Revisin de conjunto

96.636

Tratamiento antiangiognico del cncer

Jos L. Mauriza, Pedro Linaresb, Paquita Gonzleza y Jess M. Culebrasc
a

Departamento de Fisiologa. Universidad de Len. Len. Espaa.

Servicio de Digestivo. Hospital Comarcal del Bierzo. Ponferrada. Len. Espaa.
c
Servicio de Ciruga. Hospital de Len. Len. Espaa.
b

Resumen

ANTIANGIOGENIC TREATMENT OF CANCER

El proceso de formacin de nuevos vasos a partir

de los capilares preexistentes es lo que se denomina
angiognesis. La angiognesis es un proceso complejo que involucra a distintas clulas, componentes
solubles y factores de la matriz extracelular y tiene
gran importancia en una gran variedad de procesos
fisiolgicos y patolgicos del organismo. La regulacin de la angiognesis se lleva a cabo mediante un
perfecto equilibrio entre la produccin y la liberacin
de diversos factores estimulantes e inhibidores, que
varan en funcin de las necesidades y el tipo de tejido. Un nmero elevado de enfermedades se caracteriza por alteraciones del proceso angiognico, tanto
por insuficiencia como por exceso de angiognesis.
Hace ya ms de un siglo que se observ que la proliferacin de los vasos sanguneos era necesaria para
el crecimiento tumoral. El tratamiento antiangiognico realizara una accin antitumoral de forma indirecta mediante la inhibicin de la vascularizacin del tumor e impidiendo que se le aporten los nutrientes
necesarios para su crecimiento y desarrollo.

The process of formation of new vessels from preexisting capillaries is called angiogenesis. Angiogenesis is a complex process which involves distinct
cells, soluble components and factors related to the
extra-cellular matrix and which is highly important in
a large variety of physiological and pathological processes in the body. Angiogenesis regulation takes
place through a perfect equilibrium between the production and release of different stimulatory and inhibitory factors which vary in relation to needs and tissue types. A large number of diseases are
characterized by alterations in the angiogenic process, either by an insufficiency or by excessive angiogenesis. The requirement of blood vessel proliferation for tumor growth was observed more than a
century ago. Angiogenic treatment would have an indirect antitumoral action, inhibiting tumor vascularization and impairing the supply of essential nutrients
for tumoral growth and development.

Palabras clave: Angiognesis. Cncer. TNP-470. Factores de crecimiento. NF-.

Key words: Angiogenesis. Cancer. TNP-470. Growth factors. NF-.

Introduccin
La quimioterapia ha sido el tratamiento estndar del
cncer durante varias dcadas. La mayora de los frmacos quimioterpicos se caracterizan por estar provistos
de un amplio perfil de toxicidad y por la aparicin de resistencia al tratamiento. Desde hace mucho tiempo se
sabe que los tumores, para crecer y desarrollar metstasis, necesitan el desarrollo de un soporte vascular. En los
ltimos aos, la investigacin del tratamiento del cncer
se ha centrado de forma predominante en la bsqueda
Correspondencia: Dra. P. Gonzlez.
Departamento de Fisiologa. Universidad de Len.
24071 Len. Espaa.
Correo electrnico: dfimgs@unileon.es
Manuscrito recibido el 25-10-2004 y aceptado el 22-2-2005.
21

de estrategias dirigidas hacia la inhibicin del nuevo lecho vascular del tumor.
Las terapias antiangiognicas han surgido como una
alternativa (o complemento) de gran potencial a las terapias convencionales, como avala el buen funcionamiento
de alguno de estos compuestos en las fases iniciales de
los estudios clnicos. Sin embargo, el desarrollo de este
tipo de agentes debe acompaarse de un mejor entendimiento de su modo de accin.
El objetivo principal de este artculo es hacer una revisin bibliogrfica del concepto de angiognesis y su implicacin en el cncer, as como de las posibilidades teraputicas derivadas de su inhibicin.
Concepto de angiognesis
Los vasos sanguneos se han considerado durante mucho tiempo un simple compartimiento de transporte de la
Cir Esp. 2005;78(1):3-11

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

Cncer
Complicaciones
sida

Artritis
reumatoide
Ceguera

Excesiva

Psoriasis

Angiognesis

Ictus
Cardiopata

Insuficiente

lceras

Infertilidad

retinopata diabtica, la degeneracin macular, la inflamacin crnica (enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, etc.), la endometriosis y en el crecimiento
de los tumores slidos y hematolgicos. Todos estos procesos podran beneficiarse de la inhibicin teraputica de
la angiognesis5.
Realmente, en la angiognesis tumoral hay una combinacin de angiognesis y vasculognesis, y el principal
soporte sanguneo del tumor se deriva de los vasos preexistentes, aunque los precursores de las clulas endoteliales circulantes pueden contribuir al crecimiento de la
masa celular endotelial6.

