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Guia de Preclinicos
Guia de Preclinicos
Coordinacin y redaccin:
Emilia Gmez (Genoma Espaa)
Eduardo Cunchillos (Innoqua)
Autores:
Mercedes de Miguel (Genoma Espaa)
Cristina Gracia (Genoma Espaa)
Luis Martn (Genoma Espaa)
Mercedes Escribano (Genoma Espaa)
Colaboradores:
Cristina Gonzlez (Genoma Espaa)
Edicin:
Cheo Machn
Fecha:
Febrero de 2012
ndice
1.JUSTIFICACINDELAGUA ....................................................................................................5
2.ELDESARROLLODEMEDICAMENTOS:INTRODUCCIN .....................................................6
A.FASEDEDESCUBRIMIENTO ............................................................................................... 7
B.FASEPRECLNICA .............................................................................................................. 10
C.FASECLNICA .................................................................................................................... 13
D.FASEDEAPROBACINYREGISTRO ................................................................................ 14
E.FASEDEDESARROLLOQUMICOFARMACUTICO......................................................... 16
3.QUESLAFASEPRECLNICA? ...........................................................................................19
A.ENTORNOREGULATORIO ................................................................................................ 21
A.1ORGANISMOSREGULADORES .................................................................................. 21
ICH:INTERNATIONALCONFERENCEOFHARMONISATION .......................................... 21
EMA:EUROPEANMEDICINESAGENCY......................................................................... 23
AEMPS:AGENCIAESPAOLADELMEDICAMENTOYPRODUCTOSSANITARIOS ........ 24
OCDE:ORGANIZACINPARALACOOPERACINYELDESARROLLOECONMICO .... 25
FDA:FOODANDDRUGADMINISTRATION ................................................................... 26
A.2.BASELEGISLATIVA:COMUNITARIAYESPAOLA .................................................. 26
A.3.ASESORASCIENTFICAS .......................................................................................... 29
A.4.REDUCCIONESDETASAS .......................................................................................... 33
B.CLASIFICACINDEMEDICAMENTOS ............................................................................. 33
B.1.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUCOMPOSICIN ....................... 34
MEDICAMENTOSQUMICOS(SMALLMOLECULES) ........................................................ 34
MEDICAMENTOSBIOLGICOS ........................................................................................ 35
ASOCIACIONESDEPRINCIPIOSACTIVOS ........................................................................ 40
B.2.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUINDICACINTERAPUTICA .. 41
ANTITUMORALES ............................................................................................................ 41
MEDICAMENTOSHURFANOS ........................................................................................ 42
C.EFICACIAVERSUSSEGURIDAD ....................................................................................... 43
C.1.EFICACIA .................................................................................................................... 43
PORQUSONNECESARIOSLOSESTUDIOS?................................................................. 43
QUENSAYOSESNECESARIOCONSIDERAR?............................................................... 44
C.2.SEGURIDAD ................................................................................................................ 45
PORQUSONNECESARIOSLOSESTUDIOS?................................................................. 45
QUEENSAYOSESNECESARIOCONSIDERAR?............................................................... 45
D.QUTIPODEMODELOSDEBOINCLUIRENMISENSAYOS?INVITRO,INVIVO,
INSILICO?........................................................................................................................... 52
E.CUNDOUSARGLP,GCP,GMP?................................................................................ 58
F.PREFORMULACINYPREPARACINDELOTES.QUDEBOTENERENCUENTA?...... 60
4.CASOSPRCTICOS ................................................................................................................61
A.QUMICO(SMALLMOLECULE) ....................................................................................... 61
B.BIOTECNOLGICO:PROTENARECOMBINANTE ........................................................... 66
C.ANTITUMORAL ................................................................................................................. 71
D.DESARROLLOBIOLGICO ............................................................................................... 74
5.PROVEEDORES .......................................................................................................................77
A.PORQUCONTRATARUNPROVEEDORESPECIALIZADODESERVICIOS?................. 77
B.PORQULANECESIDADDEELABORARUNPLANDEDESARROLLOPRECLINICO? .. 78
6.GLOSARIO ..............................................................................................................................80
1.JUSTIFICACINDELAGUA
La Fundacin Genoma Espaa pretende, con esta iniciativa, facilitar
una gua de referencia para todos aquellos que, disponiendo de un
potencial agente teraputico, quieran abordar su desarrollo como
medicamento. Dentro del desarrollo global de un nuevo producto
definimos el mbito y la necesidad del desarrollo preclnico, as como
su ubicacin en todo su recorrido desde el laboratorio al paciente.
Los estudios preclnicos constituyen una etapa crucial en el
desarrollo de nuevas molculas y terapias, y actualmente constituyen
un cuello de botella en el desarrollo farmacutico, concretamente para el paso de molculas a
fase clnicas.
En el entorno acadmico, fundamentalmente debido al elevado coste, y muchas veces al
desconocimiento de los requisitos mnimos para llevar a cabo este tipo de ensayos, se
produce un retraso importante en el desarrollo de terapias susceptibles de pasar a fase
clnicas. Se hace necesario por tanto el fomento de este tipo de estudios, dirigidos a
profesionalizar estas actividades e impulsar el paso de molculas y terapias a fases clnicas.
El objetivo principal de esta iniciativa es aadir valor a los resultados de investigacin
cientfica fomentado la realizacin de actividades de investigacin preclnica con molculas o
terapias de alto potencial farmacolgico. Se pretende con ello favorecer la transferencia de
resultados de investigacin al mercado, reforzando la competitividad y capacidad de la
I+D+i de la Biotecnologa en Espaa y de las empresas relacionadas con el sector.
As pues los dos objetivos de la gua son:
2.ELDESARROLLODEMEDICAMENTOS:INTRODUCCIN
El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y costoso cuyo objeto es
demostrar en distintas fases, descubrimiento, preclnica y clnica, que el nuevo frmaco
rene los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercializacin y
administracin al ser humano.
Las fases de este proceso son:
A.Fasededescubrimiento
B.Fasepreclnica
C.Faseclnica(humanos)
D.Fasedeaprobacinyregistro
E.Fasededesarrolloqumicofarmacutico
A.FASEDEDESCUBRIMIENTO
A lo largo de la historia muchos medicamentos fueron descubiertos por mediacin del azar.
As, sin conocer el origen de las dolencias o el efecto sobre el organismo de los remedios
tradicionales ya se dispona de tratamientos eficaces para diversas patologas. Muchos de
estos remedios tradicionales se basaban en productos naturales que, por el mtodo del
ensayo y error, haban logrado remediar un mal o enfermedad.
Hoy en da sin embargo poco se deja al azar, y el descubrimiento de frmacos, as como su
posterior desarrollo, se ha convertido en un proceso largo y complejo, muy estructurado y
que adems requiere un concienzudo diseo previo.
El primer paso siempre es definir el objetivo; as basndose en intereses cientficos y
estratgicos se decide en qu patologa trabajar. Una vez definido esto se buscarn molculas
que presenten actividad biolgica relacionada con esta patologa.
Aunque habitualmente, y para simplificar, nos referiremos a estas sustancias como frmacos
conviene, al menos inicialmente, definir unas diferencias que ilustren adems la sucesin de
etapas que implica el desarrollo de frmacos.
Figura1. Sustanciasconactividadbiolgica
Fuente:elaboracinpropia
Esta bsqueda de posibles frmacos para una determinada enfermedad puede hacerse a
travs de un abordaje biolgico o a travs de un abordaje qumico:
Figura2. Abordajesbiolgicoyqumicoeneldescubrimientodefrmacos.
Fuente:PredictiveADMEandToxicologyStrategies.Dr.NeleshPatel.2006.BusinessInsightsLtd
Estos hits son de gran inters porque informan sobre los requerimientos estructurales
necesarios para interacciones con el receptor, sin embargo a menudo su actividad es dbil, su
estructura qumicamente inestable, y resultan txicos o poco selectivos.
Para mejorar sus propiedades se emprende un proceso de optimizacin de los hits que
incluye ensayos para confirmar su afinidad por la diana, modificaciones para aumentar su
afinidad y finalmente la seleccin de aquellos que, por tener mejores propiedades que los
dems, sern los potenciales candidatos al desarrollo. Estos candidatos a frmacos se
conocen como Leads.
Tal y como se ilustra en la siguiente imagen el proceso comnmente conocido como From
hittolead no es lineal. En cada ensayo realizado, as como en la documentacin consultada,
se va obteniendo nueva informacin que ayuda a definir las relaciones estructura-actividad
que permite identificar los grupos funcionales, los fragmentos, o las propiedades
moleculares que favorecen el que algunos compuestos resulten ms o menos activos en los
tests. La continua incorporacin de este conocimiento hace que este proceso de optimizacin
sea cclico.
Figura3. Etapasdelafasedeldescubrimientodefrmacos
Fuente:Elfrmacoysudesarrollo:diezpreguntasyunaconsideracin.An.Quim.2006,102(3),1322(www.rseq.org)
B.FASEPRECLNICA
Una vez seleccionados los leads se disear el programa de la fase preclnica para
caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar
en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clnico.
