Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLEYO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RE Levetiracetam meets Ma ucoat oe eocseN SPO ccs MASE NES NOMBRE DEL PRODUCTO Keppra Comprimidos Recubiertos 500 mg ZT NOV 2012 Keppra Comprimidos Recubiertos 1000 mg. COMPOSICION CUALITATIVA Y GUANTITATIVA Keppra comprimides recubiertos 500 mg Cada comprimide recubierto contiene 500 mg de levetiracetan’. Keppra comprimidos reeubiertos 1000 mg Cada comprimido recubierto contiene 1000 mg de levetiracetam. EXCIPIENTES ‘Comprimidos recubiertos. Keppra 500 mg: Amarillos, oblongos, con el cédigo “ucb” y "500" en uno da sus lados. Keppra 1000 mg: Blancos, oblongos, con el cédigo “uch” y "1000" en uno de sus lados. Lista de excipientes mactogelJas0-yieles-Seqiin ultima aprobada en el registro sanitario. Séla los comprimidos de Keppra 500 mg contienen ademas~dxide-de-hiorre-amacilio: ‘Seguin ditima aprobada en el registro sanitario. FORMA FARMACEUTICA Koppra comprimidos recubiertos 500 mg Comprimides do color amarillo, rocubiortos, oblongos y grabados con el cédige ucb y 500 en un lado. Keppra comprimidos recubiertos 1000 mg Gomprimidos de color blanco, recubiertos, oblongos y grabados con el cédigo ucb y 1000 en un lado. INDIGACIONES FERAPEUTIGAS-INFORMAGION CLINICA INDICACIONES oe rsa Versiin 03 roe are Pagina 4 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg ‘Keppra esta indicado como monoterapia, en el tratamiento de las crisis de inicio parcial, con o sin generalizacién secundaria; en pacientes mayores de 16 afios con un nuevo diagnéstico de epilepsia Keppra esié indicado como terapia concomitante: * En ol tratamiento de la crisis de inicio parcial con o sin generalizacién secundaria en adultos y nifios mayores do 4 afios con opilopsia. * Enel tratamiento de las crisis miociénicas en adultos y adolescentes mayores de 12 afios con Epilepsia Mioclénica Juvenil * En el tratamiento de las crisis ténico-clénicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 afios con Epilepsia Generalizada Idiopatica. POSOLOGIA-V-METODOS DE_ADMINISTRACION-DOSIS Y ADMINISTRACION Los comprimidos recubiertos deben ser tomados en forma oral, y tragados con una cantidad suficiente de liquido y pueden ser tomados con o sin alimentos. La dosis recomendada diaria son 2 dosis equitativas repartidas dos veces al dia. Via de Administracién Para uso oral Adultos © Monoterapia Adultos y adolescentes desde 16 afos de edad La dosis inicial recomendada son 250 mg dos veces al dia, la cual debe incrementarse hasta la dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al dia tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede incrementarse on 250 mg dos vecas al dia cada dos semanas dependiendo de la respuesta al tratamiento. La dosis maxima corresponde a 1500 mg dos veces al dia_ © Terapia concomitante Use-en Adultos (2 18 aiios) y adolescentes (de 12 a 17 afios) con un peso de 50 kg @superior La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al dia. Esta dosis se puede instaurar desde el primer dia de tratamiento. Versién 03 TE nerAACION Pagina 2 de27 RoeRef.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Dependiendo de la respuesta clinica y de la tolerabilidad, la dosis diatia se puede incrementar hasta 1500 mg dos veces al dia. La modificacién de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones de 500 mg dos veces al dia cada dos a cuatro semanas. Nifios EI médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentracion mas apropiada de acuerdo con el peso y la dosis. La seguridad y eficacia del concentrado de levetiracetam para solucién para infusion en lactantes y nifios menores de 4 afios de edad han no han sido establecidas. Monoterapia No se ha establecido la seguridad y eficacia como monoterapia en nifios y adolescentes menores de 16 afios. No hay datos disponibles. ¢-ancianos.con ineuficioncia ronal {vor Keppra solucion oral es la formulacién mas adecuada para su administracién en nifios menores de 6 afios. La dosig terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al dia. En funcién de la respuesta clinica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al dia. Los cambios de dosis no deberian exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dos veces al dia cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz. La dosificacion en nifios con un peso de 50 kg o superior es fa misma Jue en adultos. \45-apropiada-de Version 03 Pagina 3 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Dosificacién recomendada para nifios y adolescentes: Peso Dosi: Dosis maxima: 10 mg/kg dos veces al dia | 30 mg/kg des veces al dia 16 kg”? 