Wlliam Mrquez P.

Enfermedades de depsito
lisosomal
E

Wlliam Mrquez P.
Mdico, MSc

Adriana Linares B.
Pediatra oncohematloga
Fundacin Hospital La Misericordia
Universidad Nacional de Colombia

Las enfermedades de depsito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogneo de

aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primera
manifestacin en la niez.

Si bien son de baja frecuencia cada una de

manera individual, como grupo tienen una
frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos
y es posible que durante el ejercicio profesional
un pediatra se encuentre con ms de una.
Con el conocimiento de la historia natural
de muchas de estas enfermedades se estn
reconociendo cada vez ms formas atenuadas
de ellas, de tal manera que es probable que su
frecuencia real sea mayor.
Las manifestaciones clnicas son variables
y muchas de ellas son de carcter progresivo
hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de
estos pacientes mueren muy temprano, otros
llegan a la vida adulta, con expectativa de
vida menor y, muchos de ellos, con molestias
y discapacidad relacionadas con la extensin
y afectacin orgnica de la enfermedad.
Se debe sospechar una enfermedad de
depsito lisosomal especialmente en nios
con antecedentes de hdrops fetalis no inmune,
retardo de crecimiento intrauterino, retraso del
desarrollo, prdida de ganancias del desarrollo,

hipotona, visceromegalia, anomalas esquelticas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro

neurolgico y muscular, entre otros.
Aunque se han hecho grandes avances en
las opciones teraputicas para algunas de estas
enfermedades, en la descripcin de los distintos fenotipos y en las tcnicas de diagnstico,
la deteccin clnica de signos precoces sigue
siendo uno de los retos ms grandes para el
diagnstico temprano, antes que se establezcan lesiones irreversibles, especialmente en
aquellos pacientes para los cuales se dispone
de tratamiento especfico.
Debido a la gran cantidad de rganos y
sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal
que estos pacientes sean del resorte de grupos
multidisciplinarios en los que se puedan evaluar
de manera integral y ofrecer las alternativas
teraputicas necesarias para todos los problemas
que afectan a estos nios.
En las ltimas tres dcadas se han hecho
grandes avances en la comprensin de las
lisosomosis y, especialmente, en las opciones
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Enfermedades de depsito lisosomal

teraputicas. Los registros de estas enfermedades son una buena herramienta para el
conocimiento de los distintos fenotipos y de
las guas de cuidado de estos pacientes.

Caracterizacin
La primera descripcin de una enfermedad de
depsito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs;
sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre
el lisosoma. En 1965, Hers establece la asociacin entre la deficiencia de una enzima y
el desarrollo de una enfermedad de depsito
lisosomal, la enfermedad de Pompe.

El lisosoma
Los lisosomas son pequeas organelas situadas
en el citoplasma celular de todas las clulas,
incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas.
Estn rodeados por una membrana en cuyo
interior se encuentran enzimas hidrolticas
que llevan a cabo la degradacin de una gran
cantidad de macromolculas producidas por
el catabolismo celular.
El lisosoma es uno de los componentes
del sistema vacuolar o endosomalisosoma.
Tambin hacen parte del mismo el endosoma
temprano (localizado perifricamente) y el
endosoma tardo (de localizacin perinuclear).
El sistema endosoma-lisosoma es una cadena
para el transporte y la digestin del material
obtenido por endocitosis con funciones en el
reciclaje y sorting de estas molculas.
El lisosoma se caracteriza por ser un organelo intracelular con membrana, pH bajo y
contenido de vesculas con enzimas hidrolticas en su interior. La membrana del lisosoma
contiene una bomba de protones (bomba de
protones vacuolar), que transporta las molculas del interior al citosol.
Es en el interior del lisosoma donde se
lleva a cabo la degradacin de los sustratos.
Los lisosomas tienen otras funciones diferentes