Esclerodermia

Factores reguladores de la angiognesis

Fig. 1. Algunas enfermedades relacionadas con la angiognesis.

sangre. Sin embargo, hoy da se sabe que el tejido vascular es uno de los principales rganos, con una extensin > 900 m2, con una gran actividad metablica y que
ejerce un papel decisivo en el mantenimiento de la integridad del organismo.
Las clulas del organismo necesitan oxgeno y nutrientes para su supervivencia. En los organismos multicelulares, la distancia lmite para la difusin de oxgeno, es decir, la distancia mxima que hay entre una clula y el
capilar ms cercano es de 100-200 m. De hecho, si un
organismo multicelular quiere crecer ms all de esta
distancia necesita formar nuevos vasos1.
El proceso de formacin de nuevos vasos a partir de
los capilares preexistentes es lo que se denomina angiognesis. Se diferencia, por tanto, de vasculognesis, que
es la creacin de nuevos vasos en el embrin a travs de
precursores mesodrmicos, como angioblastos y hemangioblastos2.
La angiognesis es un proceso complejo que involucra
a distintas clulas, componentes solubles y factores de la
matriz extracelular (MEC) y tiene gran importancia en
una gran variedad de procesos fisiolgicos y patolgicos
del organismo. As, para el desarrollo embrionario, la curacin de las heridas y el ciclo menstrual, procesos que
podemos considerar fisiolgicos, los tejidos normales
precisan la formacin de nuevos vasos que aporten los
nutrientes y el oxgeno necesarios y, a su vez, retiren los
productos de desecho. La regulacin de la angiognesis
se lleva a cabo mediante un perfecto equilibrio entre la
produccin y la liberacin de diversos factores estimulantes e inhibidores, que varan en funcin de las necesidades y el tipo de tejido3.
Hay un elevado nmero de enfermedades caracterizadas por alteraciones del proceso angiognico debidas
a su insuficiencia o a su exceso (fig. 1). De este modo, en
la insuficiencia cardaca, la cardiopata isqumica, los
accidentes cerebrovasculares, la reperfusin del tejido
isqumico, las lceras o las heridas cutneas que no cicatrizan, etc., hay una neovascularizacin deficiente y
podran beneficiarse de un aumento de sta4.
Por otro lado, en un gran nmero de enfermedades se
produce un exceso de angiognesis, como sucede en la
4

Cir Esp. 2005;78(1):3-11

En general, la angiognesis es un proceso complejo

controlado por el equilibrio entre factores proangiognicos y antiangiognicos (tabla 1), que pueden coexistir en
el mismo tejido. Estos factores pueden ser circulantes o
actuar localmente como factores paracrinos.
Hay 2 tipos de factores estimuladores de la angiognesis: a) factores especficos, liberados por numerosos tipos celulares, que se unen de forma especfica a los receptores de las clulas endoteliales, y b) factores
inespecficos, que se unen a las clulas endoteliales pero
tambin a otras clulas. Entre los factores especficos
destacan el factor de crecimiento del endotelio vascular
(vascular endotelial growth factor [VEGF]) y las angiopoyetinas. Los factores proangiognicos inespecficos son
numerosos y afectan al crecimiento de la clula endotelial y de otras muchas. Algunos de los ms importantes
son los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF: cido y bsico), factor de crecimiento transformante (TGF),
factor de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), angiogenina, etc.
El VEGF es la molcula mejor caracterizada y ms importante del proceso angiognico. Se han descrito 6 isoformas del VEGF (VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183,
VEGF189 y VEGF206) que difieren en sus propiedades y
funciones. Asimismo, se conocen tres receptores del
VEGF: VEGF-R1 (Flt-1), VEGF-R2 (KDR/Flk-1) y VEGFR3 (KDR/Flt-1). Los 2 principales receptores, Flt-1 y
KDR, son expresados en las clulas endoteliales cuando
se encuentran en fase de proliferacin. La unin del
VEGF con sus receptores, de tipo tirosincinasa, activa diversas vas de seal que intervienen en diferentes pasos
en la angiognesis. As, el VEGF contribuye a la vasodilatacin inicial mediada por xido ntrico y aumenta la
permeabilidad de las clulas endoteliales, estimula la
proliferacin y migracin de las clulas endoteliales y disminuye la apoptosis. Adems, a travs del estmulo de la
sntesis de los activadores del plasmingeno, interviene
en el remodelado de la matriz perivascular7.
Las angiopoyetinas representan otra familia importante
de factores proangiognicos. Las ms decisivas son la
Ang-1 y Ang-2, que se unen al receptor de tipo tirosincinasa Tie2 presente en las clulas endoteliales y favorecen la estabilizacin y maduracin de los vasos neoformados. En presencia del VEGF, la Ang-2 antagoniza los
efectos estabilizadores o antiapoptticos de la Ang-1 sobre las clulas endoteliales y promueve la proliferacin y
22

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

TABLA 1. Factores reguladores de la angiognesis
Factores proangiognicos
Factor
VEGF
FGF
Ang-1
Ang-2
PDGF
TGF
TNF
EGF
CSFs
Angiogenina
Angiotropina
IGF-1
HGF
PECAM-1
Integrinas
xido ntrico