160 mg dos vocosaldia | 450mg dos voces al dia 20 kg™ 200mg dos veces al dia | 600 mg dos veces al dia 25 kg | 250.mg dos veces al dia___| 760 mg dos veces al dia A partir de 50 kg?) 500 mg dos veces al dia 1500 mg dos veces al dia (1) Nifios con un peso de 26 26 kg 0 inforior deberian proferiblomente iniciar of tratamiento con Keppra 100 mg/mL solucién oral. (2) La dositicacién en ninos y adolascentes con un peso de 50 kg 0 superior es la misma que en adultos. Uso en nifios de edad _ inferior a los 4 afios Keppra _no est4 recomendado para uso en nifios menores de 4 afios debido a la escasez de datos sobre sequridad y eficaci Ancianos Se recomienda gjustar Ja dosis en pacientes ancianos con funcién renal ‘comprometida Pacientes con-INSUFICIENCIA RENAL La dosis diaria debe ser individual dependiendo de la funcion renal (véase fa Seccién de Advertencias y Precauciones). Para pacientes adultos, referirse a la siguiente tabla y ajustar la dosis indicada. Para usar esta tabla de dosificacién, es necesaria una estimacién del clearence de creatinina ‘en mLmin (CLer). El CLer en mL/min puede ser estimado a partir de la determinacién de a creatinina sérica (mg/dL), para adultos y adolescentes que pesan 50 kg 0 mds, @ pattir de la siguiente formula, (140-edad (afios)) x peso (Kg.) CLer (mL/min)= (0,85 para mujeres) 72x creatinina sérica (mg/dL) Entonces se ajusta el CLer para el area de la superficie corporal (ASC) como sigue: Cher (mLmin) CLor (mUmin/1,73 m= - ASC dol sujoto (m*) Versién 03Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Ajuste de dosie para pacientes adultos con inauficiencia renal-y adolescentes que Posan mas do 50 kg con funcién renal alterada Grupo Clearance de creatinina Dosis y frecuencia (mL/min/1,73 rm?) Normat > 80 500 a 1500 mg dos veces al diz Lovo 50-79 500 a 1000 mg dos veces al dia Moderada 30-49 250 a 750 mg dos veces al dla Severa «30 250 a 500 mg doe veces al dia emninal-ea Pacientes con Nefropatfa terminal sometidos a didlisis “) = ——— 500 2 1000 mg una vez at dia TT Una dos Ue carga Ge 750 tia 63 recomended onal primer dia de Walaients con levattacetam (2) Segue we la ates, una dosis suplementaia de 250 a 300 mg os recomnandaua, Para nifios con insuficiencia ranal, la dosis de Levetiracetam necesita ser ajustada on base a la funcién renal, ya que la depuracién de levetiracetam esta relacionada con la funcion renal. Esta recomendacin est basada en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal. La GLer en ml/min/1,73 m? puede estimarse a partir de la determinacién de ereatinina sérica (mg/dL) utilizando la siguiente formula para adolescentes iévenes y nifios (formula Schwartz): PS ny Versién 03 FOLENS! Pagina 5 de27 pe OresteRef: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIOOS RECUBIERTOS 1000 mg Talla (om) x ko kon-0,45-on_lactantes—a-término—de—hasta—+-afio-de~edad; ke- 0,55 en Nifios menores de 4 2.13 afios y en adoleecentes mujeres; ks= 0,7 en adolescentes hombres. Ajuste de dosis para pacientes taetantes; nifios y adolescentes que pesan menos de 50 kg con funcién renal alterada. Grupo Clearance de creatinina Dosis y frecuencia en (mL/min/1,73 im?) nifios a partir de 4 afios de edad y adolescentes con menos de 50 kg de peso Normal >80 10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30 HII mL/kg) dos veces al dia Leve 50-79 10a 20 mglkg (0,10 8 0.20 _| mL/kg) dos veces al dia Woderada 30-49 5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 mL/kg) dos veces al dia Severa =30 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 Ml mL/Kg) dos veces al dfa Wheufieioneia—renel | — 10 a 20 mg/kg (0,10 2.0.20 tonminal——en mL/Kg) una vez al dia Pacientes con nefropatia terminal sometidos a