Precop SCP

Ascofame

a la canalizacin de molculas, como reparacin de membranas celulares, mediada

por calcio.
Las enzimas lisosomales son glucoprotenas
que se sintetizan en los pliegues del retculo
endoplsmico rugoso. Son trasladadas a la luz
del mismo, donde sufren una N-glucolisacin y
son movidas al aparato de Golgi. All adquieren
el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para
este proceso requieren la accin secuencial
de dos enzimas, una fosfotransferasa y una
diesterasa.
Solo aquellas que tienen el ligando de
M6P estn destinadas al lisosoma; sin este, no
podrn entrar al lisosoma y de esta manera la
destruccin de los sustratos no se llevar a cabo.
No todas las enzimas lisosomales adquieren
el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no
lo requiere, pero an no es claro este proceso
para ella.
El complejo enzima-ligando es transportado al endosoma tardo donde se disocia y el
receptor es reciclado y devuelto al aparato de
Golgi para transportar una nueva hidrolasa y
la enzima es incluida en el lisosoma por un
endosoma. En el ltimo paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre un proceso de proteolisis,
plegamiento y agregacin.

Patognesis
Las enfermedades de depsito lisosomal son un
grupo de enfermedades en las que se encuentran defectos en mltiples niveles de la sntesis
y degradacin de las hidrolasas lisosomales:
alteraciones de la sntesis y plegamiento, defectos de la activacin, defectos en los sustratos y
defectos en las protenas de membrana.
Segn el concepto expresado, la continua
captacin lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas
con alteracin de la funcin celular y posible
destruccin de las clulas afectadas.

Wlliam Mrquez P.

Los signos y sntomas de cada una de las

enfermedades reflejan, en general, el patrn
de distribucin de los productos naturales no
degradados a causa de la deficiencia enzimtica,
pero esta acumulacin dentro de los macrfagos
no explica del todo el crecimiento visceral ni
muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en
la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardaca
puede llevar a gran crecimiento cardaco, pero
menos de 0,5% es material de depsito.
La acumulacin del material no degradado
resulta en alteraciones estructurales visibles con
microscopios de luz y electrnico. En algunas
enfermedades la acumulacin del material de
depsito lleva al aumento de citoquinas o al
aumento intracelular de xido ntrico, lo que va
a alterar la funcin del macrfago.
En los pacientes con afectacin neurolgica
tambin se encuentra activacin de los macrfagos, que es una de las razones por las cuales
hay dao cerebral. Otra alteracin notoria es el
aumento del calcio intracelular, que va a contribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la
enfermedad de Gaucher.
La acumulacin extralisosomal del material
de depsito produce alteraciones de la sealizacin transmembrana e intracelular, lo que
origina alteraciones de la funcin mitocondrial.
Los eventos secundarios a la acumulacin del
material de depsito pueden no ser susceptibles
de mejorar con el tratamiento y esto debe ser
tenido en cuenta.
La mayora de estas enfermedades se deben a
una alteracin enzimtica, pero pueden ser causadas por la alteracin de ms de una va enzimtica;
por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos
defectos enzimticos y le enfermedad de Sanfilippo
cuatro alteraciones.

para manejar el sustrato y la consiguiente acumulacin. Se ha demostrado que cambios pequeos en

esta actividad residual puede ocasionar alteraciones
serias en la tasa de acumulacin del sustrato.
En general, se considera que a menor
actividad residual de la enzima ms tempranamente se iniciarn las manifestaciones clnicas
y por ende su gravedad (en enfermedad de
Gaucher es un poco diferente). En aquellas
enfermedades para las cuales hay terapia de
reemplazo enzimtico disponible, mientras
menor actividad residual menos respuesta
clnica se obtendr.
Las manifestaciones clnicas no se dan
nicamente por el acmulo del material depositado, sino por interferencias intracelulares e
intercelulares, especialmente en los mecanismos
de sealizacin.

Gentica
En general, todas son autosmicas recesivas
salvo dos excepciones, las enfermedades de
Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromosoma X. Se conocen muchos de los genes que
codifican estas enzimas y se han establecido
correlaciones genotipo-fenotipo para algunas
de ellas, aunque la gran variabilidad fenotpica
indica un alto ndice de mutaciones.