Funcin biolgica
permeabilidad, activadores del plasmingeno,
colagenasas intersticiales, proliferacin
y migracin de las CE, apoptosis CE
proliferacin y migracin de las CE, activadores
del plasmingeno, integrinas v3 y otras
molculas de adhesin
Formacin de los brotes vasculares y estabilizacin
de los vasos
proliferacin y migracin de las CE, formacin
de los brotes vasculares en presencia del VEGF
Estabilizacin de los vasos
Estabilizacin de los vasos
Migracin CE
Proliferacin CE
Proliferacin y migracin CE
Proliferacin CE
Migracin CE, formacin del tubo
Proliferacin CE, apoptosis CE, induccin del VEGF,
activadores del plasmingeno
Proliferacin y migracin CE
Agregacin CE, formacin tubo, migracin CE,
estabilizacin tubo, angiognesis inducida por FGF
Adhesin CE, migracin CE, apoptosis CE,
angiognesis inducida por FGF
permeabilidad, proliferacin CE, liberacin FGF

Factores antiangiognicos
Factor

Funcin biolgica

Angiostatina

proliferacin y migracin CE, formacin tubo

vascular, apoptosis CE

Endostatina

proliferacin y migracin CE, apoptosis CE

Ang-2

Desestabilizacin de los vasos, apoptosis CE

proliferacin y migracin CE, activadores

del plasmingeno, TIMP, apoptosis CE
TNF
Inhibicin de la proliferacin de la CE inducida por
el FGF, apoptosis CE
TSP-1 y TSP-2 migracin y apoptosis CE
MMP
Generacin de angiostatina
PEDF
proliferacin, migracin CE
TGF

MMP: degradacin de la matriz extracelular; MEC: matriz extracelular; FGF: factores de crecimiento de fibroblastos; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; CE: clula endotelial.

migracin de las clulas endoteliales. Sin embargo, en

ausencia del VEGF, la Ang-2 puede conducir a la apoptosis y a la regresin vascular8.
Sin embargo, el proceso angiognico no est producido por una sola molcula o familia de molculas, sino
que depende de la cooperacin e integracin de varios
factores que contribuyen a la proliferacin, migracin, invasin y diferenciacin de la clula endotelial.
En el proceso de cambio angiognico intervienen factores inhibidores endgenos, como la endostatina, la angiostatina, la trombospondina, los inhibidores titulares de
las metaloproteasas, etc.9. La endostatina, fragmento de
20 kDa obtenido tras la escisin del colgeno XVIII, es
una potente molcula antiangiognica que inhibe la migracin de la clula endotelial e induce su apoptosis. Se
une al receptor KDR/Flk-1 e interfiere en el mecanismo
de seal del VEGF. La angiostatina, fragmento de 38 kDa
del plasmingeno, es otro factor antiangiognico circulante que inhibe la neovascularizacin y el crecimiento de
las metstasis. La trombospondina 1 (TSP-1) inhibe la
angiognesis y promueve la apoptosis de la clula endotelial a travs de un aumento de la expresin de Bax y
una disminucin de Bcl-2 y de la va de las caspasas10.
Angiognesis y cncer
Hace ya ms de un siglo que se observ que la proliferacin de los vasos sanguneos era necesaria para el
crecimiento tumoral, pero fue en la dcada de los setenta, a partir de los trabajos de Judah Folkman, cuando se introdujo el concepto de angiognesis. Folkman
23

observ que los tumores se desarrollaban hasta alcanzar un tamao de 1-2 mm3, a partir del cual se estabilizaban y detenan su crecimiento11. La proliferacin activa de clulas tumorales, que habitualmente acompaaba
el crecimiento inicial de los tumores, se equilibraba con
el proceso de muerte celular producido por el alejamiento del aporte sanguneo de las clulas tumorales.
Mediante la observacin directa del tumor se ha demostrado que el rpido crecimiento exponencial no ocurre
hasta que hay una neovascularizacin y que el proceso
de angiognesis es paralelo al proceso de formacin de
metstasis12.
Se han propuesto 2 vas por las que los nuevos vasos
se pueden formar: a) sprouting o formacin de brotes, y
b) non sprouting o por insercin de tejido intersticial entre
la luz del vaso preexistente1. Adems de estos 2 mecanismos, la angiognesis tumoral puede estar tambin
sustentada por la movilizacin e incorporacin funcional
de los precursores de las clulas hematopoyticas, que
se trasladaran desde la mdula sea para integrarse en
los nuevos vasos formados13.
Actualmente se reconocen varias fases para la formacin de los vasos (fig. 2). Durante la fase inicial de la
angiognesis se produce una vasodilatacin de los vasos preexistentes (capilares y vnulas) mediada por el
VEGF, que aumentan su permeabilidad y activan sus
clulas endoteliales (se incrementan las organelas del
citoplasma y se reducen las uniones intercelulares).
Posteriormente, mediante la accin de diversas enzimas proteolticas denominadas metaloproteasas, se
produce la degradacin de la membrana basal y su rotura.
Cir Esp. 2005;78(1):3-11

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

Fig. 2. Fases de la angiognesis.

UEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; FGF: factor de
crecimiento de fibroblastos beta.