Tal y como se indica en la figura el paso de la fase de Drug Discovery a la preclnica lo
determina
la
identificacin
de
leads
definidos,
segn
criterios
seleccionados
individualmente, por el promotor del desarrollo (empresa, grupo de investigacin, etc.). Sin
embargo, el paso de la fase preclnica a la clnica est sujeto a la obtencin de la aprobacin
por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - FoodandDrugAdministration,
EMA - EuropeanMedicinesAgency, etc.).
Para enmarcar mejor el desarrollo de frmacos en la siguiente figura se pueden apreciar los
tres pasos bsicos: descubrimiento, preclnica y clnica
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Figura5. Principalesfactoresqueprovocanlainterrupcindeldesarrollodeunfrmaco.
Fuente:PredictiveADMEandToxicologyStrategies.Dr.NeleshPatel.2006.BusinessInsightsLtd.
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Tipo de pacientes: hay grupos poblacionales para los cuales se exigen requisitos
especiales, por ejemplo mujeres embarazadas, nios, ancianos
Tipo de patologas: existen patologas, como por ejemplo las oncolgicas para las
cuales se exigen requisitos especiales.
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C.FASECLNICA
Es necesario que antes de comercializar un frmaco ste sea probado en humanos. Esto se
hace, con la finalidad de asegurar la bondad del nuevo frmaco, en tres fases consecutivas en
diferentes grupos poblacionales.
Para comenzar cada una de estas fases se debe solicitar la autorizacin a las Autoridades
Regulatorias correspondientes presentando los resultados de la fase anterior.
Figura6. Deldescubrimientoalacomercializacin.
Fuente:PharmaceuticalResearchandManufacturesofAmerica
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Fase III: los ensayos de esta fase se caracterizan por ser multicntricos y en
numerosos pacientes (cientos o miles) con caractersticas heterogneas, as se
consigue una gran diversidad biolgica que ayuda a concretar los perfiles de
seguridad y eficacia del frmaco. En esta fase adems se pueden detectar
manifestaciones de toxicidad que no se haban sospechado previamente. La duracin
de estos ensayos suele ser de entre 3 y 5 aos, lo cual permite evaluar efectos de
seguridad y toxicidad a largo plazo.
FaseIV: tiene lugar una vez ya ha sido autorizado el frmaco y consiste en realizar
un seguimiento del mismo despus de su comercializacin por eso tambin se
conocen como estudios de farmacovigilancia. Bsicamente se buscan efectos adversos
raros (frecuencia menor a 1/1000) o a muy largo plazo derivados, por ejemplo, de una
exposicin continuada al frmaco. As mismo, tambin puede servir para identificar
posibles efectos teraputicos no detectados anteriormente.
El desarrollo de un nuevo medicamento es, por tanto, un proceso largo, complejo y costoso
cuyo objeto es demostrar en distintas fases que el nuevo frmaco rene los requisitos de
eficacia y seguridad (relacin beneficio-riesgo aceptable), y de calidad exigidos para su
comercializacin y administracin al ser humano.
D.FASEDEAPROBACINYREGISTRO
El resultado de los estudios de la FaseClnicaIIIproporciona la base para la aprobacin.
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E.FASEDEDESARROLLOQUMICOFARMACUTICO
Durante el desarrollo de un medicamento se deben desarrollar y validar una serie de
procesos relacionados con la correcta fabricacin del principio activo y del medicamento
como producto acabado, as como realizar numerosos estudios que tienen en conjunto como
finalidad caracterizar el medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar la
calidad de ste. Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del
medicamento se le llama desarrollo qumico-farmacutico. Tambin se utilizan a menudo las
siglas en ingls CMC que significan Chemistry, Manufacturing and Controls.
Muy brevemente, podemos definir los procesos involucrados en la caracterizacin del
principio activo y del medicamento.
Caracterizacindelprincipioactivo
El principio activo (o drugsubstance, en ingls) debe estar muy bien definido qumicamente
desde los inicios del desarrollo de un medicamento. La composicin exacta, tanto si es una
sustancia activa como si es una combinacin, la estructura qumica y la pureza deben estar
definidas. Debemos pensar que cualquier pequea modificacin en la composicin de un
principio activo o de sus propiedades fsico-qumicas (cristalizacin, tamao de partcula,
estructura tridimensional, estereiosomera, etc.) podra dar lugar a diferencias importantes
en actividad farmacolgica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder garantizar la
homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los diferentes lotes.
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En el caso de los principios activos de origen biolgico o biotecnolgico es a veces muy difcil
definir una composicin o una estructura qumica exacta o incluso una estructura
tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con
este tipo de productos para definir la estructura especfica responsable de la actividad
farmacolgica, es quiz mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden
definir bien nicamente desde un punto de vista qumico y se debe recurrir tambin a
ensayos biolgicos para medir su potencia o actividad biolgica.
Sntesisqumica: Es necesario establecer los pasos de la ruta de sntesis del principio activo,
a fin de que el proceso sea lo ms corto posible en el tiempo, ms rentable, utilice reactivos lo
menos contaminantes posible y d lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la
sustancia final. La ruta de sntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del
medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para la obtencin de
lotes de cada vez mayor tamao. A este ltimo proceso se le llama escalado, para referirse a
la evolucin gradual de la sntesis desde escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial.
Desarrollo de mtodos analticos: tan pronto como sea posible, se debern desarrollar
mtodos analticos que permitan garantizar la identidad del principio activo, as como
establecer la pureza del lote acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en
proporcin al principio activo. Una vez los mtodos analticos estn desarrollados y
optimizados, se debern validar.
Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deber averiguar la estabilidad del
principio activo en diferentes condiciones estndar de temperatura y humedad. Con ello se
podr, no solo conocer la vida til de la sustancia, sino estudiar los productos de
degradacin y la evolucin de stos, as como programar las necesidades de nuevas sntesis y
su periodicidad.
Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del
comportamiento fsico-qumico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo
clnico, debern definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen
los mrgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un punto de vista
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3.QUESLAFASEPRECLNICA?
El desarrollo preclnico de un medicamento hace referencia al conjunto de
estudios de eficacia y seguridad del principio activo que se deben realizar
en sistemas biolgicos diferentes al ser humano. Debido a que un
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determinado grupo de estudios debe de realizarse antes de comenzar las primeras pruebas
en humanos (ensayo clnico) y otros antes de comenzar las restantes fases clnicas, es por lo
que a esta parte del desarrollo se le llama preclnico. El objeto de la fase preclnica es
caracterizar la eficacia y seguridad del medicamento en animales o sistemas in vitro. Es
requisito indispensable para obtener la autorizacin por parte de las entidades reguladoras a
proceder al ensayo en humanos, presentar en un dossier toda la informacin preclnica
obtenida.
El desarrollo preclnico comprende una fase inicial de seleccin de las nuevas molculas
candidatas, seguida de la investigacin de su potencial accin farmacolgica, y finalmente de
la evaluacin de su seguridad. La clave del xito es que las molculas candidatas posean
ciertas propiedades favorables: actividad biolgica y solubilidad adecuada, capacidad para
atravesar
barreras
crticas,
razonable
estabilidad
metablica
seguridad
en
su
administracin al hombre.
En la fase preclnica hay que considerar que la investigacin ha de ir unida a una simultnea
toma de decisiones, decisiones que abarcan qu hacer, cundo hacerlo y cmo y con quin
hacerlo.
Cada frmaco particular necesita su propio desarrollo preclnico debiendo tenerse en cuenta
diversos factores: tipo de compuesto, mecanismo de accin e indicaciones clnicas. Es
especialmente importante conocer el mbito regulatorio y las guas que aplican. En este
sentido es fundamental contemplar dnde se va a realizar el desarrollo clnico, ya que en
ocasiones los requisitos regulatorios de EEUU (Food and Drug Administration, FDA) y
Europa (EuropeanMedicinesAgency, EMA) pueden diferir, etc. Igualmente importante para
definir el desarrollo preclnico ms adecuado es tener en cuenta el diseo del ensayo clnico,
as como duracin del tratamiento, va y pauta de administracin, tipo de poblacin sujeta a
estudio, etc.
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A.ENTORNOREGULATORIO
Los ensayos preclnicos estn ampliamente regulados ya que suponen la llave de entrada
para un ensayo clnico en humanos.
Son varios los organismos reguladores, directrices, legislaciones y guas de diferente
aplicacin segn el pas.
La FDA tiene el control exclusivo sobre las decisiones ejecutivas en relacin con la
aprobacin de frmacos en los Estados Unidos. Sin embargo, en Europa, es posible tener un
frmaco aprobado por vas diferentes. Esto se debe a que en la Unin Europea (UE) se puede
solicitar la aprobacin europea a travs de la EMA (EuropeanMedicinesAgency) o a travs
de las agencias nacionales (en el caso de Espaa, la AEMPS - Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios). No obstante, desde noviembre de 2005, todos los
nuevos frmacos destinados al tratamiento de determinadas enfermedades (SIDA, cncer,
diabetes, enfermedades neurodegenerativas) as como los frmacos desarrollados por medio
de procesos biotecnolgicos y los que constituyen terapias avanzadas (gnica y celular),
deben ser aprobados por la EMA.
Con la globalizacin de la industria farmacutica, la Conferencia Internacional sobre
Armonizacin (ICH) implant una normalizacin en el contenido de las solicitudes de
autorizacin de frmacos. Japn, Estados Unidos y la UE deben cumplir con los requisitos de
calidad, seguridad y eficacia de nuevos frmacos.