Clasificacin
Las lisosomosis se clasifican segn el material
que se deposita:
Esfingolipidosis:
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Farber
Gangliosidosis GM1

La gravedad de estas enfermedades est relacionada con la actividad residual de las enzimas; se
considera que existe un umbral para esta actividad
residual, por debajo del cual viene la incapacidad

Enfermedad de Sandhoff
Enfermedad de Tay Sachs
Leucodistrofia metacromtica
Enfermedad de Krabbe

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Enfermedades de depsito lisosomal

Mucopolisacaridosis:
Sndrome de Hurler
Sndrome Scheie
Sndrome de Hunter
Sndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D)
Sndrome de Morquio (variantes A y B)
Sndrome de Maroteaux-Lammy
Sndrome de Sly

Enfermedad por depsito de glucgeno

Tipo II (Pompe)
Glucoproteinosis:
Manosidosis
Fucosidosis
Sialidosis
Aspartilglucasaminuria
Enfermedad de Schindler

Defectos mltiples de enzimas:

Deficiencia mltiple de sulfatasa
Galactosialidosis
Mucolipidosis II/III
Mucolipidosis IV

Defectos del transporte lisosomal:

Cistinosis
Enfermedad por depsito de cido silico

Otras enfermedades debidas a defectos de

protenas lisosomales
Enfermedad de Danon
Deficiencia de hialuronidasa

Otras lipidosis:
Enfermedad de Niemann-Pick C
Enfermedad de Wolman
Lipofucsinosis neuronal ceroide

Esta clasificacin agrupa las enfermedades

por grupos con defecto enzimtico similar, no
por el tipo de manifestaciones clnicas, por lo
cual es necesario aclarar que muchas de ellas
pueden tener manifestaciones clnicas muy
similares y alteraciones de vas metablicas
muy diferentes.

Precop SCP

Ascofame

Otra posibilidad es tener alterada la misma

va metablica y un amplio espectro de manifestaciones clnicas, por lo que la correlacin
genotipo-fenotipo no siempre se da.
Una buena aproximacin a la sospecha
de una enfermedad de depsito lisosomal es
tener en cuenta las manifestaciones clnicas
segn la edad y a partir de ellas establecer
las posibilidades diagnsticas. Es frecuente
que pacientes con cuadros clnicos atenuados
pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de
la vida.

Manifestaciones clnicas
Las lisosomosis son enfermedades sistmicas
progresivas, pero con evolucin variable aun
dentro de la misma enfermedad. Dado que
los lisosomas se encuentran en todas las
clulas excepto en los eritrocitos maduros,
es posible que cualquier rgano se pueda
afectar por la disfuncin de las hidrolasas
lisosomales.
La mayora de las enfermedades de depsito lisosomal tienen afectacin neurolgica,
aunque esta afectacin no es igual para todas
ellas; en algunas se encuentra en todos los
pacientes y en otras, solo se da en algunos,
con afectacin muy grave.
Otra afectacin es la del tejido mesenquimal,
que se encuentra en todas las mucopolisacaridosis, con disostosis mltiple y compresin
de mdula espinal.
El sistema reticuloendotelial se afecta en
todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor
respuesta al tratamiento.
Hay otras manifestaciones clnicas que,
aunque son poco usuales, no se deben dejar
de lado.
Los siguientes son sntomas y signos que
sugieren enfermedad de depsito lisosomal:

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Sntomas:

Alteraciones cardacas:

Edema articular

Miocardiopata inexplicada (hipertrofia miocrdica)

Crisis episdicas de dolor en extremidades

Enfermedad valvular cardaca

Acroparestesias

Arritmia

Sensibilidad al fro y al calor

Intolerancia al ejercicio

Alteraciones renales:

Voz gruesa

Proteinuria, isostenuria

Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media

Disfuncin tubular

y neumona

Alteraciones cutneas:
Signos:

Angioqueratomas

Macrocefalia

Ndulos subcutneos

Macroglosia

Ictiosis

Facies tosca

Hipohidrosis

Hirsutismo

Pelo ralo y grueso

Hernia umbilical e inguinal

Esplenomegalia, hepatomegalia
Hdrops fetalis no inmune

Alteraciones de laboratorio y radiolgicas:

Proteinuria inexplicada
Anemia y trombocitopenia inexplicadas; linfocitos
vacuolados
Lesin de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva

La afectacin del sistema reticuloendotelial

dar citopenias y visceromegalias como manifestaciones tpicas. Otras alteraciones son:
Alteraciones neurolgicas:
Retardo mental progresivo

El patrn de iniciacin de los signos es de

gran utilidad en la comprensin de las lisosomosis (vase tabla).