En una segunda fase se promueve la proliferacin y

migracin de las clulas endoteliales para formar los
nuevos brotes que penetran entre las redes de las clulas tumorales en crecimiento. Las clulas endoteliales migradas se alinean en cordones y brotes sueltos formando
una luz entre el brote de avance. Cuando todos los brotes se conectan se restablece el flujo1.
Folkman propuso que la inhibicin de la angiognesis
podra ser una estrategia teraputica efectiva en el tratamiento del cncer e inici una bsqueda dirigida hacia la purificacin de los factores angiognicos tumorales11.
6

Cir Esp. 2005;78(1):3-11

Activacin de la angiognesis
En la actualidad est ampliamente aceptada la idea del
encendido o interruptor angiognico del tumor que, mientras est en la posicin off, har que el tumor est en una
fase quiescente o dormido, con un tamao microscpico de
0,2-3 mm3 de dimetro. La fase rpida de crecimiento ocurre cuando ste activa su fenotipo angiognico12.
Una cuestin pendiente es cmo, cundo y por qu
una clula tumoral durmiente o silente activa el fenotipo
angiognico. En 1996, Hanahan y Folkman propusieron
que este encendido era el resultado de un desequilibrio
24

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

entre los factores estimuladores de la angiognesis y los

inhibidores, con un predominio de los primeros de forma
sostenida14.
El encendido angiognico puede estar influido por situaciones ambientales, fundamentalmente la hipoxia, y
otros factores del microambiente tumoral, tales como la
acidosis y la inflamacin. Tambin es importante la base
gentica del husped, puesto que pueden ocurrir mutaciones genticas con activacin de protooncogenes (bcl2, K-ras, H-ras, c-myc, etc.) e inhibicin de genes supresores de tumor (p53), que amplifican la expresin de
factores proangiognicos15.
Los tumores de gran tamao durante su crecimiento
pueden experimentar fenmenos de hipoxia y necrosis
por compresin de los vasos. La presencia de un pH y
una concentracin de glucosa bajos en el seno tumoral
puede estimular la produccin de los factores angiognicos, especialmente el VEGF12.
Si bien la mayora de los trabajos apuntan en este sentido, algunos datos preclnicos muestran que la hipoxia y
la angiognesis en el tumor no siempre progresan paralelamente. Aunque la falta de oxigenacin es un fuerte
estmulo para la angiognesis del tumor, la patogenia de
la hipoxia del tumor es mucho ms complicada y puede
que no sea necesaria para que se produzca la neovascularizacin16.

vacin pueden contribuir a la formacin de tumores, dependiendo de las circunstancias18.

Tratamiento antiangiognico del cncer

Factor nuclear kappa

En los ltimos 50 aos, la estrategia predominante del

tratamiento del cncer se ha centrado en la clula tumoral.
De este modo, cualquier frmaco o sustancia capaz de
matar a las clulas tumorales in vitro era, por definicin, un
candidato para el tratamiento quimioteraputico in vivo.
El tratamiento antiangiognico realizara la accin antitumoral de forma indirecta mediante la inhibicin de la
vascularizacin del tumor e impidiendo de esta forma
que se le aporten los nutrientes necesarios para su crecimiento y desarrollo. Con este nuevo concepto, la teraputica antitumoral no se centra nicamente en la clula
cancergena, sino tambin en su entorno y, sobre todo,
en el proceso de formacin de nuevos vasos.
El desarrollo de tratamientos antiangiognicos para el
cncer est avanzando de manera rpida. El primer inhibidor selectivo de la angiognesis utilizado en ensayos
clnicos fue el TNP-470. Actualmente se han descubierto
ms de 300 inhibidores de la angiognesis, muchos de
ellos en ensayos clnicos en diferentes fases y otros ya
aprobados para su utilizacin clnica19.
Las ventajas tericas de los frmacos antiangiognicos
son las siguientes:

El factor nuclear kappa (nuclear factor kappa [NF]) comprende una familia de factores de transcripcin
inducibles que actan como importantes reguladores de
las respuestas inmunolgica e inflamatoria. Fue descubierto en 1986 y desde entonces su estudio ha cobrado
cada vez ms inters debido a la variedad de genes y
respuestas biolgicas que controla y a su aparente intervencin en gran nmero de enfermedades, como la aterosclerosis, el asma, la artritis, la enfermedad inflamatoria
intestinal, el sida, el cncer, etc. Algunos de los factores
que regulan la angiognesis (IL-8, TNF, VEGF) son estimulados por la activacin del NF-.
El NF- se activa en respuesta a oncogenes, protenas virales, diversos carcingenos, promotores del tumor,
marcadores de estrs oxidativo y estmulos inflamatorios.
Su activacin, por un lado, controla la expresin de genes que median en la transformacin, la proliferacin, la
invasin, la angiognesis y la metstasis y, por otro, la
apotosis, la inmunidad y la hematopoyesis. Numerosos
estudios han mostrado que la activacin del NF- protege a las clulas de la apoptosis inducida por el TNF y
otros estmulos. Este efecto antiapopttico es de tipo
transcripcional y activa la expresin de genes antiapoptticos, como TRAF1 y 2, c-IAP1 y 2, Bcl-2, Bcl-xL, IEX-1 y
XIAP, y tambin puede antagonizar la funcin del p5317.
Aunque el NF- es necesario para el funcionamiento
normal del sistema inmunolgico y la hematopoyesis, no
obstante, su desregulacin est implicada en gran variedad de tumores en los que se sobreexpresa el NF-.
Muchas compaas farmacuticas estn desarrollando
inhibidores de NF- para el tratamiento del cncer; sin
embargo, sera necesario prestar atencin a la naturaleza dual del NF-, donde tanto su activacin como inacti-