A.1ORGANISMOSREGULADORES
ICH:InternationalConferenceofHarmonisation
http://www.ich.org/
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Su misin es lograr una armonizacin en las directrices tcnicas y los requisitos para el
registro de productos farmacuticos, para asegurar la inocuidad y eficacia de los
medicamentos.
La armonizacin se logra con el consenso entre cientficos, expertos reguladores y la
industria de las tres regiones de la ICH. Fruto de ello se elaboran guas aceptadas por las
autoridades reguladoras de estas regiones:
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EMA:EuropeanMedicinesAgency
http://www.ema.europa.eu
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Dentro de cada uno de estos comits cientficos (Scientific Committees) la Agencia tiene una
serie de grupos de trabajo (Working Parties) que estn formados por expertos. Realizan
evaluacin cientfica de las solicitudes de autorizacin de comercializacin as como
redaccin y revisin de las guas que emite la EMA.
En el contexto del desarrollo preclnico, la EMA emite guas en el mbito de farmacologa,
farmacocintica, toxicologa, plantas medicinales, adems de otra serie de guas generales.
AEMPS:AgenciaEspaoladelMedicamentoyProductosSanitarios
http://www.aemps.gob.es/
Es una Agencia estatal por la que Espaa participa, a travs de la Red de Agencias Europeas
de Medicamentos, en un modelo en el que las evaluaciones, inspecciones y dems
actuaciones tcnicas o cientficas se realizan por los equipos de las agencias nacionales, en un
marco de cooperacin gestionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA),
organismo de la UE que ana los recursos de todas las agencias nacionales europeas.
La AEMPS acta con arreglo a la normativa y directrices tcnicas de la Unin Europea. Su
objetoes garantizar que tanto los medicamentos de uso humano como los de uso veterinario
y los productos sanitarios, cosmticos y productos de higiene personal cumplan con estrictos
criterios de calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin con arreglo a la normativa
vigente sobre dichas materias en el mbito estatal y de la Unin Europea.
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La AEMPS tiene asignadas muchas competenciasentre las que destacan evaluar, autorizar,
modificar, renovar, restringir, suspender o revocar la autorizacin de comercializacin de los
medicamentos de uso humano y veterinario elaborados industrialmente. Tambin es de su
competencia realizar la inscripcin de autorizaciones y mantenimiento en el Registro de
Medicamentos, etc.
Como rganos de asesoramiento y coordinacin, la Agencia y su Consejo rector, cuentan con
una serie de Comits Tcnicos adscritos a la misma. Entre estos, destaca el Comit de
Medicamentos de Uso Humano (CMH) que representa los intereses de la sociedad y vela por
la transparencia, objetividad y rigor cientfico de las decisiones de la Agencia, en materia de
comercializacin de medicamentos.
OCDE:OrganizacinparalaCooperacinyelDesarrolloEconmico
http://www.oecd.org/
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Asimismo la OCDE es el organismo que ha emitido una serie de guaso directrices acerca de
las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs). Estas guas se consideran de referencia
para la implementacin de las GLPs en los laboratorios preclnicos, as como el seguimiento
y la ejecucin de los ensayos preclnicos de seguridad.
http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratorypractice-and-compliance-monitoring_2077785x
FDA:FoodandDrugAdministration
http://www.fda.gov/
A.2.BASELEGISLATIVA:COMUNITARIAYESPAOLA
Legislacincomunitaria(publicada en el Diario Oficial de la Unin Europea)
Las principales directivas que aplican son:
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Figura: EltringuloCTD. El documento tcnico comn (CTD) se compone de cinco mdulos. El mdulo 1 es especfico de
cada pas y los restantes mdulos (2, 3, 4 y 5) son comunes para todos los pases.
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A.3.ASESORASCIENTFICAS
La complejidad del proceso de desarrollo de un medicamento ha llevado a la necesidad de
regular el mecanismo de solicitud de asesoramiento a las agencias implicadas, tanto a nivel
Nacional como Comunitario. Es importante llevarlas a cabo porque permiten consensuar con
las agencias las estrategias a seguir en el desarrollo del producto. El asesoramiento cientfico
no debe considerarse como una pre-evaluacin de un producto. El objetivo es solicitar la
opinin de la Agencia sobre cuestiones especficas acerca de lo que podra hacerse con
respecto a una situacin o problema en particular, en relacin con tres reas principales de
desarrollo de productos:
Clnica
Preclnica - Toxicologa
Calidad
Farmacovigilancia
Cuestiones regulatorias
29
30
Calidad
31
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A.4.REDUCCIONESDETASAS
Pequeas y medianas
Medicamentos
Medicamentos para
empresas (SMEs)
hurfanos
terapias avanzadas
Asesoramiento cientfico
90% reduccin
100% reduccin
Certificacin
90% reduccin
Concepto
Aplazamiento o exencin
50% reduccin
condicional
Aplazamiento o exencin
50% reduccin
condicional
completo
Dosis o forma farmacutica
adicional
Formato adicional
Aplazamiento o exencin
50% reduccin
condicional
90% reduccin
Inspeccin
65% reduccin
90% para SMEs
50% reduccin
50% reduccin
50% reduccin
-
B.CLASIFICACINDEMEDICAMENTOS
Antes de iniciar la clasificacin de medicamentos, sera conveniente aclarar las diferencias
existentes entre principio activo, medicamento y producto teraputico, ya que su uso puede
inducir a errores y en algunos casos se utilizan como sinnimos cuando en realidad no lo
son.
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que quede listo para su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que
reconstituir con algn tipo de solucin acuosa).
B.1.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUCOMPOSICIN
Desde este punto de vista, los medicamentos se pueden clasificar en dos grandes grupos que
a su vez pueden estar divididos en subgrupos de mayor o menor complejidad. Estos grupos
son el de las Molculas Qumicas de bajo peso molecular o small molecules y el de
medicamentos Biolgicos. Tambin se podra considerar como un grupo el de los
medicamentos formados por una combinacin de principios activos.
Medicamentosqumicos(smallmolecules)
En lo que se refiere a desarrollo de medicamentos, una small molecule se considera una
molcula que generalmente tiene un peso molecular inferior a 1000 Da y no es polimrica,
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aunque algunos oligmeros se pueden considerar como tales. Pueden ser de origen natural o
resultado de un proceso de seleccin qumica de una familia de compuestos a partir de una
sustancia natural, pero en general, una vez que se localiza un compuesto qumico con una
actividad biolgica deseable para la clnica se desarrolla el proceso para poder obtenerlo por
sntesis qumica; de esta manera se evita depender de su fuente natural, que puede acarrear
complicaciones logsticas y se puede contar con una sustancia de gran pureza y calidad
homognea entre distintos lotes.
El mecanismo de accin suele estar bien caracterizado y fundamentado en principios de
farmacologa clsica, siendo el ms frecuente la unin a molculas biolgicas como
receptores especficos, enzimas, etc., lo que produce un efecto determinado, normalmente de
inhibicin o activacin, en dicha molcula.
Debido a su pequeo tamao, este tipo de molculas difunde con gran facilidad a travs de
sus tejidos diana. Esta caracterstica les confiere claras ventajas desde el punto de vista
funcional, ya que llegan a sus sitios de actuacin prcticamente sin sufrir alteraciones en su
estructura. No obstante, s que pueden sufrir alteraciones debido a la accin del metabolismo
en su proceso de excrecin, lo que tiene importantes implicaciones desde el punto de vista
regulatorio, ya que se debe estudiar la seguridad del principio activo y de todos los
compuestos intermedios resultantes del metabolismo que tiene lugar antes de su excrecin,
como veremos en otros captulos de esta gua.
La mayora de los medicamentos clsicos que se han desarrollado hasta la fecha son small
molecules, como son los analgsicos, antihistamnicos, antibiticos, inhibidores de canales de
iones, agonistas o antagonistas de receptores de membrana, etc.
Medicamentosbiolgicos
En este tipo de medicamentos, el principio activo es de origen biolgico.
Una sustancia biolgica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biolgica
y que necesita, para su caracterizacin y determinacin de su calidad, una combinacin de
ensayos fsico-qumicos y biolgicos junto con el proceso de produccin y su control.
35
principio,
se
consideraban
medicamentos
biolgicos
slo
los
medicamentos
Organismos que han sido inactivados por medios qumicos o fsicos pero mantienen
sus propiedades inmunognicas.
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Organismos vivos que de forma natural carecen de potencial virulento o que han sido
tratados para atenuar su virulencia conservando propiedades inmunognicas.
Las vacunas representan una clase de agentes muy heterognea, por lo que el programa de
desarrollo preclnico de una vacuna se deber adaptar al producto en cuestin y estar
adecuadamente justificado en un informe de experto frmaco-toxicolgico.
Los anticuerpos monoclonales son tambin agentes inmungenos, as como las vacunas a
base de protenas recombinantes. Pero debe de tenerse en cuenta que, debido a su modo de
produccin, deben ser considerados asimismo como productos biotecnolgicos.
Las Toxinas y sueros, en general, son agentes utilizados para diagnosticar el estado de
inmunidad (por ejemplo, tuberculina) y agentes utilizados para provocar una inmunidad
pasiva, como la antitoxina diftrica o antitetnica.