dialisis ST SS SECTS OS TO MGRT OSE ABT 12) Sorecemionde una dosis euplementara de § 2 10 mg/kg hogs dela dis Pagientes oenINSUFIGIENGIA HEPATICA No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepdtica leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepatica severa, el clearance de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal, por lo tanto, una reduccién de 50% de la dosis diaria de mantenimiento se recomienda cuando el clearance de creatinina es <70 60 mLmin/1,73 m*. Versién 03 FOUETO DE NPOSMACION Pagina 6 de27 AL PROPEDIONALRef: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg CONTRAINDICACIONES Reacciones de hipersensibilidad al Levetiracetam o a otros derivados do los pirrolidonas ‘© aalguno de sus excipientes. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES SPECHALES- PARA SUUSO Discontinuaciénde-terapia Segénoe-estudiesDe acuerdo con la practica clinica, si KEPRRA®-levetiracetam es discontinuado se recomienda disminusién—graduel-de-setadisminuirlo graduaimente. (Por ejemplo en adultos y adolescentes de 50 Kg de peso o més: reducciones de 500 mg dos veces al dia cada 2 a 4 semanas; en los nifios y adoleecentes que pesen menos de 50 kg: la disminucién de la dosis no debe exceder los 10 mg/kg dos veces al dia cada 2 semanas). Jnsuficioncia- renal Insuficiencia renal o hepatica La administracién de KEPPRA a pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste en sus dosis. En pacientes con ineuiicioneie-hepética-cevere-funcién hepatica severamente doteriorada, ol cdlculo do la funcién renal es recomendado antes de la seleccién de dosis (ver peselogia}_(Véase la Seccidn de Dosis y Administracién). ‘Suicidio-Depresién y/o ideacién suicida Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con farmacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metandllisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con férmacos antiopilépticos ha mostrado un pequefio aumento del Tiesgo de pensamientos y comportamientos suicidas, Se desconoce el mecanismo de este riesgo. Por tanto, los paciontes deben ser monitorizados para detectar signos de depresién y/o Ppensamientos o comportamientos suicidas debiendo considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signas de depresion y/o pensamientos suicidas. Poblacic ediatrica La formulacién en comprimidos recubiertos no se adapta para uso en nifos menores a 6 anos. Los datos disponibles en nifios no sugieren efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, intoligencia, crecimiento, funcién endécrina, pubertad y fertilidad en nifios. Version 03 qusro ce ORs Pagina 7 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg La seguridad y eficacia de levetiracetam no ha sido rigurosamente evaluado en infantes con epilepsia manores de 1 afi. Solo 35 infantes menores de 1 aio con crisis de incio parcial han sido expuestos en estudios clinicos de los cuales 13 tenian menos de 6 meses. INTERACGIGN-GON-_OTROS PRODUCTOS MEDIGINALES-¥ OTRAS FORMAS DE INTERACCION TERACCIONES: Medicementos Antiepilépticos Datos pre-marketing de estudios clinicos indican que KEPPRA no influye on las concentraciones séricas de otros farmacos antiepilépticos como _fenitoina, carbamazepina, Acido valproico, tenobarbital, lamotrigina, qabapentina y primidona; y que estos medicamentos antiepilépticos no influyon en la farmacocinética de KEPPRA. Aligual que en los adultos, no hay evidencia de interacciones clinicamente significativas entre productos medicinales en pacientes pedidtricos que recibieron hasta 60 mg/kg/dla de levetiracetam. Un estudio retrospectivo de las interacciones farmacocinéticas en nifios y adolescentes con epilepsia (4 a 17 afios) confirma que la torapia combinada con levetiracetam administrado por via oral no influencia las concentraciones séricas en estado do equilibrio de carbamazepinay y valproato, topiramate-e-tametrigina, Sin embargo, los datos sugieren un aumento de un 22% 20% en el clearance de levetiracetam en ninos que toman farmacos antiepilépticos que sean inductores enziméticos. El ajuste de la dosis no es requerida. Probenecid Con Probenecid (S00 mg cuatro veces al dia), un agente bloqueador de la secrecion tubular