1. Estos agentes pueden acceder fcilmente a las clulas endoteliales del tumor, a diferencia de los frmacos
cistostticos, que tienen que penetrar en grandes masas
tumorales.
2. Los frmacos antiangiognicos no producen citopenias ni toxicidad medular y gastrointestinal, por lo que podemos evitar muchas de las toxicidades asociadas con la
quimioterapia estndar.
3. Estos frmacos pueden ser muy especficos, por
ejemplo, cuando actan contra molculas expresadas en
la superficie de la clula endotelial activada, pero no en
la clula endotelial quiescente u otras clulas. Sera el
ejemplo de los receptores del VEGF, las angiopoyetinas y
algunas molculas de adhesin (integrinas).
4. En teora no estn sujetos a fenmenos de resistencia al tratamiento al actuar sobre las clulas endoteliales,
que son estables genticamente y no predispuestas a
mutaciones. Sin embargo, las nuevas clulas endoteliales
son estructural y funcionalmente anormales y hace poco
se ha descrito que pueden adquirir alteraciones citogenticas en el microambiente tumoral20. El gen supresor de
tumor p53 se encuentra inactivado en la mayora de los
cnceres humanos y las clulas tumorales deficientes en
p53 experimentan una reduccin en la tasa de apoptosis
bajo condiciones hipxicas, circunstancia que podran
disminuir su dependencia del soporte vascular y la respuesta al tratamiento antiangiognico. De este modo, se
ha mostrado que las alteraciones genticas que disminuan la dependencia vascular de las clulas tumorales
(p. ej., clulas deficientes en p53) podan influir en la respuesta de los tumores al tratamiento antiangiognico21.
5. Su espectro de accin puede ser amplio, al no depender del tipo de clula tumoral ni de su fase del ciclo celular.

25

Cir Esp. 2005;78(1):3-11

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

Se ha diseado una amplia gama de estrategias teraputicas dirigidas a bloquear uno o ms pasos del
proceso angiognico (tabla 2). El trmino frmaco antiangiognico se utiliza para describir un grupo diverso
de agentes que afectan al crecimiento de nuevos vasos.
Dianas antiangiognicas
Antagonistas de los factores de crecimiento
Pueden actuar sobre la produccin de los factores de
crecimiento, sobre el transporte o sobre la unin del factor al receptor. Algunos ejemplos son la suramina, el interfern alfa y la angiozima, que suprimen la produccin
de los factores de crecimiento angiognicos.
Hay algunos posibles inconvenientes en los tratamientos dirigidos frente a los factores activadores de la
angiognesis ya que, cuando un tumor crece, produce
muchos factores de crecimiento. Si bloqueamos uno de
ellos, por ejemplo, el VEGF, el tumor puede escapar a

este bloqueo y sintetizar otros factores de crecimiento,

como el FGF. Adems, en los tumores hay una gran
heterogeneidad microvascular y no todas las clulas endoteliales activadas expresan los mismos marcadores
de superficie. Por ello, un inhibidor de la angiognesis
dirigido hacia un nico marcador puede no disminuir el
crecimiento del tumor.
En la actualidad, el nico agente aprobado por la Food
and Drug Administration (FDA) y recientemente por la
Unin Europea es el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF que se une y neutraliza todas las isoformas del VEGF7 y ha mostrado su eficacia
asociado con quimioterapia en primera lnea del cncer
colorrectal metasttico19.
Inhibidores endgenos de la angiognesis
La angiostatina, el primer agente antiangiognico endgeno descubierto, inhibe la migracin de la clula endotelial e induce su apoptosis. La endostatina, fragmento
del colgeno XVIII, inhibe la proliferacin y migracin de

TABLA 2. Frmacos antiangiognicos

Grupo

Nombre

Diana

Inhibidores factores proangiognicos

MV303
Flt2-11
Sflt-1
DC101
TMPP
2C3
EG3306
CBO-P11
IL-12
TSP-1
Endostatina
Angiostatina
PD166285
Lavendustin A
ZD1839 (Iressa)
SU5418
ZD6474
SU6668
Costunolide
Gleevec
PD173074
Indometacina
SC236
Humulone
TIMP-2
TIMP-3
Marimastat
Batimastat
PEX
BAY12-9566
ONO-4817
E7820
Vitaxin
SCH221153
Tumstatina
Thiolutina
A-170634
1-NIL
Inhibidores de la ECA
TNP-470
Talidomida

VEGF
VEGF
VEGF
Flk-1
FGF-R, VEGF-R
Flk-1
VEGF-R
VEGF-R
VEGF, MMP-9, TIMP-1
CD36, MMP-9
Integrina 51, Flk-1
Integrina 53, ATP sintetasa
Tirosincinasa
Protena tirosincinasa
EGFR tirosincinasa
VEGF-R tirosincinasa
Flk-1 tirosincinasa
VEGF-R, PDGF-T
VEGF-R tirosincinasa
PDGF-R tirosincinasa
FGF-R1 tirosincinasa
COX-1, COX-2
COX-2
COX-2
MMP-2, integrina 31
VEGF-R
MMP
MMP
MMP-2
MMP
MMP-2,9
Integrina 2
Integrina v3
Integrina v3, v5
Integrina v3
Integrina v3
Ras
xido ntrico
ECA
Metionina aminopeptidasa-2
?