Los Alrgenos son cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteracin
adquirida y especfica en la respuesta inmunolgica a un agente alergizante. Su finalidad es
el diagnstico in vivo o el tratamiento de enfermedades alrgicas. Los productos pueden
contener uno solo o una mezcla definida de alrgenos.
Medicamentoshemoderivados
Son medicamentos a base de constituyentes sanguneos preparados industrialmente por
establecimientos pblicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular,
albmina, factores de coagulacin e inmunoglobulinas de origen humano.
Medicamentosbiotecnolgicos
Un medicamento biotecnolgico es aqul cuyo(s) principio(s) activo(s) se ha(n) obtenido por
tcnicas de biotecnologa (expresin en sistemas celulares, tecnologa del ADN
recombinante...).
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A diferencia de las smallmolecules suelen ser molculas biolgicas de alto peso molecular, con
un tamao de hasta 1000 veces el de las molculas de sntesis qumica.
La mayora de las molculas activas obtenidas por estos mtodos son protenas, pptidos o
sus derivados, aunque podran ser de otra naturaleza qumica siempre que sean obtenidas
mediante biotecnologa. En el caso concreto de las protenas, su actividad se ver
condicionada principalmente por su estructura tridimensional y su patrn de modificaciones
post-traduccionales el cual es muy dependiente de la especie en la que se genera la protena,
lo que tiene importantes implicaciones a la hora de determinar el sistema de produccin de
la misma.
Los frmacos biotecnolgicos se obtienen a partir de procesos de produccin que pueden
durar meses y que comprenden varias etapas complejas. La complejidad de este proceso
convierte a la molcula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las
etapas del proceso de fabricacin, de manera que pequeos cambios en el mismo podran
comportar alteraciones clnicamente significativas en trminos de seguridad y eficacia del
producto final. De hecho, existe la afirmacin de que, en el caso de productos
biotecnolgicos, el proceso es el producto para recalcar la importancia de ste en la
produccin de este tipo de medicamentos.
Una de las caractersticas diferenciales fundamentales entre las molculas de sntesis qumica
y aquellas obtenidas por biotecnologa es el riesgo de inmunogenicidad inherente a estas
ltimas, esto es, la capacidad para activar en el organismo respuesta inmune frente a la
propia sustancia, por tratarse de molculas biolgicamente activas derivadas de clulas
vivas.
En el caso de medicamentos biotecnolgicos, se habla de actividad biolgica, que sera el
equivalente a farmacodinamia en small molecules. Este concepto es importante tanto para el
desarrollo clnico como preclnico ya que la actividad biolgica es muy especfica de especie.
De modo que un anticuerpo monoclonal, que puede tener actividad biolgica en humanos,
puede que no tenga ninguna en rata.
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39
Asociacionesdeprincipiosactivos
Son medicamentos que asocian dos o ms principios activos, ya sean qumicos o biolgicos,
en proporciones fijas. Los principales objetivos buscados con las asociaciones teraputicas y
medicamentos de combinacin fija a menudo consisten en que las interacciones
farmacolgicas o farmacocinticas den como resultado una mejor eficacia o perfil de
seguridad. Tambin se combinan sustancias con el nico propsito de facilitar la dosificacin
o la comodidad del paciente.
Desde un punto de vista regulatorio y en especial, teniendo en cuenta las implicaciones en el
desarrollo preclnico, las combinaciones pueden plantear las siguientes situaciones:
40
B.2. CLASIFICACIN
DE
LOS
MEDICAMENTOS
POR
SU
INDICACIN
TERAPUTICA
La clasificacin de medicamentos por indicacin teraputica es muy extensa, ya que hay una
categora por cada sistema orgnico y a su vez por cada tipo de patologa. De hecho, los
medicamentos
se
pueden
clasificar
como
destinados
sistema
gastrointestinal,
Antitumorales
A efectos de considerar requerimientos propios al grupo teraputico en los programas de
desarrollo preclnico, antitumorales son medicamentos tanto de origen qumico como
41
biotecnolgico, citotxicos o no, dirigidos a tratar el cncer en estado avanzado que amenaza
la vida del paciente.
Se benefician de este estatus regulatorio los medicamentos en etapas tempranas de desarrollo
clnico (fase I y II) cuyos ensayos clnicos se van a llevar a cabo en pacientes terminales o con
una esperanza de vida corta y con alternativas teraputicas limitadas.
Quedan excluidos de esta categora regulatoria los medicamentos que se van a probar en
poblacin sana o con esperanza de vida prolongada, as como aquellos cuya indicacin sea la
prevencin del cncer o el tratamiento de los sntomas o efectos adversos de los agentes
quimioterpicos.
Medicamentoshurfanos
Medicamentos hurfanos son aquellos dirigidos a prevenir, diagnosticar o tratar
enfermedades hurfanas. Enfermedades hurfanas son aquellas cuya prevalencia es muy
baja y no existen alternativas teraputicas adecuadas para cubrir las necesidades.
Los requerimientos en cuanto a prevalencia son diferentes entre regiones y en funcin de la
gravedad de las patologas, pero en general por ejemplo en Europa, la prevalencia debe de
ser menor a 5 o 10 pacientes por cada 10.000 habitantes, para que un medicamento pueda
obtener la designacin de medicamento hurfano.
Esta categora de medicamentos goza de una serie de beneficios en cuanto a costes
administrativos en los procedimientos regulatorios y derechos de exclusividad en las ventas
que tiene por objetivo incentivar el desarrollo de este tipo de medicamentos, ya que de otro
modo podra no quedar compensada la inversin realizada en el desarrollo con los beneficios
esperados en su comercializacin. Asimismo, el hecho de que la prevalencia de la
enfermedad sea muy baja lleva a que el nmero de pacientes y nmero de estudios clnicos
necesarios para someter a registro dichos medicamentos sea ms reducido. Todo ello en
conjunto comporta que el desarrollo de un medicamento hurfano implique costes globales
ms reducidos y ayudas gratuitas por parte de la EMA (EuropeanMedicinesAgency) o FDA
(Food and Drug Administration) en el asesoramiento cientfico y en la elaboracin de los
42
C.EFICACIAVERSUSSEGURIDAD
C.1.EFICACIA
Porqusonnecesarioslosestudios?
En las fases iniciales del desarrollo de un medicamento las
agencias regulatorias enfocan su inters en los estudios de
seguridad, por lo que suelen ser comparativamente menos
exigentes en cuanto a la caracterizacin de la eficacia del
compuesto,
permitiendo
aportar
todava
informacin
43
En consecuencia, existe muy poca regulacin -apenas hay guas y documentos regulatoriosen torno a los estudios necesarios para probar la eficacia de los compuestos en esta fase
temprana del desarrollo de un medicamento.
Por otro lado, el promotor del compuesto es el primer interesado en conocer su eficacia, y en
que esta sea mxima, antes de llegar al desarrollo clnico, donde el incremento de los costes
es muy significativo.
Los estudios de eficacia tienen como objetivo:
Quensayosesnecesarioconsiderar?
Estudios preclnicos relativos a eficacia. La Farmacodinamia (PD) examina ms
especficamente como el compuesto ejerce su accin farmacolgica, como interacta y el tipo
de reacciones que tienen lugar a nivel celular, tisular y de rgano, as como la curva de dosisrespuesta. La PD es crucial para el diseo de los estudios de toxicologa as como para la
evaluacin y extrapolacin de los datos toxicolgicos a humanos.
Los estudios de eficacia se realizan tanto invitrocomo invivo. Los aspectos que hay que
considerar a la hora de su diseo son la relacin entre la estructura y la actividad, la correcta
eleccin de los sistemas experimentales tanto invitro, lneas y cultivos celulares, como la
eleccin de los modelos animales con respecto a la patologa humana a tratar, modelos
regulatoriamente aceptados, modelos con disfuncin inducida (farmacolgica, patologa,
etc.).
44
C.2.SEGURIDAD
Porqusonnecesarioslosestudios?
El objetivo de estos estudios del desarrollo preclnico es salvaguardar, ya en esta fase tan
temprana del desarrollo de un medicamento, la seguridad del paciente, es decir, detectar y
evitar todo riesgo o posible dao para el ser humano.
Estos estudios deben dar respuesta a las siguientes cuestiones:
Queensayosesnecesarioconsiderar?
Farmacocintica/toxicocinticaymetabolismo(ADME-Tox)
La farmacocintica (PK) describe lo que le sucede al frmaco por accin del organismo. La
farmacocintica depende de la dosis administrada, de la va de administracin y del estado
fisiolgico del organismo as como de las propiedades fsico-qumicas del compuesto
(solubilidad, estabilidad,). Un estudio PK tpico supone la administracin de una cantidad
45
fija del compuesto (dosis) al sujeto y la recogida de muestras de sangre a diferentes tiempos
despus de la administracin para la determinacin de las concentraciones del compuesto y
de sus metabolitos. Esto implica la necesidad de disponer de mtodos analticos validados,
sensibles y reproducibles que permitan la deteccin del frmaco y de sus metabolitos as
como, en determinados tipos de ensayos, la necesidad de marcar los compuestos
radiactivamente. En esta fase se estudia la Absorcin (biodisponibilidad dependiente de la
forma de administracin y de las propiedades fsico-qumicas), la Distribucin del
compuesto (unin a protenas plasmticas y tisulares, distribucin en tejidos, distribucin en
hembras gestantes, etc.), su Metabolismo (estabilidad metablica en microsomas y
hepatocitos,
citocromos
empleados,
comparacin
nter-especies,
identificacin
de
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Eliminacin
Experimento
Clulas Caco-2
Clulas MDCK
Transporte PGP
Figura8. ExperimentostipoparaevaluarlaspropiedadesADMEdeloscandidatosamedicamentos.
