Psicofarmacologa Tema 1.

1 (tema 4) Psicosis y esquizofrenia

T1.1 (T4) PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

DIMENSIONES SINTOMTICAS EN ESQUIZOFRENIA
Circuitos Cerebrales y Dimensiones Sintomticas de la Esquizofrenia
Los sntomas positivos se han relacionado habitualmente con el mal funcionamiento de los circuitos
mesolmbicos, involucrando especialmente al ncleo accumbens, el cual forma parte del circuito cerebral de recompensa, lo que enlazara adems con los problemas de recompensa y motivacin presentes en la esquizofrenia (sntomas negativos).
Es un centro considerado clave tambin en la esquizofrenia el crtex prefrontal; se relaciona el crtex
prefrontal ventromedial y mesocortical con los sntomas negativos y afectivos, al crtex prefrontral
dorsolateral con los sntomas cognitivos, y al crtex orbitofrontal y sus conexiones con la amgdala, con
la agresividad y los sntomas impulsivos.

NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN ESQUIZOFRENIA

Un neurotransmisor con un papel prominente en las hiptesis acerca del origen de la esquizofrenia es
la dopamina (DA). Las neuronas dopaminrgicas utilizan la DA como neurotransmisor.
La DA es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminrgicos a partir del aminocido tirosina, el cual es tomado del espacio extracelular y del torrente sanguneo mediante una bomba
de tirosina o un transportador especfico.
La tirosina es convertida en DOPA primero por la enzima tirosinhidroxilasa (TOH), y despus
por la enzima dopadecarboxilasa (DDC) en DA. La DA es entonces transportada al interior de
las vesculas sinpticas con la ayuda del transportador vesicular de monoaminas VMAT2, y almacenada all hasta su uso.

PSICOFARMACOLOGA

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La neurona dopaminrgica tiene un transportador presinptico (bomba de recaptacin) denominado
DAT, especfico de la DA, y que finaliza la accin en la sinapsis de la DA devolvindola al terminal nervioso presinptico, donde se realmacena en las vesculas sinpticas para ser reutilizada.
Los DATs no se hallan en la misma densidad en todas las terminaciones axonales de todas las neuronas
dopaminrgicas; p.e. en el crtex prefrontal, los DATs son relativamente escasos y la DA es inactivada
por otros mecanismos (destruccin dentro de la neurona por la enzima monoaminoxidasa A o B, o
fuera por la catecol-O-metiltransferasa).
Los receptores de DA adems regulan la neurotransmisin dopaminrgica. Los receptores D2 tambin
pueden ser presinpticos (autorreceptores), y su ocupacin proporciona un feedback negativo en la
liberacin de dopamina desde la presinapsis.

Principales Vas Dopaminrgicas en el Cerebro

Existen cinco vas dopaminrgicas: mesolmbica, mesocortical, nigroestriada, tuberoinfudibular y una
va que inerva el tlamo.

a.
b.
c.
d.
e.

Va dopaminrgica nigroestriada. Se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado. Es parte del SN extrapiramidal. Controla funciones motoras.
Va dopaminrgica mesolmbica. Se proyecta desde el ATV del mesencfalo al ncleo accumbens.
Va dopaminrgica mesocortical. Proyecta desde el ATV del mesencfalo a reas del
crtex prefrontal. Se relaciona con los sntomas cognitivos y afectivos en la esquizofrenia.
Va dopaminrgica tuberoinfundibular. Desde el hipotlamo a la glndula hipofisaria anterior. Controla la secrecin de prolactina.
Quinta va. Proyecta a numerosos lugares y su funcin an no est clara.