Inhibidores endgenos

Inhibidores de la transduccin de seal

Inhibidores de la ciclooxigenasa
Inhibidores de las metaloproteasas

Bloqueadores de las integrinas

Otros

ECA: enzima de conversin de la angiotensina; COX: ciclooxigenasa; MMP: metaloproteinasas; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Cir Esp. 2005;78(1):3-11

26

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

las clulas endoteliales. La trombospondina 1 (TSP-1),

glucoprotena de la MEC, inhibe la proliferacin y migracin de la clula endotelial a travs de la inhibicin de la
MMP-9 y la movilizacin del VEGF.

que evita la maduracin y promueve la apoptosis de la

clula endotelial en proliferacin, etc.
Inhibidores de la transduccin de seal de la clula
endotelial

Inhibidores de las metaloproteasas de la matriz

La MEC es un complejo entorno compuesto de protenas como el fibringeno, el colgeno y la gelatina, que
aporta el andamiaje de soporte de los tejidos. La MEC
continuamente experimenta procesos de remodelado
en situaciones fisiolgicas y patolgicas. La degradacin de la MEC se acompaa de un grupo de protenas
denominadas metaloproteasas de la matriz (MMP). Las
MMP constituyen una familia de al menos 26 enzimas
que se dividen en matrizlisinas, estromalisinas y gelatinasas, de las cuales la MMP-2 (o gelatinasa A) y la
MMP-9 (o gelatinasa B) son las ms importantes. Hay
una serie de inhibidores naturales tisulares de las MMP
que se denominan TIMP (tissue inhibitors metallo-proteinases).
Se han desarrollado varios inhibidores de las MMP y
se ha investigado su efecto en el crecimiento tumoral y el
desarrollo de metstasis18. Los productos ms estudiados han sido marimastat, batimastat, pirinomastat y neovastat, que inhiben las MMP al quelar el ion Zn y evitan
su unin al lugar cataltico. En modelos animales, estos
compuestos inhiben la invasin, la angiognesis y el crecimiento tumorales, aunque producen toxicidad muscular
y articular22.
En general, estos frmacos actuaran tanto frente a la
clula endotelial como frente a la invasin de la clula tumoral dentro de la MEC en el seno del tumor primario y
en los focos metastsicos.
Frmacos que actan sobre marcadores de superficie
de la clula endotelial
Las integrinas son una gran familia de receptores de la
superficie celular expresados por las clulas endoteliales
activadas, para interactuar con su microambiente extracelular. Las interaciones mediadas por las integrinas
desempean un papel crtico en la regulacin de la proliferacin, migracin y supervivencia celular. Las alteraciones en el repertorio y/o actividad de las integrinas, al
igual que en la disponibilidad y en las propiedades estructurales de sus ligandos, intervienen en la regulacin
de la clula endotelial durante el crecimiento o reparacin de los vasos sanguneos, a veces con efectos diferentes dependiendo del tipo de integrina.
La disrupcin de las integrinas por anticuerpos monoclonales o pptidos cclicos conduce a la activacin del
p53 y a la apoptosis de la clula endotelial. De forma especfica, la v3 es importante para la maduracin y supervivencia de los nuevos vasos23.
Algunos ejemplos de estos frmacos son Vitaxin, un
anticuerpo humanizado (LM609) dirigido contra la integrina v3 que inhibe la angiognesis inducida por el FGF
y favorece la apoptosis de la clula endotelial activada,
pero no de la clula endotelial quiescente, EMD121974,
27

La angiognesis es promovida a travs de citocinas

que se unen a receptores de las clulas endoteliales y
desencadenan una cascada de seales. La mayora de
estos receptores son del tipo tirosincinasa y, tras su
unin con el factor de crecimiento determinado, son fosforilados y transducen seales proangiognicas, tales
como la va de las MAPK (mitogen activated protein kinase), FAK (focal adhesin kinase) y AKt.
Se han desarrollado pequeas molculas capaces de
inhibir la transduccin de seal de la clula endotelial. Algunos ejemplos de estos agentes son SU5416, SU101,
SU6668 y ZD419024. El ZD1839 (Iressa) es un nuevo
agente inhibidor de la angiognesis que acta sobre el
receptor del factor de crecimiento epidrmico inhibiendo
su fosforilacin y bloqueando su seal.
Otros inhibidores de la angiognesis
Hay varios agentes que actan sobre diferentes dianas
y otros con demostrada accin antiangiognica pero con
un mecanismo de accin desconocido. Recientemente
han cobrado inters los inhibidores de la ciclooxigenasa2 (COX-2). La COX-2 es una isoenzima inducible que
participa en el metabolismo del cido araquidnico para
formar prostaglandinas. Se ha encontrado un aumento
significativo de la concentracin de esta enzima en diferentes tumores, por lo que se le ha concedido un papel
importante en el proceso de carcinognesis. Algunos estudios han demostrado el efecto preventivo de los inhibidores de la COX-2 en el cncer, en especial en el cncer
colorrectal, efecto que estara mediado por inhibicin de
la angiognesis, posiblemente a travs de la inhibicin de
la produccin del factor VEGF de la clula endotelial25.
En este cajn de sastre tambin se incluiran otros
agentes, como el TNP-470, la talidomida, los inhibidores
de la enzima de conversin de la angiotensina, etc.
TNP-470
El primer inhibidor de la angiognesis descubierto y
uno de los ms utilizados en el tratamiento experimental
del cncer es el TNP-470. Es un anlogo semisinttico
de la fumagilina, antibitico natural secretado por Aspergillus fumigatus fresenius, que fue aislado de forma accidental al observar que cultivos de clulas endoteliales
contaminados por este hongo eran incapaces de proliferar.
Sin embargo, en los primeros trabajos con la fumagilina, su utilidad se vio limitada por los efectos secundarios
observados en ratones, los cuales experimentaban de
forma sistemtica una llamativa prdida de peso. Por
este motivo, se buscaron nuevos anlogos sintticos de
sta. La hidrlisis alcalina de la fumagilina origina varios
Cir Esp. 2005;78(1):3-11