ronal, se ha demostrado que inhibe el clearance renal del metabolito primario pero no del levetiracetam. Sin embargo, la concentracién de este metabolito pormanoco: baja. Es esperable que otros productos medicinales que son excretados por secrecién activa tubular también pudieran disminuir el clearance renal del metabolito. El efecto del levetiracetam sobre el probenecid no ha sido estudiado y el efecto del levetiracetam en otros productos secretados activamente como por ejemplo AINES. suffonamidas y metotrexato, son desconocides, Anticonceptivos orales, digoxina y warfarina y-otras-interacciones-fammacesinéticas Dosis diatias do 1000 mg de Levetiracetam no influencian la farmacocinética de anticonceptivos orales, (etinil-estradiol y levonorgestrel); los pardmetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona) n> fueron modificados. Dosis diarias de 2000 mg de Levetiracetam no infiuencian la farmacocinética de la digoxina y la warfarina; el tiempo de protrombina no fue modificado. La coadministracion con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influencian la farmacocinética del levetiracetam. Version 03 Be FORMATION Pagina 8 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Antidcidos No hay datos sobre Ia influencia que ejercen los antidcidos sobre la absorcién del Lovotiracotam, Alimentos y alcohol La absorcién total del levetiracetam no fue reducida con el consumo de ésta se hace mas lenta. No hay datos disponibles sobre la interaccién del levetiracetam con el alcohol. jentos, pero EMBARAZO Y LACTANCIA Fertilidad No se detecté un impacto sobre Ia fertilidad en estudios con animales. No hay datos clinicos disponibles, el riesgo potencial para los humanos se desconoce. Embarazo Levetiracetam no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad Teproductiva que puedan tener hijos que no utilicen anticonceptivos a menos que ‘Sea claramente necesat No hay datos suficientes sobre el uso de KepeRalevetiracetam en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. FI riesgo potencial en humanos es desconocido, Keppra ne-deberie ser ueade-durante-ot-embaraze-2-monse-que-sos-estioiamnente Al igual que con otros medicamentos antiopilépticos, los cambios fisiolégicos durante el embarazo pueden afectar las concentraciones de levetiracetam. So ha observado disminucién de las concentraciones plasmaticas de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminuci6n es mas pronunciada durante el tercer trimestre (hasta el 60% de la concentracién inicial antes del embarazo). Debe asegurarse un contro! clinico adecuado de la mujer embarazada tratada con levetiracetam. La discontinuacién del tratamiento antiepiléptico puede resultar en wae una exacerbacién de la enfermedad fo que puede resuttar perjudicial para la madre y el feto. Versién 03 uO \Ref: MT402658/12 Reg.ISP N*:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Lactancia Fl Levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por lo tanto, ef amamantamiento no es recomendable si la madre est4 recibiendo levetiracetam. Sin embargo, si durante el periodo de lactancia es necesario el tratamiento con levetiracetam, debe considerarse la relacion beneficio/riesgo del tratamiento teniéndose en cuenta la importancia de la lactancia natural. EFECTOS ENLAHABILIDAD BARA MANEJAR Y USAR MAQUINAS. CAPACIDAD DE REALIZAR TAREAS QUE REQUIEREN DE HABILIDADES DE JUICIO, MOTORAS O GOGNITIVAS No se han efectuado estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar y usar maquinas. Dada la sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros sintomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento 0 sequido del aumento de dosis. Por ende, se debe. tener precaucion en aquellos pacientes que realizan trabajos demandantes, como por ejemplo, personas que manejan vehiculos u aperan maquinarias. Se recomienda a los individuos tratados no operar con maquinas hasta que se 2stablezca que su habilidad con ellas no se ve afectada, EFECTOSINDESEABLES: Se Reacciones Adversas Datos de Ensayos Clinicos y Datos Post-Comercializacién Resumen del perfil de seguridad El perfil de eventos adversos presentado a continuacién est basado en el