PSICOFARMACOLOGA

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Va dopaminrgica mesolmbica.
Hiptesis dopaminrgico-mesolmbica de los sntomas positivos, recompensa y sntomas negativos
La va dopaminrgica mesolmbica (b), se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el rea
tegmental ventral del troncoencfalo a las terminales axonales de ciertas reas lmbicas del cerebro
(como es el ncleo accumbens del estriado ventral).
Se cree que esta va tiene un importante papel en diversos comportamiento emocionales y en la produccin de algunos sntomas positivos caractersticos de la psicosis, tales como los delirios y las alucinaciones. La va dopaminrgica es importante tambin para la motivacin, el placer y la recompensa.
Las enfermedades y las sustancias que aumentan la DA, producirn/potenciarn sntomas psicticos
positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la DA los eliminarn/atenuarn. Concretamente,
se sabe que es especficamente la hiperactividad de la va dopaminrgica mesolmibica la que media la
produccin de los sntomas positivos de la psicosis.
La hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmibicas puede adems desempear
un papel importante en los sntomas de agresividad y hostilidad en la esquizofrenia y otras enfermedades relacionadas.

Todos los frmacos antipsicticos conocidos capaces de tratar los sntomas positivos de la psicosis son
bloqueadores del receptor D2 de la DA.

Un fenmeno de asincrona ocurre tambin en el sistema dopaminrgico mesolmbico, lo que se traduce en sntomas positivos cuando se relaciona con hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas, y
en ciertos sntomas negativos y un mal funcionamiento de los mecanismos de recompensa en el caso
de hipoactividad.
La va dopaminrgica mesolmbica es considerada el lugar del cerebro donde se localiza el sistema de
recompensa o centro del placer. As, cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivacin e inters
y padece anhedonia, podra existir un dficit de la funcin dopaminrgica en esta va, y no slo en la
va dopaminrgica mesocortical.

Vas dopaminrgicas mesocorticales.

Hiptesis dopaminrgica-mesocortical de los sntomas cognitivos, negativos y afectivos ________
La va dopaminrgica mesocortical (c) parte de los cuerpos celulares del rea tegmental ventral (igual
que la va mesolmbica) y se proyecta al crtex prefrontal.
Los haces de esta va que conectan con el crtex prefrontal dorsolateral se relacionan con la regulacin
de las funciones cognitivas y ejecutiva, mientras que los que llegan a partes ventromediales del crtex
prefrontal se vinculan a funciones relacionadas con la regulacin de las emociones y el afecto.
Muchos investigadores defienden la hiptesis de que es el dficit de actividad dopaminrgica
en las proyecciones mesocorticales al crtex prefrontal dorsolateral (CPFDL), el responsable de
los sntomas cognitivos y algunos sntomas negativos de la esquizofrenia, mientras que el dficit en la actividad dopaminrgica en las proyecciones al crtex prefrontal ventromedial
(CPFVM), sera el responsable de los sntomas afectivos y otros sntomas negativos.
obstante, la funcin dopaminrgica en la esquizofrenia es mucho ms compleja que demasiado
!! No
elevada/baja en las reas mesocorticales; de hecho, la descripcin que mejor caracterizara a estas
neuronas dopaminrgicas sera la de una situacin de asincrona o funcionamiento catico.

PSICOFARMACOLOGA

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Va dopaminrgica nigroestriada ______________________________________________________
La va dopaminrgica nigroestriada se proyecta desde los cuerpos de clulas dopaminrgicas localizados en la sustancia negra del troncoencfalo, hasta terminales axonales en los ganglios basales o estriado. Esta va es parte del SN extrapiramidal y controla movimientos motores.
El dficit de dopamina aqu provoca trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson. La
deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar tambin acatisia (un tipo de inquietud) y distonia (movimientos retorcidos, especialmente en cara y cuello).
Estos trastornos pueden ser reproducidos por sustancias que bloquean los receptores D2 en
esta va. El bloqueo crnico de los receptores D2 en esta va puede provocar un trastorno del
movimiento hipercintico conocido como discinesia tarda inducida por neurolpticos.
Se cree adems que subyace un estado de hiperactividad en la va dopaminrgica nigroestriada en
varios trastornos hipercinticos como la corea, las discinesias y los tics.