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

compuestos, de los que el AGM-1470 (o 6-0-N-cloroacetilcarbaoil-fumagilol) o TNP-470 es el ms potente y el

que se dise para la investigacin clnica26.
Se observ que el TNP-470 era 50 veces ms potente
que la fumagilina para inhibir la proliferacin, la migracin
y la formacin del tubo capilar. Adems, inhiba la proliferacin de la clula endotelial en concentraciones del rango de picogramos, apareciendo toxicidad sobre las clulas tumorales a concentraciones > 10 g/ml27.
El TNP-470 inhibe la angiognesis en varios modelos
in vivo y, cuando se administra de forma sistmica, disminuye el crecimiento y la vascularizacin del tumor primario y de las metstasis en varios cnceres humanos
(mama, ovario, prstata, glioblastoma, neurofibrosarcoma) implantados en animales28.
El TNP-470 no slo ha demostrado actividad cuando
se utiliza como agente nico, sino que cuando se administra en combinacin con quimioterapia y/o radioterapia
se obtienen efectos sinrgicos29.
El TNP-470 amplifica la seal de los factores de transcripcin nucleares NF-AT, NF- y produce la activacin
de la protena 1 en los linfocitos T; adems, aumenta la
secrecin de las interleucinas 2 y 4. Aunque el TNP-470
no inhibe directamente los receptores de los factores
VEGF o FGF, s inhibe la angiognesis inducida por
FGF. Se ha sugerido que las concentraciones de FGF
y VEGF pueden servir como marcadores intermedios de
angiognesis, aunque los resultados obtenidos hasta
ahora son variables e inconclusos29.
Nuestro equipo30 ha realizado un estudio para comprobar si la inhibicin de la angiognesis tumoral por el
TNP-470 va ms all de la simple inhibicin de la proliferacin de los vasos y de los factores proangiognicos
y se acompaa de alteraciones en la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS) y en una reduccin
del estrs oxidativo. As, evaluamos el papel desempeado por estos cambios sobre los efectos teraputicos
antitumorales del inhibidor de la angiognesis en un
modelo experimental de hepatocarcinognesis en ratas.
Para la induccin de la hepatocarcinognesis hemos
empleado el modelo de Solt y Faber31 modificado. El tratamiento con TNP-470 (inyeccin subcutnea de 30
mg/kg peso, 3 veces/semana) se comenz transcurridas
20 semanas desde el inicio y se prolong durante 8 semanas.
Comprobamos la presencia de alteraciones histopatolgicas compatibles con hepatocarcinoma y un incremento de la expresin de la glutatin S-transferasa placentaria en el tejido heptico (marcador bioqumico de
lesiones preneoplsicas y neoplsicas). El tratamiento
con TNP-470 previene la aparicin del hepatocarcinoma
y disminuye la expresin de la glutatin S-transferasa.
Asimismo, reduce el nmero de vasos sanguneos en el
seno del tumor y disminuye la concentracin srica del
VEGF.
El tratamiento con TNP-470 previno el estrs oxidativo,
puesto de manifiesto en la hepatocarcinognesis, al reducir el incremento de los marcadores de peroxidacin lipdica y mantener la actividad de las enzimas antioxidantes. Asimismo, el TNP-470 inhibe la activacin del NF-
y disminuye la expresin de la enzima xido ntrico sinte10