andlisis de estudios clinicos comparativos con placebo acumulados con todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos son complementados con el uso de levetiracetam en estudios de extensién sin anonimato correspondiontes, asi como con la experiencia post-comercializacion. Las reacciones adversas mds frecuentemente reportadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de seguridad de levetiracetam es generalmente similar entre los grupos de edad (pacientes adultos y pedidtricas) y entre las indicaciones para epilepsia aprobadas. ! pOLLETO DEINE? wi Versién 03 aL PROFESIONAL Pagina 10 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg ‘Version 03 Pagina 11 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg sontinuacién-muy-comuin-@1/10); comen- 21/400 ;-<-440}; poco-comun 244.000 -< ineluyendo-estudios aisiades._Datos-de 1a-experioncia_post-markoting con insuficientes Versién 03 erent yporsancin Pagina 12 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Versién 03 Pagina 13 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F~17209/08, FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Las reacciones adversas estén ordenadas bajo los encabezados de frecuencia usando la siguiente convenci6 Muy comin 21/10 Comin 21/100 a <1/10 Poco comin 21/1000 a <1/100 Rara 21/1000 a <1/1000 Muy rara <1/10000 Desconocida (no se puede ostimar a partir de loe datos diaponiblea), Infecciones e infestaciones ‘Muy comin: nasofaringitis Rara: inteccién Trastomos de la sangre y del sistema lintético Poco comin: trombocitopenia"), leucopenia ara: pancitopenia ‘"*!, neutropenia “) Trastornos del metabolismo y de la nutricién Comin: anorexia Poco comin: peso disminuido “!, aumento de peso Version 03 Pagina 14 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Trastornos psiquigtricos Comin: deprasién, hostilidad/agresion, ansiedad™, insomnio, norviosiemoiirritabilidad Poco comin: intento de suicidio, ideacién suicida', trastorno _psicético", comportamiento anormal, alucinacién” reaccion de ira, estado contusional"”, ilidad afectiva/cambios del estado de dnimo, agitacion ara: suicidio consumado™, trastorno de la personalidad, pensamiento anormal Trasiomos del sistema nervioso Muy comin: somnolencia, cefalea Comin: convulsién, trastorno del equilibrio, mareo, letargo, temblor Poco comin: amnesia, alteracién de la memoria, coordinacién anormaVataxia, parestesia™, alteracién de la atencion Fara: coreoatetosis", discinesia, hiperquinesia Trastomos oculares Poco comun: diplopia, vision borrosa Trastomos del oldo y del laberinto ‘Comuin: vertigo Trastornos respiratorios, tordcicos y mediastinicos Comin: tos Trastornos gastrointestinales Comén: dolor abdominal, diarres, dispepsia, vomito, ndusea Para: pancreatitis” Trastornos hepatobiliares Poco comin: Prueba anormal de funcién hepatica‘? Aaara: Insuficiencia hepatica", hepatitis” Trastornos de la piel y del telido subcuténeo Comin: erupcién Version 03 Pagina 15 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Poco comun: alopecia"), eczema. pruritc. Fara: necrolisis epidérmica téxica"”, Sindrome de Stevens-Johnson", eritema multiforme" Trastomos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco comin: debilidad muscular, mialgia Trastomnas generales y alteraciones en el lugar de administracion Comin: astenia, fatiga Lesiones trauméticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Poco comin: lesién (1) Reaccionae adversas adicionadas durante la experiencia post-comercializacion (2) Supresion de médula dsee identificada en algunos de las casos. Lesiones traumdticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Deseripcién de reacciones adversas seleccionadas El riesgo de anorexia es mayor cuando topitamato es co-administrado con levetiracetam. En algunos casos de alopecia, se observé la recuperacién cuando se descontinus levetiracetam. Poblacién pediatrica, enoayea-contaladsooompiassbe En pacientes de 4- 16 afios de edad, un total de 645 pacientes han tratados con levetirasetam en los ensayos controlados con placebo y de extensién abierta, 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlades con placebo. En embos_ edad pedidtricos, estos