46
Mientras que los modelos animales se siguen utilizando para los estudios txico-cinticos, en
la ltima dcada se ha desarrollado una importante variedad de ensayos in vitro que
ayudan a predecir las propiedades ADME-Tox. Entre estos destacan los cultivos celulares
(Caco-2; HT 29, T-84, etc.) y modelos fisiolgicos (Tecnomouse, Log P, etc.).
Un solo ensayo no puede sustituir la complejidad del sistema experimental invivo, por lo
que sigue la estrategia de intentar validar mtodos que puedan sustituir algunos aspectos o
etapas de los estudios principales en el animal. As pues, toda la aproximacin invitro a la
prediccin de la toxicidad, debe de considerar una batera de ensayos diferentes tendientes a
cubrir el mayor nmero de respuestas posibles y permitir la confirmacin de los resultados.
El uso de estos ensayos permite obviar en parte las limitaciones de los invivo, alto costo,
variaciones nter-especies y problemas ticos. La combinacin de estudios in vitro junto
con los datos toxicocinticos invivo obtenidos en los estudios de toxicologa han permitido
relegar otros anlisis in vivo ms costosos para fases posteriores del desarrollo (antes de
fase III) y/o siempre que este justificada su realizacin. La incorporacin de otros modelos
animales alternativos a los mencionados, tales como invertebrados o pequeos vertebrados
(Zebrafish) a la preclnica temprana, refuerza la tendencia a posponer los ensayos invivo de
validez regulatoria con mamferos a la fase clnica. Si bien estos ltimos ensayos, hoy por
hoy, no tienen validez regulatoria, se consideran una herramienta muy til de screening
para discriminar productos con distintos niveles de seguridad, permitiendo descartar
aquellos no seguros.
47
funciones vitales, lo que incluye el sistema nervioso central (SNC) (actividad motora
espontnea, Irwin, etc.), sistema cardiovascular (SCV) (hERG human EthergogoRelated
Gene-, evaluacin de la prolongacin del intervalo QT, funcin cardiaca en animal
anestesiado, etc.) y sistema respiratorio (SR) (Pletismografa de todo el cuerpo, presin
arterial pulmonar, etc.). Puede requerirse tambin la evaluacin de los efectos sobre otros
sistemas como renal, gastrointestinal o nervioso autnomo si existen indicios o alertas
especficas para el compuesto o para la clase farmacolgica a la que pertenece.
ICH M 3(R2) Non clinical safety studies for the conduct of human Clinical
trials and marketing authorization for Pharmaceuticals.
ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived
Pharmaceuticals.
La definicin de los ensayos toxicolgicos a realizar es altamente dependiente del producto y
de su aplicacin as como de la fase clnica a la que tienen que dar cobertura.
Es decir, hay bateras de ensayos que son de estricto cumplimiento para la solicitud del
ensayo clnico y conforme se va avanzando en la fase clnica se van incorporando nuevos
datos al expediente. Es por esto que es muy importante definir exactamente que tenemos que
hacer y que no, caso a caso, as como el momento y las condiciones que aplican para no
desperdiciar recursos y tiempo. (Figura 9)
Para una completa caracterizacin del perfil de toxicidad de un compuesto se deben realizar
estudios
de
toxicidad
sistmica
general,
tolerancia
local,
genotoxicidad,
efectos
48
49
embrionario
temprano,
desarrollo
embriofetal
(o
perodo
de
50
Tipo de estudio
En soporte a
Farmacodinamia
Fase I
SNC
SCV
S. Respiratorio
Fase I
Toxicocintica
Fase I
Fase I
Genotoxicidad invitro
Fase I
Tolerancia local
Fase I
Metabolismo invitro
Fase I o Fase II
Fase II
Genotoxicidad invivo
Fase II
ADME invivo
Fase III
Fase III
51
Tipo de estudio
En soporte a
Fase III
Desarrollo peri-postnatal
Fase III
Caso especiales
Tipo de estudio
En soporte a
Cancerognesis
Registro
Desarrollo embrio-fetal
Toxicidad aguda
Figura9. FasesdelaClnicaenlasquesonnecesariaslasdistintaspruebastoxicolgicas.
Fuente:InnoquaToxicologyConsultants,S.L.
D. QU
IN
VITRO,INVIVO,INSILICO?
La sociedad demanda medicamentos cada vez ms eficaces y seguros a la vez que demanda
una utilizacin racional de animales de ensayo.
Directiva 86/609/EEC. Siempre que haya una alternativa in vitro viable y validada que
sustituya a un ensayo con animales, no se debern utilizar animales
El valor predictivo de los ensayos, in vivo e in vitro, en la evaluacin del riesgo de
toxicidad para el hombre de nuevas molculas depende de un diseo y elaboracin correcto
de la batera de ensayos as como de un anlisis muy cuidadoso de la informacin obtenida
primeramente in vitro y secundariamente in vivo y de su, tambin, correcta
interpretacin.
Esta tendencia ha propiciado de forma extraordinaria el desarrollo de modelos in vitro
alternativos a la experimentacin animal para estudios de actividad farmacolgica y
toxicolgica en las fases iniciales de desarrollo, lo que permite de manera eficaz reducir el
numero de posibles candidatos a frmacos.
Por su propia naturaleza los modelos in vitro son una simplificacin de una realidad
mucho mas compleja, el ser vivo, por eso en muchas ocasiones la informacin que son
52
capaces de proporcionar es limitada y, a menudo, tienen una mala correlacin con los
resultados obtenidos in vivo. Aun as, no cabe ninguna duda de que ofrecen ventajas
intrnsecas muy destacables para evaluar caractersticas esenciales de los futuros
medicamentos, dada su simplicidad, disponibilidad, bajo coste, fcil control de las variables
experimentales, necesidad de cantidades muy pequeas de la molcula en estudio y la
posibilidad de realizar estudios en etapas muy tempranas de desarrollo.
Ensayos de genotoxicidad invitro ms empleados
Objetivo de la
demostracin
Ensayos
- Ensayo de mutaciones reversas en Salmonellatyphimurium
- Ensayo de mutaciones reversas en Escherichiacoli
- Ensayo de mutaciones gnicas en Saccharomycescerevisiae
Mutaciones gnicas o
puntuales
Aberraciones
cromosmicas
Otros tipos de efectos sobre
los cromosomas
Figura10. Ensayosdegenotoxicidadinvitromsempleados,segnelobjetivodelademostracin.
53
cualquier caso son de gran ayuda para la toma de decisiones hasta el punto de poder detener
el desarrollo del medicamento, a la vista de los resultados con el consiguiente ahorro
econmico y de tiempo.
Sin embargo el uso de animales en las pruebas preclnicas es obligado, ya que datos
procedentes de los distintos modelos animales validados forman parte de la informacin
contenida en el Dossier remitido a las autoridades regulatorias para la autorizacin del
ensayo clnico. Una parte de los estudios encaminados a evaluar el riesgo de toxicidad del
compuesto se debe de llevar a cabo en animales de experimentacin, que aun siendo de gran
valor para la evaluacin del riego txico, proporcionan resultados que no siempre han
podido ser extrapolados al hombre. De hecho, hay compuestos que fallan en etapas tardas
del desarrollo lo que demuestra que los animales modelo no son suficientemente predictivos
de la situacin real en humanos.
Conocer de antemano cual es el modelo animal idneo es la manera mas eficaz de reducir el
uso innecesario de animales, y una de las maneras de contribuir a una investigacin mas
racional y slida desde el punto de vista cientfico y ms humana desde el punto de vista
tico.
En la Figura 11 se indica el porcentaje de utilizacin de los distintos modelos en los estudios
de ADME/toxicocintica.
Figura11. PorcentajedeutilizacindelosdistintosmodelosenlosestudiosdeADMETox.
54
55
Dado que el pez cebra tiene rganos similares a los de mamferos, resulta ser un
modelo mucho ms til que D.melanogaster y C.elegans para el estudio de la funcin
de los genes y el efecto de los frmacos en seres humanos.
Como conclusiones ms importantes cabe destacar que:
En relacin a nuevos modelos con mayor valor predictivo o alternativas en las tecnologas
insilico, existe actualmente una gran demanda. Se han hecho avances significativos en el
desarrollo de estos modelos para predecir las propiedades ADME-Tox en frmacos
candidatos. Por ejemplo, la convergencia de aspectos estructurales de compuestos
potenciales, con datos de investigacin in vivo e in vitro, permite el modelado
computacional y matemtico del comportamiento de los compuestos, lo que puede a su vez
ser utilizado para predecir las respuestas humanas in vivo. Adems, las tecnologas in
silico estn avanzando en su capacidad para trazar respuestas en relacin con una
enfermedad.