Va dopaminrgica tuberoinfundibular _________________________________________________

La va dopaminrgica tuberoinfundibular se constituye por las neuronas dopaminrgicas que se proyectan desde el hipotlamo a la hipfisis anterior, neuronas que normalmente estn activas e inhiben
la liberacin de prolactina.
La actividad de estas neuronas disminuye durante el postparto, favoreciendo as la lactancia.
Un malfuncionamiento de las neuronas de esta va debido a lesiones o a la accin de sustancias, tambin tendr como consecuencia un aumento de los niveles de prolactina, lo cual se
asocia a galactorrea, amenorrea y otros problemas como p.e. disfuncin sexual.

Va dopaminrgica talmica __________________________________________________________

Esta va, descrita en primates, se origina en mltiples sitios (sustancia gris periacueductal, mesencfalo
ventral, varios ncleos hipotalmicos, el ncleo parabraquial lateral), y su funcin an est bajo investigacin, aunque se postula que puede estar relacionada con el sueo y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia.

Hiptesis dopaminrgica integrada de la esquizofrenia

Resumiendo, la hiptesis dopaminrgica integrada de la esquizofrenia trata de explicar la mayora
de los sntomas de este trastorno a travs de la disregulacin de las vas dopaminrgicas mesolmbica y mesocortical, con relativa conservacin de las vas dopaminrgicas nigroestriada, tuberinfundibular y talmica.
Especficamente, se asocian los sntomas positivos a la hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas, y los sntomas negativos, cognitivos y afectivos
con una hipoactividad de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales y sus proyecciones al crtex
prefrontal. No obstante, una actividad deficitaria de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas
tambin puede contribuir a los sntomas negativos de la esquizofrenia relacionados con las funciones de recompensa.

PSICOFARMACOLOGA

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Glutamato
El glutamato (o cido glutmico) es el neurotransmisor excitador ms importante del SNC; es capaz de
activar/excitar virtualmente todas las neuronas del SNC.
Esta sustancia es un aminocido y su principal uso no es como neurotransmisor, sino como aminocido
para la biosntesis de protenas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la
glutamina por las clulas de la gla, que adems ayudan al reciclaje y regeneracin de ms glutamato
tras su liberacin en la neurotransmisin.
El glutamato primero es liberado desde las vesculas sinpticas que almacenan este neurotransmisor
en las neuronas glutamatrgicas, y despus es bombeado al interior de las clulas de la gla vecinas
mediante una bomba de recaptacin llamada transportador de aminocidos excitadores (TAAE). A
continuacin, el glutamato es convertido en glutamina en el interior de la clula de la gla mediante la
enzima glutamina sintetasa; esta glutamina es liberada de las clulas gliales mediante transporte inverso por el transportador especfico de aminocidos neutros (TSAN) y bombeada de nuevo por este
mismo TSAN al interior de las neuronas glutamatrgicas. Una vez dentro de la neurona, la glutamina es
convertida de nuevo en glutamato en las mitocondrias por la enzima glutaminasa, y transportado al
interior de las vesculas sinpticas por el transportador vesicular de glutamato (vGluT).

Sntesis de Cotransmisores del Glutamato Glicina y D-Serina

Los sistemas glutamatrgicos tienen la peculiaridad de que uno de los receptores clave para el glutamato, el receptor NMDA, requiere para funcionar un cotransmisor: el aminocido glicina (u otro parecido, la d-serina).
La glicina no es sintetizada por las neuronas glutamatrgicas sino por neuronas productoras de glicina
y por las clulas gliales. Seran estas ltimas las que aportaran la mayor parte de la glicina disponible
en las sinapsis glutamatrgicas.
La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sanguneo gracias al empleo
del transportador de glicina tipo 1 o Gly-T1. La glicina puede ser transportada tambin al interior de la clula glial mediante el TSAN glial. En las clulas gliales, la glicina queda en el citoplasma en lugar de almacenarse en vesculas, liberndose mediante transporte inverso del
transportador Gly-T1.
Este transportador Gly-T1 funciona tambin como bomba de recaptacin de la glicina, siendo
el principal mecanismo responsable de la terminacin de la accin de la glicina en la sinapsis.
La glicina se puede sintetizar tambin a partir del aminocido l-serina, obtenido del espacio extracelular, del torrente sanguneo y de la dieta. Este aminocido es transportado al interior de
la clula glial mediante el transportador SER-T y transformado en glicina por la enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT).
Por otro lado, la l-serina puede ser transformada en d-serina por la accin de la enzima racemasa; sta puede ser almacenada en algunos tipos de vesculas en la clula glial para ser despus liberada mediante transporte inverso por el transportador glial de d-serina (d-SERT) contribuyendo en la neurotransmisin glutamatrgica con presencia de receptores NMDA. La dserina es recaptada al interior de la clula por la d-SER-T. El exceso de d-serina en el interior de
la clula puede ser destruido por la enzima d-aminocido oxidasa (DAO), que la convierte en
hidroxipiruvato.

