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Mensaje Bioq08v32p79 94 Becerril
Mensaje Bioq08v32p79 94 Becerril
Resumen
Las protenas son esenciales para la vida debido a que ejecutan la mayora de las
funciones que le dan soporte. Para cumplir estas funciones, las protenas deben plegarse en su
correspondiente estructura nativa y conservar este estado, aun en las condiciones de estrs
fsico, qumico y funcional que enfrentan tanto en el interior como en el exterior de la clula. Se
ha demostrado que numerosas enfermedades humanas y de los animales, reunidas bajo el
trmino de amiloidosis, estn asociadas a alteraciones del plegamiento de un grupo particular de
protenas que se depositan en el espacio extracelular en forma de agregados fibrilares
insolubles. Los factores y condiciones que determinan este comportamiento patolgico son muy
diversos, como diversas en secuencia y estructura son las protenas implicadas. Sin embargo,
los agregados fibrilares que forman, denominados amiloides, comparten numerosas propiedades
biofsicas y estructurales. Este trabajo trata de los fundamentos de la agregacin amiloide de las
protenas y de las caractersticas generales de esta clase de agregados. Se analizan las
condiciones y factores relacionados con su formacin y se describen los elementos bsicos de
los diferentes modelos estructurales propuestos para explicar las propiedades de las fibras
amilolides.
Palabras clave: amiloidosis, plegamiento de proteinas, agregacin de protenas.
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Abstract
Proteins are essential for life because they carry out most of the cellular functions. In
order to display its structural or catalytic roles, proteins must fold to its native structural state and
keep this conformation, even in the adverse physicochemical conditions that may face either
inside or outside the cell. It is well known that many human and animal diseases, classified
together as amyloidosis, are produced by defects in the folding of proteins. These misfolded
proteins accumulate as aggregates as insoluble fibrils in the extracellular space. The conditions
that determine this pathological behaviour are diverse as is the nature of proteins. However,
these fibrils aggregates, also called amyloids, share many biophysical and structural properties.
In this work we review the fundamentals of amyloid aggregation of proteins as well as the general
properties of the amyloid state. The conditions and factors promoting the amyloid formation are
also reviewed in addition to the current structural models and theories to explain the
physicochemical properties of amyloid fibrils.
Keywords: amyloidosis, protein folding, protein aggregation.
Introduccin
Las protenas, protagonistas fundamentales de la vida: propiedades estructurales
generales
Las protenas son polmeros lineales constituidos por subunidades o bloques menores
denominados aminocidos. Aunque en la naturaleza se han identificado cientos de aminocidos
diferentes, slo veinte de estos, todos -aminocidos de la serie L, forman parte de las protenas
[1]. La caracterstica distintiva de una protena es su estructura primaria, que es el orden lineal o
secuencia de sus aminocidos; sta representa un cdigo esencialmente unidimensional en el
que, sin embargo, est contenida la informacin necesaria para que la molcula adopte la
estructura tridimensional estable y funcional [2,3]. Tanto en las protenas como en los cidos
nucleicos se convierte la informacin unidimensional de la estructura primaria en un tipo de
informacin cualitativamente diferente, que es la contenida en la estructura tridimensional de la
molcula y que apreciamos en forma de sus propiedades funcionales [2-5]. Sin embargo, es en
las protenas donde este fenmeno, denominado plegamiento, alcanza el ms alto grado de
complejidad, caracterstica que se sustenta en la mayor diversidad estructural de sus elementos
constituyentes y que se corresponde con la gran diversidad de sus funciones [1-3,6]. Las
protenas son las molculas efectoras por excelencia y ejecutan todas las funciones que
requieren carcter informacional, con excepcin de la de almacenar y transferir informacin
sobre la secuencia de otras protenas, funcin privativa de los cidos nucleicos [1].
Algunas protenas pueden plegarse de forma correcta in vitro si se establecen las
condiciones adecuadas de pH, temperatura, fuerza inica, balance redox, concentracin de
ligandos especficos, entre otras [2,3,6,7]. El plegamiento in vitro de las protenas ha sido
extensamente estudiado mediante el empleo de una amplia variedad de mtodos
espectroscpicos y bioqumicos, as como mediante simulaciones computacionales [8-10]. Estos
estudios han permitido identificar las fuerzas que estabilizan la estructura nativa de las protenas
y describir, en lo general, sus mecanismos de plegamiento [7-14].
Notablemente, se ha observado que muchas protenas tienden a formar agregados
cuando se intenta plegarlas in vitro. Dado que los agregados que forman carecen generalmente
de actividad, se concluye que estn formados por molculas que no estn plegadas, o que
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Tipo de plegamiento
(Estructura secundaria)
Amiloide
Sistmica (S) o
localizada (L)
Cadena ligera de
inmunoglobulinas
Inmunoglobulinas (Todo-)
AL
S, L
Cadena pesada de
inmunoglobulinas
Inmunoglobulinas (Todo-)
AH
S, L
2 microglobulina
Inmunoglobulinas (Todo-)
A2M
S
L?