datos Versién 03 \ Pagina 16 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg se complementan con la experiencia posi-comercializacién del uso de levetiracetam. El Perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia, Los resultados de seguridad de los ensayos clinicos controlades con placebo en pacientes pedidtricos coincidieron con el perfil de seguridad de levotiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquidtricas y de comportamiento, las cuales fueron mas frecuentes on nifios que en adultos. En nifios y adolescentes de 4 a 16 aiias de edad, vémitos (muy comunes, 11,2%), agitacién (comun, 3,4%), cambios de humor (comin, 2,1%), inestabilidad emocional (comtin, 1,7%), agresividad (comin, 8,2%), comportamiento anormal (comin, 5.6%) y letargo (comtin, 3,9%) fueron notificados mas frecuentemanta que otros rangos de edad 0 que en el perfil de seguridad global. En lactantes y nifios de 1 mes @ menos de 4 afios de edad, irritabilidad (muy comin, 11,7%) y coordinacion anormal (comtn, 3,3%) fueron notificados mas frecuentemente que en otros grupos de edad 0 que en el perfil de seguridad global.-Un estudio de seguridad pediatrica doble ciego controlado con placebo con disefio de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y nouropsicoldgicos de KEPPRA en nifios de 4 a 16 afios de edad con crisis de inicio parcial, Se concluyé que KEPPRA no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntacién en la escala ‘Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite" desde el inicio on la poblacién por protocolo. Los resultados relacionados con la funcién emocional y el comportamiento, medidos do forma estandarizada y sistematica usando un instrumento validado (cuestionario CBCL dé Achenbach), indicaron un empaoramiento del comportamienta agresivo en los pacientes tratados con KEPPRA. Sin embargo, los sujetos que tomaron KEPPRA en el ensayo de seguimiento a largo plazo, abierto, no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su funcién emocional y comportamiento; en concrelo, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio. SOBREDOSIS Sintomas y signos ‘Somnolencia, agitacién, agresién, disminucién dal nivel de conciencia, dapresién respiratoria y coma fueron observados con la sobredosis por KEPPRA. Maneje-de1a-sebredesis-Tratamiento Luego de una sobredosis aguda, el estémago debe ser vaciado mediante un lavado qéstrico 9 _por_la induccién del vémito. No existe antidoto especifico para el Levetiracetam. EI tratamiento de la aobredosis sera sintomdtico y puede incluir hemodidlisis. La eficiencia de la extraccién mediante didlisis es del 60% para el Levetiracetam y de un 74% para ol metabolito primario. | a ernse\ Pagina 17 de27 oreo) Versién 03Ref. MT402658/12 Reg.ISP N°:F~17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Farmacologia Clinica Farmacodinamia Grupo férmacoterapéutico: antiopiléptioos, code ATC: NOSAX14. Mecanismo de accién El principio activo, levetiracelam, es un derivado de la pirrotidona (S-enatiémero de a etil-2-ox0-1-pirrolidina acetamida), no relacionado quimicamente con los principios activos de los antiepilépticas existentes, El mecanismo de accién del Levetiracetam atin no se encuentra muy claro pero al parecer su mecanismo de accién es distinto a los otros medicamentos antiepilépticos. Al parecer su accién in-vitro @ in-vivo no afecta al normal funcionamiento celular nia la neurotransmision. Eeludive in-vitro muestra gue el Leveliracelan afecta el Ca” @ nivel intraneuroral mediante inhibicién parcial de las corrientes de Ga“ de tipo N y mediante una reduccion de fa liberacién de Ga” del espacio intraneuronal, Ademds, revierte parcialmente la reduccién de las corrientes dependientes de GABA, y la entrada de fa glicina inducida por el zinc y los B-carbonilos. Ademds, un estudio in-vitro del Leveliracetam muestra que éste se une a un punto especitico del tejido cerebral del roedor. Este sitio especifico es la proteina 2A de las vesiculas sindpticas, la cual se cree que esté involucrada en la fusién vesicular y la exocitosis del neurotransmisor. El levetiracetam y Sus analogos relacionados muestran un orden en ranking de afinidad por