Diagnstico por laboratorio

El diagnstico de los pacientes con lisosomosis
se puede hacer por hallazgos morfolgicos y
por estudios bioqumicos.

Estudios morfolgicos
Los estudios morfolgicos, que son presuntivos,
se pueden hacer en sangre perifrica, mdula
sea, bazo, hgado y piel.

Prdida de habilidades adquiridas

Demencia progresiva
Convulsiones, mioclonas
Hipotona, debilidad, distona
Hipertona, espasticidad
Neuropata perifrica

Anomalas del comportamiento y psicosis

Alteraciones oftalmolgicas:
Opacidad corneal
Cataratas
Manchas rojo cereza

En sangre perifrica es comn encontrar

linfocitos vacuolados y granulaciones en
los neutrfilos, pero no son caractersticas
patognomnicas ni ayudan a diferenciar una
enfermedad de otra.
En muestras de mdula sea y bazo obtenidas por puncin de pacientes con muchas de
las lisosomosis se pueden ver las clulas espumosas, que son macrfagos cargados de lpidos.
Estas clulas se pueden reconocer con facilidad
en fresco, y en estudios histolgicos.

Degeneracin macular
Atrofia ptica
Oftalmoplejia, parlisis de ncleos oculares
Estrabismo

En pacientes con enfermedad de Gaucher

se puede ver, con las tcnicas descritas, la
clula de Gaucher, que es distinta de la clula
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Enfermedades de depsito lisosomal

Tabla. Relacin de la edad de iniciacin y los signos en lisosomosis

Edad de iniciacin

Primer ao

Signos

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A

Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 2

Falta de medro, hepatoesplenomegalia,

signos de tallo cerebral

Enfermedad de Farber

Ronquera, vmito, edema articular, linfadenopata

Gangliosidosis GM! tipo 1

Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio,

hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Hurler

Facies tosca, rigidez articular

Enfermedad de Hunter

Segundo ao

Niez

Adolescencia

Enfermedad de Sanfilippo

Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave

Mucolipidosis II

Facies arrugada desde el nacimiento,

hiperplasia gingival, rigidez articular

Mucolipidosis IV

Retardo en el desarrollo, opacidad corneal

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B

Hepatoesplenomegalia

Gangliosidosis GM! tipo 2

Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio

Enfermedad de Morquio

Enanismo, anormalidades esquelticas, laxitud articular

Sndrome de Maroteaux-Lamy

Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal

Mucolipidosis III

Rigidez de manos y hombros

Lipofuscinosis neuronal ceroide

tipo infantil tardo

Crisis mioclnicas, disminucin visual, retardo mental

Enfermedad de Niemann-Pick
(forma neuroptica crnica)

Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 1

Esplenomegalia, anemia, trombocitopenia

Lipofuscinosis neuronal ceroide

tipo juvenil

Ceguera, convulsiones, retardo mental

Enfermedad de Gaucher tipo 3

Esplenomegalia, crisis mioclnicas

Galactosialidosis

Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones,

mancha retiniana rojo cereza

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT.
Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403.

espumosa. Esta clula no es especfica, pues

tambin se puede ver ocasionalmente en
algunos pacientes con talasemia o leucemia
mieloide crnica.
Distintas de las dos clulas mencionadas,
se pueden ver histiocitos azul marino en
todas las lisosomosis, pero especialmente en
pacientes con enfermedad de Niemann-Pick.
En mdula sea y bazo, en pacientes con
enfermedad de Hurler o deficiencia mltiple
de sulfatasa, se puede observar la anomala
de Alder-Reilly.

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Precop SCP

Ascofame

Los estudios histolgicos en hgado y piel

pueden mostrar las clulas ya mencionadas,
pero estos especmenes no son los ideales
para hacer el diagnstico. Por ejemplo, en
pacientes con enfermedad de Gaucher no se
han descrito hasta el momento alteraciones en
los estudios de piel.

Estudios bioqumicos
Para confirmar el diagnstico de los pacientes
con enfermedades de depsito lisosomal es
necesario hacer estudios bioqumicos.

