beneficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.
Puntos Clave
El rin est implicado en la homeostasis de la glucosa a travs de tres

mecanismos principales: la liberacin de glucosa en el torrente sanguneo
mediante la gluconeognesis, el consumo de glucosa para satisfacer las
necesidades energticas renales, y la reabsorcin de glucosa en el tbulo
proximal.
En condiciones fisiolgicas, toda la glucosa filtrada es reabsorbida cuando la glucemia es <180 mg/dl. Sin embargo, cuando la glucemia excede
dicha concentracin, el rin empieza a excretar glucosa en la orina.
En pacientes con hiperglucemia, el rin contina reabsorbiendo glucosa,

por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia.
El SGLT2 es el responsable en el tbulo proximal de la reabsorcin del

90% de la glucosa filtrada por el glomrulo.
41
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http://www.seen.es/
http://www.easd.org/
Actividad acreditada por la Comisin Nacional de

Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con
3,8 crditos
Test de evaluacin disponible en:
http://actualizaciones.elmedicointeractivo.com/diabetest2
45
Dapa0312mededu2//ESDCDI0041 - Fecha de elaboracin: Marzo 2012

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ACTUALIZACIONES

El nuevo papel del rin

Daniel Abad Prez*,

Actividad acreditada por la Comisin Nacional de

IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2 Y SUS COMORBILIDADES ... 5

Prevalencia e impacto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ........ 5

REGULACIN NORMAL DE LA GLUCOSA .............................................................................. 16

EL PAPEL DEL RIN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA ........................................ 33

WEBS DE INTERS ..................................................................................................................... 45

Importancia del control

Aumento del riesgo de mortalidad

Tolerancia alterada a la glucosa y

Glucemia basal alterada

Todas las causas

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

Figura 1. Riesgo cardiovascular asociado a los estados prediabticos.

diabticos viven en pases en vas de desarrollo, incluidos muchos en frica,

Figura 2. Prevalencia mundial de diabetes mellitus (tomado de www.idf.org/atlasmap/atlasmap)

PREVALENCIA, IMPACTO E IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LOS FACTORES DE

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que ms limita

Concentracin plasmtica de glucosa

Mayor riesgo de arritmias

Prolongacin anmala de Deterioro cognitivo

1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299-307.

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

con Diabetes Mellitus, o ms frecuentemente

Figura 6. Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipemia en la DM.

do a una estatina en los pacientes con mayor alteracin lipdica, especialmente si

Objetivos de control segn diferentes guas

<130/80 mmHg <100 mg/dl

>40 mg/dl (H) <150 mg/dl

<6,5% <126 mg/dl

<140/80 mmHg 2,0 mmol/l ( 78 --mg/dl)

<6,5% <110 mg/dl

<130/80 mmHg <95 mg/dl

<140/80 mmHg <100 mg/dl

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

Las guas clnicas establecen objetivos de control casi individualizados para

Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que ms limita el

(4) DCCT Research Group. The effect of

The Seventh Report of the Joint National

(17) Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van

(9) Patel A, MacMahon S, Chalmers J,

(18) Type 2 Diabetes: National Clinical

(15) Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED.

(22) IDF Clinical Guidelines Task Force.

(16) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR,

(23) Gua Red GEDAPS. Prctica clnica en

Regulacin normal de la glucosa

PAPEL EN LA REGULACIN DE LA GLUCOSA DE LA INSULINA, GLUCAGN

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

La glucosa es el principal monosacrido en la naturaleza que proporciona

Papel de la insulina en la regulacin de la glucosa (Tabla 1)

Figura 1. Regulacin hormonal de la glucosa. Grfico elaborado por el autor.

Efectos metablicos de la insulina*

El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2

* Tabla elaborada por el autor.

Metabolismo de la glucosa en el msculo: En el tejido muscular la

Depsito casi inmediato de

Figura 3. Funcin de la insulina en el hgado. Grfico elaborado por el autor.

Metabolismo de la glucosa en el tejido adiposo