(Articulaciones)
Transtiretina
(Mutantes)
(Silvestre)
Prealbmina (+)
ATTR
Apoprotena srica
AA
Desconocido (Todo-)
AA
Secundario a
inflamacin crnica
No estructurado en
condiciones nativas
AApoAI
Familiar
Desconocido
AApoAII
Familiar
Desconocido
AApoAIV
Espordico,
asociado al
envejecimiento
Gelsolina (Mutantes)
No estructurado en
condiciones nativas
AGel
Familiar (Variante
finlandesa)
Lisozima (Mutantes)
Lisozima (+)
ALys
Familiar
Cadena del
Fibringeno
Desconocido
AFib
Familiar
Cistatina C
(Mutantes)
Cistatina (+)
ACys
Familiar
Polipptido ABri
No estructurado en
condiciones nativas
ABri
Demencia familiar
(Variante Britnica)
Polipptido ADan
No estructurado en
condiciones nativas
ADan
Demencia familiar
(Variante Danesa)
Protena precursora
A
No estructurado en
condiciones nativas
A
Enfermedad de
Alzheimer,
demencia senil
Protena prion
No estructurado en
condiciones nativas
(segmento 1-120) y
hlice (121-230)
APrP
Encefalopatas
espongiformes
transmisibles
Apolipoprotena AI
(Fragmento Nterminal)
Apolipoprotena II
(Fragmento Nterminal)
Apolipoprotena IV
(Fragmento Nterminal)
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Sndrome
Primario y
secundario a
mieloma mltiple
Primario y
secundario a
mieloma mltiple
Asociado a
hemodilisis
Familiar
Senil sistmico
Pro-Calcitonina
No estructurado en
condiciones nativas
ACal
Carcinoma medular
del tiroide
Polipptido amiloide
insular (Amilina)
No estructurado en
condiciones nativas
AIAPP
Diabetes mellitus
tipo II
Polipptido atrial
natriurtico
No estructurado en
condiciones nativas
AANF
Deposicin en
Aurculas (Atrios)
Prolactina
Cuatro hlices de
citoquinas (Todo-)
APro
Senil (Glndula
pituitaria)
Prolactinomas
Insulina
Insulina (Todo-)
AIns
Iatrognico (Sitio
de inyeccin)
Lactaderina (Medina)
Desconocido
AMed
Senil artico
Keratoepitelina
Desconocido
AKer
Familiar (Crnea)
Lactoferina
Protena periplsmica de
unin (+)
ALac
Crnea
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En el caso particular de las molculas accesorias de naturaleza glucdica glucosaminoglicanos y proteoglicanos- su presencia en los depsitos indujo de inicio a una
apreciacin errnea sobre la naturaleza qumica de los amiloides. Por su naturaleza, estos
componentes confieren propiedades tintoreales similares a los depsitos de almidn, como la de
colorearse de azul plido cuando se les trata con soluciones de iodo y cambiar
subsecuentemente esta coloracin a violeta cuando se les adiciona cido sulfrico. Esta
propiedad llev al mdico alemn Rudolph Virchow a introducir el trmino amiloide derivado
del Latn amylum y del Griego amylon- para identificar los depsitos anormales, con las
propiedades antes descritas, que l observ en lesiones del cerebro de pacientes afectados de
enfermedades neurodegenerativas, no bien identificadas entonces. l supuso que la sustancia
responsable de tales propiedades era del tipo de la celulosa o el almidn [61,62].
La amiloidognesis como consecuencia del plegamiento anormal de las protenas
Las evidencias aportadas por numerosos estudios acerca de los factores y condiciones
que modifican la fibrilognesis in vitro de las protenas globulares, unido al conocimiento sobre
las caractersticas clnico-biolgicas de los pacientes con amiloidosis, han dado lugar a la
hiptesis conformacional. El postulado fundamental de esta hiptesis refiere que la agregacin
amiloide implica la ganancia de un estado de plegamiento total o parcialmente diferente del
nativo, el cual puede ser alcanzado a travs de vas diferentes dependiendo de la protena
implicada [6,18,24,45-48]. En soporte de esta hiptesis, se ha demostrado que la fibrilognesis
de ciertas protenas puede promoverse in vitro si se les somete a condiciones que desestabilizan
su estructura nativa, como la adicin de sustancias de efecto desnaturalizante (cloruro de
guanidinio y urea), altas temperaturas, pH extremos, protelisis parcial, presencia de iones
metlicos, etc. [64-68]. Adems, se han identificado numerosas mutaciones que estn asociadas
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no
de
es
su
Figura 4. Estructura de intermediario proamiloidognicos de la insulina (A) y la 2microglobulina (B). Ver explicacin en el texto para mayor detalle. La estructura en A fue
determinada mediante RMN (PDB 1SF1) y en B mediante cristalografa de rayos X (PDB
2F8O). Las regiones con diferente tipo de plegamiento de ambas molculas se
representan como se describe en la Figura 1. La flecha horizontal en B seala la regin
de la molcula que adopta un plegamiento diferente.
nd
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