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Estos estudios se pueden hacer en muestras

de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos.
Usualmente son pruebas que no estn dentro de
la rutina de los laboratorios y requieren centros
ms especializados para su determinacin.
Para la mayora de ellas se puede establecer
la enzima deficiente o el material que se est
acumulando; sin embargo, debe solicitarse
la determinacin segn las manifestaciones
clnicas del paciente.
Es necesario establecer un diagnstico temprano, especialmente de aquellas que afectan
sistema nervioso central y hueso, dado que
son los rganos que van a dar la mayor carga
de enfermedad.
En las enfermedades de depsito lisosomal
algunas protenas asociadas con la membrana
del lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden
encontrar elevadas y la deteccin de estas
puede ser un marcador til para la deteccin
de este grupo de enfermedades.
Se han desarrollado pruebas de inmunocuantificacin para la deteccin de estas
protenas. Los estudios de tamizacin buscan
inicialmente detectar su presencia y, una vez
detectadas, establecer un grupo de riesgo que
debe confirmarse con otras pruebas. Estas pruebas confirmatorias se pueden hacer en gotas de
sangre seca obtenidas del recin nacido.
Es posible hacer el diagnstico de deficiencia de muchas de las enzimas lisosomales
en muestras de sangre seca en papel de filtro;
esta metodologa es fcil, rpida y menos
costosa que las determinaciones enzimticas
en muestras de sangre fresca. Otra de las
ventajas es el transporte, para que se hagan
determinaciones lejos de donde se encuentra
el paciente.
Tambin es posible detectar enfermedades
de depsito lisosomal con la tcnica de espectrometra de masa. Se han podido detectar

glucolpidos elevados en mucopolisacaridosis,

leucodistrofia y enfermedades de Gaucher,
Fabry y Krabbe.
Existen algoritmos para el diagnstico de las
enfermedades lisosomales (vase figura 1).

Tratamiento
Se han obtenido grandes avances en el tratamiento de este grupo de enfermedades,
desde la administracin exgena de la enzima
deficiente hasta el trasplante de mdula sea
para intentar conseguir la sntesis de la enzima
deficiente.
El trasplante de mdula sea se ha llevado
a cabo para algunas de estas enfermedades y
la mejora clnica es variable, sin reversin
completa del fenotipo en la mayora de los
casos.
La terapia de reemplazo enzimtico solo
esta disponible para algunas de estas enfermedades. Con ella hay gran reversin de las
manifestaciones clnicas en algunos pacientes,
pero an hay algunos que no mejoran completamente o que no se benefician de ella, como
los pacientes con afectacin neurolgica en la
enfermedad de Gaucher.
Otra posibilidad teraputica es la reduccin
de sustrato, que se ha desarrollado bsicamente
para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazcar, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz de
bloquear la glucosiltransferasa especfica
para la ceramida, con bloqueo en la sntesis
de todos los glucoesfingolpidos basados en
glucosilceramida.
A continuacin se har una breve descripcin de algunas de las lisosomosis: esfingolipidosis, leucodistrofia metacromtica,
enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM1,
enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber,
enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis y
mucolipidosis.
CCAP Ao 4 Mdulo 3

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Enfermedades de depsito lisosomal

Sospecha clnica:
Retraso mental
Visceromegalias
Alteraciones esquelticas
Linfocitos vacuolados
Fenotipo similar a Hurler

Investigacin en orina

Glucosaminoglicanos

DS + HS

cido silico

HS

DS

KS + CS

MPS III

MPS VI

MPS IV

MPS I
MPS III
MPS VII
Mucolipidosis I, III

Oligosacridos

Aspartilglucosamina

Oligosacaridosis

Sialidosis
Aspartilglucosaminuria

Confirmacin diagnstica:
Estudio enzimtico
Estudio molecular

Figura 1. Algoritmo diagnstico de las enfermedades lisosomales

Fuente: Sociedad Espaola de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/
algoritmos/

Esfingolipidosis
Las esfingolipidosis son un subgrupo de los
trastornos por depsito lisosomal que afectan
principalmente al sistema nervioso central, pero
tambin afectan al sistema reticuloendotelial.
Pueden o no, asociarse con visceromegalias.
En general, se diagnostican por dosificacin
de la enzima deficiente. En la Enfermedad de
Niemann-Pick el diagnstico se hace por la
demostracin de alteracin de la esterificacin
del colesterol en cultivos de fibroblastos.