El modelado molecular y las simulaciones fisiolgicas son aspectos importantes del
descubrimiento de frmacos porque se pueden predecir las principales propiedades
fisicoqumicas de los compuestos y su comportamiento biolgico.
56
57
E.CUNDOUSARGLP,GCP,GMP?
Existe cierta confusin entre los promotores de ensayos clnicos acerca de cuando usar
condiciones GLP (Good Laboratory Practice) y/o GMP (Good Manufacturing Practice). En
trminos generales condiciones GLP no son necesarias hasta que no se hagan los estudios de
seguridad preclnicos que den soporte a la aprobacin de los ensayos clnicos.
As pues se requieren condiciones GLP solo para los estudios de seguridad, incluyendo
toxicidad general, genotoxicidad, toxicocintica y farmacologa de seguridad y para aquellos
que dan soporte a los estudios de seguridad, como por ejemplo las validaciones de mtodos
analticos y bioanalticos. No se requiere para los estudios de eficacia, tanto los in vitro
como los in vivo. No se requiere para la batera de ensayos ADME (Absorcin,
Distribucin, Metabolismo y Excrecin) invitro o invivo.
Las Buenas Prcticas de Laboratorio, BPL o GLP, es un sistema de calidad relacionado con el
proceso de organizacin y las condiciones en las que los estudios preclnicos de seguridad
(relacionados tanto con la salud como con el medio ambiente) son planificados, realizados,
controlados, registrados, archivados e informados.
Los principios de las GLP se desarrollaron en su momento para promover la calidad y
validez de los datos de los ensayos que se llevaban a cabo para determinar la seguridad de
sustancias y productos qumicos. Dichos principios deben ser seguidos por las instalaciones
que realizan este tipo de estudios de seguridad.
La calidad de los datos obtenidos en estos estudios preclnicos tiene una importante
dimensin internacional, ya que si las autoridades reguladoras en los diferentes pases
pueden confiar en los datos de ensayos de seguridad que se llevan a cabo en el exterior, la
duplicacin de ensayos se pueden evitar y se ahorran costes tanto para el gobierno como la
industria. Por otra parte, estos principios comunes de BPL facilitan el intercambio de
informacin al tiempo que contribuye a la proteccin de la salud y el medio ambiente.
58
59
Es importante aadir que as como para los ensayos clnicos se considera obligatorio utilizar
lotes fabricados bajo GMPs, para los estudios preclnicos esto no es un requisito, en ste
ltimo caso es aconsejable utilizar lotes bien caracterizados y lo ms similares posibles a los
que se usarn en clnica pero no han de estar fabricados necesariamente bajo GMPs.
El desarrollo qumico y la produccin de los frmacos no qumicos, tal y como figura en el
siguiente esquema precisa de condiciones GMP:
F. PREFORMULACINYPREPARACINDELOTES. QUDEBOTENEREN
CUENTA?
En el momento de comenzar los estudios preclnicos con finalidad regulatoria, es decir, los
estudios orientados a dar soporte para la autorizacin de ensayos clnicos, el compuesto debe
de estar bien caracterizado qumicamente, se debe conocer su pureza, contenido de
impurezas, demostrar que es estable a lo largo del estudio y haber desarrollado un mtodo
analtico que permita emitir un certificado de anlisis BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio)
asociado al lote que se va a utilizar. Adems, los lotes a utilizar en el desarrollo preclnico
deben ser representativos de los que despus se utilizarn en los ensayos clnicos. Sin
embargo, a diferencia de los lotes para ensayos clnicos, no es necesario que cumplan con
requisitos de produccin de Buenas Prcticas de Fabricacin (o GMP, -Good Manufacturing
Practices- por sus siglas en ingls).
60
4.CASOSPRCTICOS
A continuacin se facilitan una serie de ejemplos de programas de desarrollo preclnico de
diferentes tipos de compuestos para dar cobertura al primer ensayo en humanos, de acuerdo
con el marco regulatorio que aplica en cada caso. El objetivo de esta seccin no es suministrar
la estrategia a seguir para cada tipo de medicamento, ya que es imposible y excede el alcance
de esta Gua, sino orientar al usuario en los elementos a tener en cuenta e ilustrar la
complejidad y variabilidad que puede existir en el desarrollo, dependiendo de cada caso
particular. La eleccin adecuada de los estudios necesarios y sus diseos tiene amplias
repercusiones en calendarios, presupuestos y probabilidades de xito regulatorio, por lo que
la responsabilidad ltima en la seleccin de un programa es del promotor ayudado de su
equipo asesor.
A.QUMICO(SMALLMOLECULE)
A la hora de disear un programa de desarrollo preclnico es importante
contar con la informacin suficiente acerca del diseo clnico, indicacin,
pauta y duracin del ensayo clnico.
El presente ejemplo de programa preclnico corresponde a una small
molecule que adems es nueva entidad qumica (NCE). Se puede considerar programa
estndar para soportar el primer ensayo clnico o una prueba de concepto en humanos.
Marcoregulatorio
61
ICH Topic S2 (R1): Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals
IntendedforHumanUse
ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in
ToxicityStudies
EMA: GuidelineonBioanalyticalMethodValidation
EMA: NoteforGuidanceonRepeatedDoseToxicity
EMA: Guidelineontheevaluationofcontrolsamplesinnonclinicalsafetystudies:checking
forcontaminationwiththetestsubstance
Propuestadeprogramapreclnico
Farmacodinamia
La informacin de estos estudios debe estar disponible antes de la administracin en humanos.
Las agencias requieren datos de eficacia del producto en modelos animales o in vitro as
como una idea del mecanismo de accin del compuesto para justificar la exposicin de
pacientes a dicho compuesto en desarrollo.
Uninareceptores
Es un estudio en el que se somete el compuesto y sus metabolitos principales a una batera
conocida de receptores celulares, para identificar sobre cul de ellos presenta actividad
farmacolgica, ya sea desde un punto de vista agonista o antagonista.
62
Estudiosfarmacodinmicosenanimales
Son estudios en los que se pretende valorar la actividad farmacolgica del producto sobre
modelos animales. Dependiendo de la indicacin teraputica, los modelos experimentales
pueden ser muy diversos.
Farmacocinticaymetabolismo
Farmacocintica
Son estudios complementarios pero recomendables en una etapa inicial del desarrollo que
permiten definir el perfil farmacocintico del producto en las especies que se usarn en
toxicologa.
Metabolismoinvitro
Estudio in vitro comparativo utilizando microsomas o hepatocitos con la finalidad de
establecer el perfil metablico del producto desde un punto de vista cualitativo, as como
poder identificar posibles metabolitos y posibles diferencias entre especies. Este estudio es
predictivo del metabolismo invivo.
Toxicologa
En general, los estudios de toxicologa debern disearse de forma que se pueda caracterizar
la naturaleza de los efectos txicos del compuesto, rganos diana y capacidad para la
reversibilidad de los efectos. Adems, es necesario que los estudios permitan establecer la
NOAEL (dosis mxima sin efectos adversos), la cual permitir establecer mrgenes de
seguridad y estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios debern
ser realizados bajo BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio).
Rangodedosisenroedor
Este estudio de corta duracin se realizar con la finalidad de obtener una informacin
preliminar sobre la toxicidad del producto, establecer la MDT (Mxima Dosis Tolerada) y la
MDL (Mnima Dosis Letal). Esta informacin permitir escalar las dosis en el estudio
principal en roedor. Las especies de roedor preferentes para toxicologa son rata y ratn.
63
Rangodedosisennoroedor
Se realizar un estudio de dosis ascendentes, con la finalidad de obtener un perfil
toxicolgico preliminar en una segunda especie y obtener informacin para escalar las dosis
del estudio principal en dicha especie. Las especies de no-roedor preferentes para toxicologa
son perro, mono y minipig.
Estudiodeadministracinrepetidaenroedor
Se realizar un estudio por una duracin igual o superior a la exposicin en humanos en el
ensayo clnico. Se evaluarn signos clnicos, peso corporal y consumo de comida. Se
realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles
del compuesto en plasma para su valoracin toxicocintica, observacin macroscpica de
rganos e histopatologa de los principales tejidos. Se evaluar asimismo la reversibilidad de
los posibles signos toxicolgicos que se hayan presentado durante el periodo de exposicin.
Estudiodeadministracinrepetidaennoroedor
Se realizar un estudio por una duracin igual o superior a la exposicin en humanos en el
ensayo clnico. Se evaluarn prcticamente los mismos parmetros descritos para roedor y
adems, se obtendrn electrocardiogramas de los animales, con la finalidad de identificar
posibles efectos del frmaco sobre el sistema cardiaco.
EstudiosdeGenotoxicidad
TestdeAmes: Es un test de referencia en el que se establece el posible potencial mutagnico
de un compuesto utilizando como modelo diferentes cepas de Salmonella typhimurium y E.
coli, expuestas al compuesto, con y sin activacin metablica (S9).
Estudio de genotoxicidad in vitro en clulas de mamfero: En esta fase del desarrollo
preclnico, las guas establecen la necesidad de evaluar la posible genotoxicidad del frmaco
cmo mnimo en un estudio que no utilice un modelo microbiolgico. Se realizar in test in
vitro en clulas de mamfero para identificar efectos genotxicos sobre los cromosomas.
