Psicologa Conductual, Vol. 6, N 1, 1998, pp.

79-101

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BASES BIOLGICAS DEL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO

Jos Francisco Navarro1 y Araceli Puigcerver
Universidad de Mlaga

Resumen
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una patologa etiolgicamente
heterognea y multidimensional. En el presente trabajo revisamos los hallazgos
genticos, neuroanatmicos y neuroqumicos que apoyan claramente la existencia
de un substrato biolgico para esta enfermedad. Aunque los resultados no son
siempre consistentes, la mayora de los estudios genticos realizados sugieren la
presencia de un componente familiar en el TOC. Por otro lado, las investigaciones
con tcnicas de neuroimagen estructural (TAC, RM) y funcional (SPECT, PET, RMf)
sealan la existencia de una hiperactividad del circuito prefrontal-estriado-talmico en los pacientes con TOC. Asimismo, la evidencia proviniente de los estudios
neuroqumicos/neuroendocrinos, junto con la demostrada eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina en el tratamiento del TOC, indican que el sistema serotoninrgico podra estar implicado en esta enfermedad.
Finalmente, se describen diversos estudios que demuestran la existencia de una
alteracin de los movimientos oculares en el TOC.
PALABRA CLAVE: Trastorno obsesivo-compulsivo, estudios genticos, mecanismos
prefrontales, ncleo caudado, serotonina, movimientos oculares.
Abstract
Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a multidimensional and etiologically heterogenous condition. In this paper, we review genetic, neuroanatomical/neuroimaging
and neurochemical studies which clearly indicate the existence of a biological substrate
for this pathology. Although results are not entirely consistent, the majority of genetic
studies suggest that there is a familial determinant in OCD. On the other hand, recent
structural and functional (CT, MRI, SPECT, PET, fMR) neuroimaging investigations have
pointed to hyperactivity of prefrontal-striatal-thalamic circuitry in patients with OCD.
Likewise, it is well established that drugs that produce a potent blockade of serotonin
(5-HT) reuptake (SSRIs) have efficacy in the treatment of OCD, suggesting that serotonergic system could be implicated in this disorder. This 5-HT hypothesis is also supported by numerous neurochemical/neuroendocrine studies. Finally, several reports
demonstrating a dysfunction of eye movements in TOC are described.
KEY WORDS: Obsessive-compulsive disorder (TOC), genetic studies, prefrontal
mechanisms, caudate, serotonin, eye movements.
1 Correspondencia: Jos Francisco Navarro. rea de Psicobiologa, Facultad de Psicologa, Campus
de Teatinos, 29071 Mlaga (Espaa)

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NAVARRO

PUIGCERVER

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una patologa etiolgicamente heterognea y multidimensional (Leckman et al., 1997). En el ltimo decenio se ha avanzado considerablemente en el conocimiento y comprensin del TOC y, en la
actualidad, la mayora de los investigadores consideran que esta enfermedad tiene
un substrato biolgico. Numerosos hallazgos genticos, neuroanatmicos, neuroqumicos, neurofisiolgicos, e incluso neuroinmunolgicos, junto con slidas
demostraciones clnicas y neuropsicolgicas permiten defender claramente la existencia de un origen biolgico del TOC.

Gentica
Aunque la etiologa del TOC no es todava bien conocida, diversas investigaciones
realizadas durante los ltimos 50 aos han constatado la importancia de los aspectos
genticos en este trastorno. En la Tabla 1 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios de familias con TOC realizados durante los ltimos diez aos.
Aunque se han llevado a cabo numerosos estudios familiares durante los ltimos
60 aos, los resultados son todava contradictorios. As, mientras que algunos trabajos encontraron tasas de TOC tan altas como del 35% entre los familiares de primer
grado de los pacientes (Lenane et al., 1990), otros no han encontrado ningn incremento (McKeon y Murray, 1987). Muchos de dichos resultados, sin embargo, son
difciles de interpretar debido a las diferencias existentes en los criterios diagnsticos
y los mtodos de evaluacin utilizados. Algunos carecen de un grupo de control
apropiado o no entrevistaron directamente a los familiares. Muchas de las deficiencias de estas investigaciones fueron consideradas en practicamente todos los estudios realizados durante los aos 90 (vase tabla 1). En conjunto, los resultados de
dichos estudios proporcionan un evidente apoyo a la hiptesis de la existencia de un
componente familiar importante para la expresin de este trastorno.
Lenani et al. (1990) evaluaron a 145 familiares de primer grado de 46 nios y
adolescentes diagnosticados de un TOC severo. Los familiares fueron entrevistados
personalmente mediante entrevistas psiquitricas estructuradas. El 25% de los
padres y el 9% de las madres tenan un TOC. Cuando se incluy el TOC subumbral, el riesgo mrbido para todos los familiares de primer grado fue del 35%. En
otro estudio (Riddle et al., 1990), fueron entrevistados los padres de 21 nios y adolescentes con TOC. El 35.7% de los padres recibieron un diagnstico clnico o
subumbral de TOC.
Bellodi et al. (1992), por otra parte, examinaron las familias de 92 pacientes
adultos con TOC. La tasa para dicho trastorno entre los padres y hermanos fue slo
del 3.4%. Sin embargo, cuando los sujetos fueron separados en base a la edad de
comienzo, se encontraron tasas significativamente ms altas entre los familiares de
los pacientes cuyos sntomas aparecieron antes de los 14 aos. Asimismo, Black et
al. (1992) evaluaron las familias de 32 adultos con TOC y 33 sujetos normales y no
encontraron evidencia de que el TOC era familiar. Sin embargo, el riesgo de un trastorno subumbral era mayor entre los padres de los sujetos con TOC que entre los
padres de los sujetos normales.