Cir Esp. 2005;78(1):3-11

tasa inducible. La accin antitumoral del TNP-470 se

acompaaba, por tanto, de una accin antiangiognica y
antioxidante30.
Conclusin
En conclusin, las investigaciones que se estn realizando en la actualidad sobre los mecanismos de la angiognesis y su inhibicin pueden suponer un importante
avance en la terapia contra el cncer, reduciendo el desarrollo y la metstasis tumoral. A pesar de los potenciales beneficios de la terapia antiangiognica del cncer,
se hace necesario profundizar ms en el conocimiento
de los mecanismos de accin, de las dosis ms efectivas
y de los posibles efectos secundarios de los diferentes
frmacos disponibles en la actualidad antes de su utilizacin en el tratamiento de los pacientes.
Agradecimientos
Agradecemos a la Fundacin MMA Investigacin Mdica su colaboracin para continuar la investigacin que
realiza nuestro equipo sobre el tratamiento del hepatocarcinoma con el antiangiognico TNP-470.
Bibliografa
1. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases.
Nature. 2000;407:249-57.
2. Flamme I, Frolich T, Risau W. Molecular mechanisms of vasculogenesis and embryonic angiogenesis. Cell Physiol. 1997;173:206-10.
3. Folkman J. Angiogenesis research: from laboratory toclinic. Forum
(Genova). 1999;9 3 Suppl 3:59-62.
4. Folkman J. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J
Med. 1995;333:1757-63.
5. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other
disease. Nat Med. 1995;1:27-31.
6. Dredge K, Dalgleish AG, Marriott JB. Recent developments in antiangiogenic therapy. Expert Opin Biol Ther. 2002;2:953-66.
7. Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and
pathological angiogenesis. EXS. 2005;9:209-31.
8. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR,
Zagzag D, et al. Vessel cooption, regression, and growth in tumors
mediated by angiopoietins and VEGF. Science. 1999;284:1994-8.
9. Ruhrberg C. Endogenous inhibitors of angiogenesis. J Cell Sci.
2001;114:3215-6.
10. Distler JH, Hirth A, Kurowska-Stolarska M, Gay RE, Gay S, Distler
O. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis. Q J Nucl Med. 2003;47:149-61.
11. Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors. Ann Surg. 1972;175:409-16.
12. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst. 1990;82:4-6.
13. Ribatti D. The involvement of endothelial progenitor cells in tumor
angiogenesis. J Cell Mol Med. 2004;8:294-300.
14. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the
angiogenic switch during tumorogenesis. Cell. 1996;86:353-64.
15. Folkman J, Browder T, Palmblad J. Angiogenesis research: guidelines for translation to clinical application. Thromb Haemost. 2001;86:
23-33.
16. Moeller BJ, Cao Y, Vujaskovic Z, Li CY, Haroon ZA, Dewhirst MW.
The relationship between hypoxia and angiogenesis. Semin Radiat
Oncol. 2004;14:215-21.
17. Baldwin AS. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance
by the transcription factor NF-kappa. J Clin Invest. 2001;107:2416.
28

Mauriz JL, et al. Tratamiento antiangiognico del cncer

18. Shishodia S, Aggarwal BB. Nuclear factor-: a friend or a foe in
cancer. Biochem Pharmacol. 2004;68:1071-80.
19. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J,
Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350: 2335-42.
20. Hida K, Hida Y, Amin DN, Flint AF, Panigrahy D, Morton CC, et al.
Tumor-associated endothelial cells with cytogenetic abnormalities.
Cancer Res. 2004;64:8249-55.
21. Yu JL, Rak JW, Coomber BL, Hicklin DJ, Kerbel RS. Effect of p53
status on tumor response to antiangiogenic therapy. Science. 2002;
295:1526-8.
22. Low JA, Johnson MD, Bone EA, Dickson RB. The matrix metalloproteinase inhibitor batimastat (BB-94) retards human breast cancer solid tumor growth but not ascites formation in nude mice. Clin
Cancer Res. 1996;2:1207-14.
23. Kerr JS, Slee AM, Mousa SA. The alpha(v) integrin antagonists as
novel anticancer agents: an update. Expert Opin Investig Drugs
2002;11:1765-74.
24. Fong TA, Shawver LK, Sun L, Tang C, App H, Powell TJ, et al.
SU5416 is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase
catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types.
Cancer Res. 1999;59:99-106.

29

25. Wu AW, Gu J, Li ZF, Ji JF, Xu GW. COX-2 expression and tumor angiogenesis in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2004;10:
2323-6.
26. Ingber D, Fujita T, Kishimoto S, Sudo K, Kanamaru T, Brem H, et al.
Synthetic analogues of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppress tumour growth. Nature. 1990;348:555-7.
27. Teicher BA, Holden SA, Ara G, Korbut T, Menon K. Comparison of
several antiangiogenic regimens alone and with cytotoxic therapies
in the Lewis lung carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 1996;
38:169-77.
28. Takamiya Y, Friedlander RM, Brem H, Malick A, Martuza RL. Inhibition of angiogenesis and growth of human nerve-sheath tumors by
AGM-1470. J Neurosurg. 1993;78:470-6.
29. Teicher BA, Holden SA, Ara G, Sotomayor EA, Huang ZD, Chen
YN, et al. Potentiation of cytotoxic cancer therapies by TNP-470 alone and with other anti-angiogenic agents. Int J Cancer. 1994;57:
920-5.
30. Mauriz JL, Linares P, Macias RI, Jorquera F, Honrado E, Olcoz JL,
et al. TNP-470 inhibits oxidative stress, nitric oxide production and
nuclear factor kappa activation in a rat model of hepatocellular
carcinoma. Free Radic Res. 2003;37:841-8.
31. Solt D, Farber E. New principle for the analisis of chemical carcinogenesis. Nature. 1976;52:357-63.

Cir Esp. 2005;78(1):3-11

11