64
EstudiosdeInmunotoxicidad
Si durante la valoracin de los estudios estndares de toxicologa, se observan alteraciones
que puedan ser asociadas a efectos sobre el sistema inmunitario, ser necesaria la realizacin
de estudios especficos para tipificar los efectos sobre el sistema inmune.
Estudiosdetoxicologadelareproduccinyeldesarrollo
Aunque a menudo estos estudios no son necesarios, habr que valorar en cada caso
particular la necesidad de realizarlos, adecuando siempre el programa preclnico a las
necesidades del ensayo clnico que se desea soportar.
Toxicocintica
Validacindemtodosanalticos: Los mtodos bioanalticos utilizados en la determinacin
de un frmaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parmetros
determinados que se establecen en las guas correspondientes de la EMA (EuropeanMedicines
Agency) y FDA (FoodandDrugAdministration), con la finalidad de demostrar su idoneidad en
el anlisis de las muestras biolgicas obtenidas en los estudios.
Evaluacintoxicocintica: En los estudios toxicolgicos invivo definidos anteriormente, se
realizar la determinacin bioanaltica del frmaco en las muestras de plasma obtenidas a
diferentes tiempos despus de la administracin con el fin de verificar la exposicin
sistmica al compuesto en cuestin durante los estudios. Se debe valorar caso por caso la
necesidad de evaluar tambin la exposicin a metabolitos principales del frmaco.
Farmacologadeseguridad
Antes de que un frmaco sea probado en un estudio clnico con humanos, se deben realizar
estudios con la finalidad de evaluar efectos farmacolgicos sobre rganos o funciones vitales:
65
1M
2M
3M
4M
5M
6M
7M
8M
9M
10M
11M
12M
B.BIOTECNOLGICO:PROTENARECOMBINANTE
En el presente ejemplo se propone el plan preclnico necesario para
soportar un ensayo clnico de fase I en el que se llevar a cabo una
administracin nica con un medicamento biotecnolgico, una
protena recombinante.
66
Addendum
to
ICH
S6:
pharmaceuticalsS6 (R1)
ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in
ToxicityStudies
EMA: NoteforGuidanceonRepeatedDoseToxicity
FDA: GuidanceforIndustry:BioanalyticalMethodValidation
EMA: GuidelineonBioanalyticalMethodValidation
EMA: Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinicaltrials
withinvestigationalmedicinalproducts
Propuestadeprogramapreclnico
Farmacodinamia
La principal peculiaridad de los medicamentos biotecnolgicos es que la actividad biolgica,
o lo que sera equivalente a la farmacodinamia, es muy especfica de especie. De modo que
una protena recombinante que puede tener actividad biolgica en humanos puede que no
tenga ninguna actividad en rata, por lo que no sera una especie relevante para llevar a cabo
los estudios necesarios para evaluar la seguridad del medicamento biotecnolgico.
67
Seleccindelaespecierelevante
Las primeras fases de un programa de desarrollo preclnico de un medicamento
biotecnolgico se centrarn en la seleccin de la especie relevante para los estudios tanto de
eficacia invivo como los estudios regulatorios de seguridad.
Dado que cada medicamento biotecnolgico tiene su propia actividad biolgica y un
mecanismo de accin muy especifico, los estudios que se llevarn a cabo encaminados a
seleccionar la especie relevante podrn ser muy diversos y adaptados a las particularidades
de cada compuesto.
La seleccin del abordaje ms adecuado y de los ensayos invitroeinvivo necesarios para
seleccionar la especie relevante requiere en muchos casos de la evaluacin por parte de
expertos en inmunologa y biologa molecular.
Estudiosenlaspotencialesespeciesrelevantes
Tras hacer una preseleccin de las potenciales especies relevantes, se llevarn a cabo los
siguientes estudios para realizar una seleccin definitiva.
Estudios farmacodinmicos in vivo: el objetivo de estos estudios ser demostrar el perfil
farmacodinmico o actividad biolgica similar entre las especies seleccionadas usando
biomarcadores de la actividad biolgica.
Reactividad cruzada en tejidos: antes de la exposicin a humanos ha de llevarse a cabo un
estudio de reactividad cruzada de la protena recombinante con una batera completa de los
diferentes tejidos de humanos.
Toxicologa
De acuerdo con gua ICH S6, los estudios regulatorios de toxicidad han de llevarse a cabo en
2 especies (una de roedor y otra de no roedor).
En funcin de los resultados de los estudios de seleccin de la especie relevante se decidir
en qu especies se llevarn a cabo los estudios de seguridad. En el caso de que no se pueda
68
69
EstudiosdeGenotoxicidad
Por regla general, no ser necesario realizar estudios especficos de genotoxicidad con
compuestos de origen biotecnolgico, pero se debe valorar caso por caso.
Toxicocintica
Validacindemtodosanalticos: Los mtodos bioanalticos utilizados en la determinacin
de un frmaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parmetros
determinados que se establecen en las guas correspondientes de la EMA (EuropeanMedicines
Agency) y FDA (FoodandDrugAdministration), con la finalidad de demostrar su idoneidad en
el anlisis de las muestras biolgicas obtenidas en los estudios.
Evaluacintoxicocintica: En los estudios toxicolgicos invivo definidos anteriormente, se
realizar la determinacin bioanaltica del frmaco en las muestras de plasma obtenidas a
diferentes tiempos despus de la administracin con el fin de verificar la exposicin
sistmica al compuesto en cuestin durante los estudios.
Farmacologadeseguridad
Dado que los medicamentos biotecnolgicos suelen ejercer una accin muy especfica como
resultado de su unin a un receptor o eptopo, de acuerdo con la gua en vigor, no se
requerirn estudios especficos de farmacologa de seguridad, sino que se incluirn los
parmetros como parte de los estudios de dosis repetidas. Sin embrago, en caso de que
hubiera algn efecto de clase, s que habra que llevar a cabo estudios especficos de
farmacologa de seguridad.
Metabolismo
En el ejemplo propuesto, no ser necesario llevar a cabo estudios clsicos de metabolismo, ya
que al tratarse de una protena recombinante, sta se hidrolizar en pptidos y aminocidos
que no se espera posean actividad biolgica.
Cronograma
Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios
mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se
70
1M
2M
3M
4M
5M
6M
7M
8M
9M
10M
11M
12M
C.ANTITUMORAL
En el caso de aquellos compuestos antitumorales cuyo ensayo clnico
de fase I o IIa se va a llevar a cabo en pacientes terminales o con una
esperanza de vida corta, los requerimientos preclnicos son algo
menores que para un desarrollo estndar, segn la gua en vigor (ICH
S9). En ella se definen los estudios de seguridad necesarios para soportar el inicio del
desarrollo clnico de un frmaco antitumoral cuando la poblacin diana son pacientes
terminales.
Marcoregulatorio
ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in
ToxicityStudies
FDA: GuidanceforIndustry:BioanalyticalMethodValidation
EMA: GuidelineonBioanalyticalMethodValidation
71
EMA: NoteforGuidanceonRepeatedDoseToxicity
EMA: Guidelineontheevaluationofcontrolsamplesinnonclinicalsafetystudies:checking
forcontaminationwiththetestsubstance
Programadedesarrollopreclnico
Farmacodinamia
Al inicio del desarrollo de un frmaco antitumoral es necesario demostrar eficacia ante uno o
varios tumores, realizndose inicialmente un estudio in vitro en lneas celulares y
posteriormente uno o ms estudios invivo con ratones, tambin con varias lneas celulares
tumorales.
Eficaciainvitro
Son estudios en los que se expone el frmaco a una batera establecida de lneas celulares
tumorales humanas, identificndose aquellas en las que presenta una mayor incidencia sobre
la inhibicin del crecimiento celular.
EstudiosdeXenograft
Se realizan en ratones inmunodeprimidos a los que se les induce la expresin de uno o varios
tumores. Despus de una fase de crecimiento tumoral se administran los animales a
diferentes dosis del compuesto y se evala la reduccin del tamao de los ndulos y/o el
aumento de la supervivencia de los animales.
Estos estudios ayudarn a establecer la dosis mnima eficaz o dosis teraputica en la cual nos
basaremos a su vez para definir las dosis a administrar en los estudios de toxicologa que se
mencionan a continuacin.
Toxicologa
En general, los estudios de toxicologa debern disearse de forma que se pueda caracterizar
la naturaleza de los efectos txicos del compuesto, rganos diana y capacidad para la
reversibilidad de los efectos. Adems, es necesario que los estudios permitan establecer la
mxima dosis no severamente txica, la cual permitir establecer mrgenes de seguridad y
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estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios debern ser
realizados bajo BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio).
Rangodedosisenroedor
Este estudio de corta duracin se realizar con la finalidad de obtener una informacin
preliminar sobre la toxicidad del producto, establecer la MDT (Mxima Dosis Tolerada) y la
MDL (Mnima Dosis Letal). Esta informacin permitir escalar las dosis en el estudio
principal en roedor. Las especies de roedor preferentes para toxicologa son rata y ratn.
Rangodedosisennoroedor
Se realizar un estudio de dosis ascendentes, con la finalidad de obtener un perfil
toxicolgico preliminar en una segunda especie y obtener informacin para escalar las dosis
del estudio principal en dicha especie. Las especies de no-roedor preferentes para toxicologa
son perro, mono y minipig.