la unién a la proteina 2A de las vesiculas sindpticas que se correlaciona con la potencia de protecci6n contra las crisis de epilepsia. Esto sugiere que la interaccién entre el Levetiracetam y la proteina 2A de la vesicula sindptica contribuye al mecanismo de accién antiepiléptico del producto medicinal. Version 03 Pagina 18 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Efectos farmacodinamicos El Levetiracetam induce proteccién sobre las crisis convulsivas en un amplio rango de modelos animales en convulsiones generalizadas parciales y primarias sin tener un efecto pro convulsivante. El metabolite primario es inactivo. En humanos, la actividad en ambas condiciones epilepsia parcial y generalizada (dascargas epilépticas/ respuesta fotoparoxismal) han confirmado el amplio espectro del Perfil farmacakigico preclinico, Versién 03Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F~17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg ‘raladoo-son-carbamszopina.do-ipraoign controls eloanasron-un-periodo-de-6-mesos a ontvedos-ratarnontestuo-de 02% (95% Versién 03 payer oi enn Pagina 20 de27 rareRef.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Propiedades farmacocinétions Farmacocinética Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su-compertamionte El perfil farmacocinético es lineal y con poca variabilidad intra e interindividual. No hay Modificacién del clearance luego de repetidas adminisiraciones. EI perfil farmacocinético independiente del tiempo de levetiracetam también fue confirmado después de una infusién de 1500 mg por via intravenosa durante 4 dias con dosificacién dos veces al dia. No hay evidencia de variabilidad relovante de género, raza o ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparado en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Dada su absorcién completa y lineal, los niveles plasmaticos se pueden predecir mediante dosis oral expresado en mg/kg de peso corporal. Por fo tanto no hay necesidad de monitorear los niveles plasmaticos del levetiracetam. Se ha demostrado que existe una correlacién significativa entre la concentracién en saliva y el nivel plasmatico del levetiracetam en adultos y nifios (la relacién saliva / plasma van de 1 a 1,7 on comprimidos orales y después de 4 horae de la adminietracién de la solucién oral). El perfil farmacocinético ha sido caracterizado después de la administracién oral. Una sola dosis de 1500 mg de levetiracetam diluido en 100 ml de un diluyente compatible e infundido intravenosamente durante 15 minutos ¢s bicequivalente a 1500 mg de levetiracetam por ingesta oral, tomado como tres tabletas de 500 mg. So ovalué la administracién intravenosa de dosis hasta de 4000 mg diluidos on 100 mL de cloruro de sodio al 0,9 % infundido durante 15 minutos y en dosis hasta de 2500 mg diluidos en 100 mL de cloruro de sodio al 0.9 % infundido durante 5 minutos. La farmacocinética y perfiles de seguridad no identificaron alguna inquietud de seguridad Versién 03 Pagina 21 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Nifios (4 a 12 afios) Siguiendo la administracién de una dosis oral (20 mg/kg) en nifios epilépticos (6 a 12 afios), la vida media del Levetiracetam fue de 6 horas. El ajuste del peso corporal del clearance fue aproximadamente de un 0% mas en nifios que en adultos, Siguiendo repetidas dosis orales (20 a 80 mg/kg/dia) a nifios epilépticos (4 a 12 afies), el Levetiracetam es absorbido rapidamonte. El peak de la concentracién en el plasma 89 observé de 0,5 a 1 hora después de la dosis. So-obeorvé-un-comportamiento-tincal dela-droga. Se observaron aumentos lineales y dependientes de la dosis para el peak de concentracién plasmatica y el raa bajo la curva. La vida media de eliminacién es de aproximadamente 5 horas. El clearance corporal aparente fue de 1.1 mLmin/kg. Ancianos En los ancianos, la vida media aumenta en cerca del 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminucién de la funcién renal en esta poblacién. ncia renal EI clearance renal aparente corporal de ambos, el levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con el clearance de creatinina. Por esto, se recomienda ajustar la dosie