12

Precop SCP

Ascofame

Leucodistrofia metacromtica
En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos
piramidales con hiporreflexia. La tetraplejia
espstica y el dficit cognoscitivo aparecen
despus de los doce aos de edad.
En el adulto se inicia con demencia, distona,
paresia espstica y algunos pacientes pueden
tener atrofia ptica.
El diagnstico se fundamenta en la demostracin de la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. El tratamiento es sintomtico.

Wlliam Mrquez P.

Enfermedad de Krabbe
La forma temprana es la ms comn. Se inicia
antes de los seis meses de edad, con irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertona, retraso
del desarrollo psicomotor e hipertermia no
asociada con infeccin. Tambin, con el tiempo,
se desarrolla tetraplejia espstica, atrofia ptica
y convulsiones tnicas o clnicas.
El diagnstico se basa en la identificacin
de la disminucin o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de
fibroblastos.

Gangliosidosis GM1
Son esfingolipidosis en las cuales los ganglisidos, oligosacridos y dermatn sulfato son
depositados principalmente en el sistema
nervioso y en otros rganos. Hay tres subtipos
clnicos segn grupo edad de presentacin:
infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto
(tipo III).
En la forma infantil, desde el nacimiento, el
nio presenta facies tosca, similar al fenotipo
de Hurler, con disostosis mltiple, mancha
rojo cereza, retardo psicomotor con deterioro
neurolgico progresivo que ocurre antes de
los seis meses de vida.
Aparecen crisis convulsivas rebeldes al
tratamiento y alrededor de los dos aos estos
nios estn sordos y ciegos y mueren usualmente por complicaciones pulmonares. No se
ha reportado hdrops fetalis no inmune.
En la forma juvenil los pacientes no tienen la
apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma
infantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro
progresivo neurolgico y del lenguaje.
En la forma adulta aparecen tardamente
signos extrapiramidales como rigidez e hipertona y trastornos del habla y de la marcha

Todas las gangliosidosis GM1 son causadas

por deficiencia de la enzima galactosidasa ,
que se identifica mejor en cultivos de fibroblastos. Los pacientes no tienen tratamiento
especfico.

Enfermedad de Farber
Es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal ceramidasa, lo que lleva a la acumulacin
de ceramida en varios tejidos, especialmente el
conectivo. Los pacientes inician sus sntomas
y signos con artritis y artralgias asociadas con
ndulos periarticulares.
Los pacientes cursan con retraso del desarrollo
psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia y
afectacin larngea que se pone de manifiesto
por estridor y disfona.

Enfermedad de Fabry
Es causada por la deficiencia de la enzima
galactosidasa , con acumulacin progresiva
de globosiltriasilceramida. Para el diagnstico
el mtodo de eleccin en los hombres es la
determinacin de la actividad enzimtica de
la enzima en plasma, leucocitos o clulas de
cultivo. Los mtodos para su determinacin
pueden variar, siendo uno de los ms recientes
y utilizados el de papel de filtro.
En las mujeres los valores de la actividad
enzimtica se pueden superponer con los
de mujeres sanas y por ello no es tan til.
El diagnstico de la mutacin puede ser
til en ellas si se conoce en los varones de
la familia.

Mucopolisacaridosis
Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen
excrecin aumentada de glucosaminglicanos
en orina que se pueden identificar. Para este
grupo de enfermedades existen diferentes tipos
de pruebas diagnsticas.

CCAP Ao 4 Mdulo 3

13

Enfermedades de depsito lisosomal

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

El anlisis inicial de los glucosaminoglicanos
(GAG) se hace en orina, mediante los mtodos de albmina cida, en el cual los GAG se
precipitan en pH cido y el mtodo de CPC,
en el que los GAG se precipitan en presencia
de una sal cuaternaria de amonio.
Una vez efectuado este filtro inicial, las
muestras positivas se someten a un proceso
de extraccin para luego hacer electroforesis
en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias

a su carga y peso molecular, lo que permite

la identificacin del tipo especfico de GAG
acumulado en el paciente.

Pruebas cuantitativas
Una vez realizado el proceso de seleccin
inicial, se procede a la medicin enzimtica
por mtodo fluoromtrico para establecer el
diagnstico definitivo. Esta medicin se puede
llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La
figura 2 esquematiza el proceso de diagnstico
para las mucopolisacaridosis.