Estudiode4semanasenroedor
En el caso de los antitumorales, la duracin del estudio no necesita igualar o exceder la
duracin del tratamiento en los pacientes. Por lo general, estudios de toxicidad de duracin
hasta 28 das permiten administrar el compuesto en pacientes con cncer durante perodos
ms prolongados. Se evaluarn signos clnicos, peso corporal y consumo de comida. Se
realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles
del compuesto en plasma para su valoracin toxicocintica, observacin macroscpica de
rganos e histopatologa de los principales tejidos. Adems, se podrn incluir parmetros de
farmacologa de seguridad y en determinados casos, tambin de inmunotoxicidad. Se
evaluar asimismo la reversibilidad de los posibles signos toxicolgicos que se hayan
presentado durante el periodo de exposicin.
Estudiode4semanasennoroedor
Este estudio tendr asimismo una duracin de 28 das, y se evaluarn prcticamente los mismos
parmetros descritos arriba para roedor y adems, se obtendrn electrocardiogramas de los
animales, con la finalidad de identificar posibles efectos del frmaco sobre el sistema cardiaco.
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Toxicocintica
Validacin de mtodos analticos: Los mtodos bioanalticos utilizados en la determinacin de un
frmaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parmetros determinados
que se establecen en las guas correspondientes de la EMA y FDA, con la finalidad de demostrar su
idoneidad en el anlisis de las muestras biolgicas obtenidas en los estudios.
Evaluacintoxicocintica: En los estudios toxicolgicos invivo definidos anteriormente, se
realizar la determinacin bioanaltica del frmaco en las muestras de plasma obtenidas a
diferentes tiempos despus de la administracin con el fin de verificar la exposicin
sistmica al compuesto en cuestin durante los estudios.
Cronograma
Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios
mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se solapan
ms algunas actividades, a la vez que se asumen ms riesgos. La duracin representada en cada
estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta finalizacin de informe.
Cronograma
Estudio
1M
2M
3M
4M
5M
6M
7M
8M
9M
10M
11M
12M
D.DESARROLLOBIOLGICO
A continuacin se citan muy brevemente a modo de ejemplo para un
desarrollo de producto biolgico, los ensayos preclnicos que se
debern realizar con una vacuna en desarrollo sin adyuvante o que
contenga un adyuvante autorizado, para poder soportar el primer
ensayo de Fase I en humanos.
74
Los estudios a que se hace referencia se debern hacer por la va de administracin por la
que se administrar la vacuna en humanos.
Marcoregulatorio
Guidelineonadjuvantsinvaccinesforhumanuse (EMEA/CHMP/VEG/134716/2004)
Propuestadeprogramapreclnico
Farmacodinamia
Caracterizacindelarespuestainmune
Son estudios dirigidos a determinar la produccin de anticuerpos, caracterizacin de la clase
de anticuerpos, respuesta humoral y celular, y duracin de la respuesta inmune. Estos
estudios, adems de tener la aplicacin directa de demostrar eficacia en modelos animales,
serviran para justificar con criterios objetivos la seleccin de la especie adecuada para
realizar los estudios de toxicologa.
Estudioconfirmatoriodelaidoneidaddelaformulacin
Es un estudio en el que se debe verificar y justificar que los componentes de la vacuna son
los idneos y se encuentran en las proporciones ptimas para producir la mxima respuesta
inmune y los mnimos efectos adversos. Este es un estudio que est a caballo entre eficacia y
seguridad y del que depende la seleccin de frmula final, por lo tanto, tiene tambin
implicaciones galnicas.
Toxicologa
Es muy importante realizar los estudios con la combinacin de antgeno y adyuvante
idntica a la que se vayan a exponer los humanos.
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Toxicidadagudaenunaespeciederoedor
El estudio tiene como objetivo evaluar los efectos adversos de una administracin nica a
dosis superiores a las que se van a dar en humanos. Los efectos locales y sistmicos se
registrarn durante un periodo de observacin de 14 das.
Toxicidadadosisrepetidaenunaespeciederoedor
La administracin deber realizarse con un intervalo entre dosis suficientemente largo para
que se produzca reaccin inmune y con una duracin total del tratamiento dependiente del
que se va a hacer en humanos. Como pauta general, se administra en animales el mismo
nmero de dosis +1 (n+1) que el que se va a administrar en humanos, seguida de un perodo
de recuperacin. Los ensayos se realizan en 1 especie en la que se haya demostrado
capacidad para generar respuesta inmune.
Se evaluarn signos clnicos, pirogenicidad, peso corporal y consumo de comida. Se
realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, observacin macroscpica de
rganos e histopatologa de los principales tejidos. Se evaluarn asimismo los efectos
producidos a largo plazo o la recuperacin de los mismos.
Tolerancialocalenunaespecie
En este estudio se evala el efecto local de la vacuna por la misma va de administracin que
se va a utilizar en humanos. Este estudio podra formar parte del estudio de dosis repetida,
como parmetro adicional a evaluar.
Farmacologadeseguridad
Los estudios de farmacologa de seguridad deben incluir la evaluacin de los efectos sobre
sistema nervioso central y autnomo, cardiovascular y respiratorio. Al igual que se ha
comentado para otros tipos de medicamentos, esta evaluacin tambin podra formar parte
del estudio de dosis repetida incluyendo determinaciones adicionales.
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Cronograma
Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios
mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se
solapan ms algunas actividades, a la vez que se asumen ms riesgos. La duracin
representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta
finalizacin de informe.
Cronograma
Estudio
1M
2M
3M
4M
5M
6M
7M
8M
9M
10M
11M
12M
Caracterizacin de la respuesta
inmune
Idoneidad de componentes de la
formulacin
Validacin del mtodo de
marcadores de respuesta
Toxicidad aguda en roedor
Toxicidad a dosis repetidas en
roedor
Farmacologa de seguridad
5.PROVEEDORES
A. POR
SERVICIOS?
Tanto si se trata de estudios de seguridad como
de eficacia o ADME (Absorcin, Distribucin,
Metabolismo y Excrecin), estos estudios por lo
general son de gran complejidad, requieren
equipos sofisticados y especializados, y personal
con gran experiencia y conocimiento de los
sistemas y tcnicas experimentales. En el caso de
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78
En el plan de desarrollo se especifican los estudios necesarios para llevar a cabo la evaluacin
de la eficacia y toxicidad del frmaco en cuestin.
La hoja de ruta es especfica para cada medicamento en investigacin y no puede ser
adaptada a otros desarrollos. Los desarrollos similares slo pueden servir como orientacin,
de lo que sera necesario hacer en nuestro caso particular, pero no hay una nica estrategia
efectiva aplicable a cada tipo de frmaco.
El plan incluye una serie de pasos no siempre secuenciales. Una vez diseada la primera hoja
de ruta con la batera de ensayos propuestos, se deben realizar a posteriori, y a la vista de
resultados, revisiones sistemticas acerca de los distintos estudios que se van realizando.
Esto justifica las sucesivas reuniones de trabajo que debern realizarse, es decir, el
seguimiento de los resultados de los ensayos no puede considerarse como una simple
subcontratacin, ya que el xito es fruto de un trabajo en equipo.
La hoja de ruta debe ser diseada con el objetivo de asegurar que los resultados obtenidos
sean, adems de cientficamente vlidos, relevantes en la toma de decisiones.
La combinacin de los ensayos no clnicos a desarrollar, depende de las caractersticas del
frmaco, sus indicaciones y la poblacin humana que ser tratada entre otras variables. El
Plan ayudar a establecer la ruta general y los pasos posteriores deben estar justificados
sobre la base de resultados previos y ofrecer informacin til para evaluar el frmaco.
La batera de estudios consta de estudios farmacodinmicos, farmacocinticos y
toxicolgicos. La ausencia de ciertos estudios tambin debe ser justificada fundamentando
que los estudios previos son suficientes para permitir la valoracin del frmaco.
El plan de desarrollo preclnico debe tener en cuenta la normativa a aplicar en cada caso, ya
que los estudios deben ajustarse a las normativas aceptadas que se encuentran debidamente
establecidas en las guas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), la Conferencia
Internacional para la Armonizacin (ICH), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la
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6.GLOSARIO
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82
83
(b) el solicitante, que presenta una solicitud de nuevo frmaco (New Drug
ApplicationNDA) o BiologicsLicenseApplication (BLA) en los EE.UU.
(c)
Solicitud
CTA):
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WorkingParties: grupos de trabajo del ICH que emiten guas especializados en cada
una de las reas de inters.
GLOSARIODEACRNIMOS
AARR:Autoridades Reguladoras
CMOs: ContractManufacturingOrganizations
CROs: Contract(oClinical)ResearchOrganizations
EMA: EuropeanMedicinesAgency
FDA: FoodandDrugAdministration
GCP: GoodClinicalPractice
GLP:GoodLaboratoryPractice
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GLOSARIODEACRNIMOS
GMP: GoodManufacturingPractice
hERG: HumanEthergogoRelatedRene
HTS: HighthroughputScreening
ICH: InternationalConferenceofHarmonisation
MHLW: MinistryofHealth,LabourandWelfare
MTD: MaximumToleratedDose
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GLOSARIODEACRNIMOS
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