diaria de mantenimiento de levetiracetam, basado en el clearance de creatinina en pacientes con insuficiencia renal demoderada a-severary severa. En la fase terminal de falla renal, en sujetos antricos, la vida media del férmaco fue aproximadamente de 25 a 3,1 horas on poriodos interdidlisis ¢ intradidlisis, respectivamente. La fracci6n que se removié del Levetiracetam durante una sesién de didlisis de 4 horas fue de 51%. Insuficiencia hepatica En sujetos con insuficiencia hepatica leve @ 0 moderada, no hubo una modificacién relevante del clearance de Levetiracetam. En la mayoria de los sujatos con ineuficiencia hepatica severa, el clearance de Levetiracetem se redujo en més de un 50% debido ala insuficiencia renal concomitante. aM eH Aste de das pacionisecor fetter ecdotada_Ee_pasiontoe- son ineulleionsia- Ropitioa sovora-ob 6h puede sub Hisienule ronal porte tanto —une-toduasiGe-de-60%-de-decis Version 03 ———— Pagina 24 de27Ref.: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg me Estudios Clinicos No relevantes para este producto. INFORMACION NO CLINICA Datos para seguridad preolinica Los datos preeiicesno clinicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos segin esludios convencionales de farmacologla de segutidad, genotoxicidad o potencial carcinogénico, Efectos adversos no observadus en los esiudios clinicos pero si vistos en la rata y en menor medida on ratones a nivel de exposicién similares a los. niveles de exposicién humanos, y con posible repercusién en el uso clinico, fueron modificaciones hopatticas, quo indican una respuesta adaptativa como por ejemplo un aumento de peso, la hipertrotia controlobular, infiltracién grasa y aumento de las enzimas hepaticas en el plasma. ou iy Se-adminis! No se observaron efectos adversos sobre la fortilidad masculina o femenina o el rendimiento reproductivo en ratas a dosis de hasta 1800 mg/ke/dfa (x 6 ia MAHD en base a mg/m’ o exposicién) en los padres y la generacién F1. Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas con dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/dla. Con 3600 mg/kg/dia, en sdlo uno de los 2 estudios da EFD, se obse1v6 una ligera disminucién en el peso fetal asociada con un incremento marginal en Versién 03 pe RRREIAAGIOR Pagina 25 de27 og. PROEEIONALRef: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg las variaciones esqueléticas/anomalias menores. No so observé efecto alguno en la mortalidad embrionaria, ni aumento en la incidencia de maiformaciones. El NOAEL (Nivel en el que No se Observan Efectos Adversos) fue de 3600 mg/kg/dfa en ratas prefadas (x 12 la MRHD en mg/m?) y de 1200 mg/kg/dia en fetos. Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embrio-fetal en conejos, con dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg/kg/dia. El nivel de dosis de 1800 mg/kg/dia lujo una foxicidad materna marcada y una disminucién del peso fetal asociada con un aumento en Ia incidencia de fetos con anomalias cardiovasculares/esqueléticas, EI NOAEL tue <200 mg/kg/dia en madres y de 200 mg'kg/dia en fetos (igual a la MRHD en mg/m’). Un estudio de desarrollo perinatal y postnatal fue realizado en ratas, con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1800 mg/kg/dia. El NOAEL fue > 1800 mgkg/dia en hembras FO, y para supervivencia, crecimiento y desarrollo de las crias F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en mg/m”). En animales neonatos y juveniles de ratas y perros se demostn’ que no hubo efectos adversos en ninguna de las etapas del desarrollo 0 maduracién con dosis de hasta 1800 mg/kg/dia (x 6 - 17 la MRHD en mg/m’). Versisin 03 FUE) aes Pagina 26 de27Ref: MT402658/12 Reg.ISP N°:F-17209/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 mg Notucaloaa-deleentenide ‘Koppra_de—600-mg: Envases-de-cartulina-conteniendo 30-comprimides-rocubiortes. INFORMACION FARMACEUTICA Vida de Anaquel De acuerdo a lo indicado en el envase. Almacenamiento Consérvese a no mas de 25° C. PRESENTAGIONES: Estuche con X comprimidos recubiertos de 500 mg. Estuche con X comprimidos recubiertos de 1000 mg. Versién-4.0-Versién: 03 Fecha de la veraién: 20 de Marzo de 2012 GP Versién 03 Pagina 27 de27hee