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

Albmina cida

Negativa

CPC

Positiva

Negativo

Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina

Positiva

Determinacin de enzima deficiente

Negativa

Descartada mucopolisacaridosis

Figura 2. Esquema del proceso diagnstico de las mucopolisacaridosis por impresin clnica
Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (sndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia.
Revista Colombia Mdica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html

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Precop SCP

Ascofame

Wlliam Mrquez P.

Mucolipidosis
Las tipos II y III corresponden al grupo de
enfermedades lisosomales. Hay deficiencia
de N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Se
encuentran elevadas en el medio extracelular
(sangre, plasma, lquido amnitico) todas las

enzimas lisosomales (por incapacidad para su

entrada al lisosoma) diez o ms veces los valores
normales y hay disminucin de la actividad
enzimtica en clulas como los fibroblastos.
Para el diagnstico de las mucolipidosis
tambin existen algoritmos (vase figura 3).

Dismorfismo

Al nacer

No
Retraso del
desarrollo

Ms adelante

No

Aumento marcado de actividad

enzimtica de enzimas lisosomales

Mucolipidosis II

Mucolipidosis III

Aumento de sialooligosacridos
en orina, deficiencia de sialidasa

Mucolipidosis I
Sialidosis II

Mucolipidosis I
Sialidosis I

Cuerpos lamelados
en biopsia de piel

Mucolipidosis IV

Figura 3. Algoritmo de diagnstico para mucolipidosis

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156): 337-34

Lecturas recomendadas
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the
reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH,
Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology of
infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003:
1399-1454.

Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005;

128(4): 413-431.
Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better
pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004;
144(5 Suppl): S3 14

Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging

therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003;
162(Suppl 1): S34-37.

CCAP Ao 4 Mdulo 3

15

examen consultado

Enfermedades de depsito lisosomal

1.

En cuanto a la epidemiologa
de las enfermedades de
depsito lisosomal es falso que

A. todas son autosmicas recesivas

B. su frecuencia general, como grupo, es de 1
en 7000 a 8000 nacidos vivos
C. las manifestaciones iniciales pueden
presentarse en cualquier momento de la
vida
D. son de presentacin pantnica

2.

En relacin con las

manifestaciones clnicas de
las enfermedades de depsito
lisosomal es cierto que

A. ocurren nicamente por efecto del material

depositado
B. la afectacin del sistema nervioso central
es por efecto compresivo del material
depositado
C. se pueden deber a efecto del material de
depsito, alteracin de los mecanismos de
sealizacin, aumento de calcio intracelular
y a efectos de citoquinas
D. a una estrecha correlacin fenotipogenotipo

3.

En cuanto al diagnstico de
las enfermedades de depsito
lisosomal es cierto que

A. solamente se puede hacer estableciendo las

mutaciones
B. es necesario siempre hacer biopsias
tisulares
C. se establece mediante el nivel deficiente de
la enzima nicamente
D. requiere la evaluacin de las
manifestaciones clnicas para hacer la
dosificacin del la actividad residual
de la enzima o infiltracin del material
acumulado

16

Precop SCP

Ascofame

examen consultado

Wlliam Mrquez P.

4.

Respecto al tratamiento de
las enfermedades de depsito
lisosomal es cierto que

A. para todas existe terapia de reemplazo

enzimtico
B. solamente requieren terapia de reemplazo
enzimtico para el control de todas las
manifestaciones clnicas
C. la gran mayora no tiene tratamiento
especfico y los pacientes van a morir como
consecuencia de la enfermedad
D. las medidas de soporte no son importantes
en la evolucin de las manifestaciones
clnicas

5.

Respecto a las
manifestaciones clnicas de
las enfermedades de depsito
lisosomal es verdadero que

A. la alteracin de una va metablica es

caracterstica de una sola enfermedad
B. la alteracin de una va metablica puede
ser causa de ms de una enfermedad
C. mientras ms tempranas las manifestaciones
clnicas menos grave la enfermedad
D. las manifestaciones se deben
exclusivamente al material acumulado en el
rgano afectado

CCAP Ao 4 Mdulo 3

17