PSICOFARMACOLOGA

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Receptores de Glutamato
La neurotransmisin del glutamato est regulada por diferentes receptores:

El transportador de aminocidos excitadores (TAAE), localizado en la presinapsis y responsable
de recaptar el exceso de glutamato de la sinapsis.

El transportador vesicular (v-Glu-T), que introduce glutamato en las vesculas sinpticas.

Los receptores metabotrpicos de glutamato, acoplados a protena G, pueden encontrarse tanto en la pre como la postsinapsis. Existen 8 tipos (mGluR1 a mGluR8) organizados en 3 grupos.
Las sustancias que estimulan los receptores de los grupos II y III (autorreceptores presinpticos principalmente) como agonistas, reducen la liberacin de glutamato y son
potencialmente tiles como anticonvulsivantes y estabilizadores del nimo; protegen
adems contra la excitotoxicidad mediada por glutamato.

Receptores postsinpticos acoplados a canal inico (3), conocidos como canales ligandodependientes. Son los receptores NMDA, AMPA y los receptores de kainato. Todos ellos tienen
una localizacin predominantemente postsinptica y median la neurotransmisin postsinptica excitatoria desencadenada por el glutamato.

Principales Vas Glutamatrgicas del Cerebro

Existen varias vas glutamatrgicas, cinco en concreto, que tienen especial relevancia en psicofarmacologa y especialmente para la fisiopatogenia de la esquizofrenia; todas ellas se relacionan con las neuronas piramidales del crtex prefrontal.

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.

Va glutamatrgica cortico-troncoenceflica. Va descendente que proyecta desde las neuronas piramidales del CPF a centros neurotransmisores del troncoencfalo.
Vas glutamatrgicas corticoestriada y crtico-accumbens.
Va hipocampal-accumbens. Del hipocampo ventral al ncleo accumbens.
Vas talamocorticales. Ascienden desde el tlamo e inervan las neuronas piramidales del CPF.
Va crtico-talmica. Del CPF al tlamo.
Vas crtico-corticales. Que comunican las neuronas piramidales intracorticales entre s
Neuronas intracorticales que comunican clulas glutamatrgicas de la corteza, va interneuronas
GABArgicas.

PSICOFARMACOLOGA

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Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia

Una de las hiptesis actuales ms importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que la
actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalas en la formacin de las sinapsis de NMDA glutamatrgicas durante el neurodesarrollo.

Vas glutamatrgicas corticotroncoenceflicas

Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina _____
De las cinco vas mencionadas, la va a (proyeccin glutamatrgica corticotroncoenceflica) es clave
en la regulacin de la liberacin de neurotransmisores. Sobre todo, esta va descendente acta como
un freno en la va dopaminrgica mesolmbica, mediando la conexin con las neuronas dopaminrgicas
a travs de interneuronas inhibitorias gabrgicas en el ATV, con el resultado de una inhibicin tnica
de la liberacin de DA.
Una de las hiptesis ms importantes sobre la esquizofrenia implica a los receptores NMDA de esta
va. Cuando los receptores NMDA son hipofuncionantes por la accin del antagonista del receptor
NMDA fenciclidina (PCP), se produce un estado psictico en individuos normales muy similar a los
sntomas positivos de la esquizofrenia, incluyendo delirios y alucinaciones (el antagonista ketamina
tambin puede producir una psicosis similar aunque en menor grado); es ms, el PCP tambin mimetiza los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.
As, hipotticamente, las anomalas genticas que provocan anomalas en las sinapsis de
NMDA, tambin causaran hipofuncionalidad en los receptores NMDA y sus sinapsis, originando la esquizofrenia.

Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia:

Sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA dentro del crtex prefrontal ______________
Una teora actual bien asentada propone que la esquizofrenia podra estar causada por anomalas del
neurodesarrollo en la creacin de las sinapsis glutamatrgicas en una zona especfica: en ciertas neuronas GABA del crtex cerebral. Estas interneuronas, que contienen parvalbmina, seran socios postsinpticos defectuosos de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales en el crtex prefrontal, y formaran un receptor NMDA defectuoso hipofuncional con conexiones sinpticas con neuronas
piramidales entrantes.
Las interneuronas GABA del crtex prefrontal con parvalbmina en pacientes esquizofrnicos, presentan otros problemas aadidos como consecuencia de su desconectividad, como dficit en la enzima
que elabora su propio neurotransmisor GABA. Este dficit ocasiona un aumento compensatorio en la
cantidad postsinptica de receptores GABAA, que contienen la subunidad 2.
Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbmina dejan de funcionar adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales glutamatrgicas en el
crtex prefrontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas.
Esta hiperactividad causara a su vez hiperactividad dopaminrgica, que se asocia a los sntomas positivos de la esquizofrenia.

[Comparar figuras 4-29A y 4-29B pgs. 109-110]

PSICOFARMACOLOGA

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Relacin hiptesis hipofuncin NMDA hiptesis dopaminrgica [sntomas positivos]

Las vas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan la produccin de Glu desde el crtex al
ATV, tanto para la proyeccin de dopamina mesolmbica, como para las proyecciones dopaminrgicas mesocorticales.
En la va mesolmbica, las neuronas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas que inervan slo las
neuronas dopaminrgicas que se proyectan desde el ATV al ncleo accumbens, inervan directamente esas neuronas de DA en particular. Si esas neuronas glutamatrgicas estuvieran hiperactivadas, causaran hiperactividad en las neuronas mesolmbicas posteriores, lo que se asocia con los
sntomas positivos de esquizofrenia.
Tambin es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatrgicas descritas en el hipocampo contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolmbica posterior a travs de un circuito de
cuatro neuronas: interneurona GABA (con parvalbmina hipocampal desconectada y defectuosa)
en conexin con la neurona glutamatrgica hipocampal, que proyecta al ncleo accumbens y a dos
neuronas GABA espinosas en secuencia (una del ncleo accumbens al globo plido; y otra del globo
plido al ATV).
Resumiendo, la hiperactividad dopaminrgica estara causada por una desconectividad de las neuronas glutamatrgicas iniciales.

Relacin hiptesis hipofuncin NMDA hiptesis dopaminrgica [sntomas negativos]

Al parecer, las neuronas glutamatrgicas en la va crtico-troncoenceflica que regulan las neuronas dopaminrgicas del ATV, las cuales proyectan nicamente al crtex prefrontal (va dopaminrgica mesocortical), son diferentes de las que proyectan al ncleo accumbens. Aqu las neuronas
glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas destinadas a la regulacin de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales en el ATV, no las inervan directamente; en su lugar, inervan una interneurona
GABA inhibitoria que inerva por s misma las neuronas dopaminrgicas mesocorticales.
Si aquellas neuronas glutamatrgicas iniciales fueran demasiado activas, se producira una hipoactividad de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales, lo que se asocia con los sntomas negativos
y cognitivos de la esquizofrenia.
Esto ocurre, hipotticamente, provocado por la misma desconectividad del glutamato con las interneuronas GABA que derivan en la hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas.

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