81

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

Ms recientemente, Pauls et al. (1995) realizaron un estudio para intentar determinar: (a) si el TOC es familiar, (b) si existe una relacin familiar entre el TOC y el sndrome de Gilles de la Tourette (ST), y (c) si existen diferentes tipos familiares de TOC.
Para ello entrevistaron a todos los familiares de primer grado (466) disponibles de
100 sujetos con TOC. Como grupo de comparacin se utiliz la informacin obtenida con 113 sujetos familiares de primer grado de 33 individuos normales. Las tasas
de TOC y TOC subumbral fueron significativamente mayores entre los familiares
de los pacientes con TOC (10.3% y 7.9%, respectivamente), en comparacin con los
controles (2%). Asimismo, la tasa de tics fue tambin significativamente mayor entre
los familiares de los pacientes (4.6%) con ST que entre los controles (1%).
Aunque, en lneas generales, todos estos resultados son consistentes con una etiologa gentica para el TOC, los estudios de familias, por s mismos, no pueden demostrar que los factores genticos son necesarios para que se manifieste la enfermedad.
Si los anlisis de segregacin revelan que los patrones de transmisin dentro de las
familias son consistentes con un modelo hereditario claramente simple, los resultados
podran ser tomados en cuenta como evidencia indirecta para un papel gentico en
Tabla 1
Estudios de familias con TOC (1987-1997)
Autores

Ao

Sujetos

N de familiares
de primer grado

Criterios
diagnsticos

Tasa de TOC en familiares de primer

grado (%)

McKeon y
Murray

1987

50

149

RDC

Lenane
et al.

1990

46

145

DSM-III

35,0

Riddle
et al.

1990

21

42

DSM-III

16,2

Richter
et al.

1991

12

43

RDC

21,0

Black
et al.

1992

32

120

DSM-III

2,6

Bellodi
et al.

1992

92

281

DSM-III

3,4

Fyer
et al.

1993

50

148

DSM-III

7,0

Pauls
et al.

1995

100

571

DSM-III

10,3

Sciuto
et al.

1995

172

774

DSM-III-R

0,6

4,9

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NAVARRO

PUIGCERVER

la etiologa del TOC (Pauls et al., 1995). En esta lnea, Nicolini et al. (1991) realizaron
un anlisis de segregacin de los datos recogidos de 24 familias con TOC con el fin
de examinar si los patrones de transmisin eran consistentes con modelos mendelianos herediatarios simples. Sus resultados indicaron que no era posible diferenciar entre
modelos autosmicos dominantes y recesivos; sin embargo, el modelo dominante era
estadsticamente ms probable y ms compatible con los patrones observados.
Rasmussen (1993) ha resumido recientemente los requisitos que deberan cumplir los estudios de familias que se realizen en un futuro: (1) utilizar criterios diagnsticos estndares; (2) utilizacin de una entrevista diagnstica estructurada; (3)
inclusin de medidas de severidad en los pacientes y en sus familiares (p. ej, escala
de Yale-Brown para el TOC); (4) los datos de los pacientes deben ser corroborados
por los parientes; (5) utilizacin de evaluadores ciegos independientes; (6) entrevistas con controles emparejados y con sus familiares de primer grado; (7) definiciones ntidas de TOC, TOC subclnico y personalidad obsesiva-compulsilva; (8)
entrevistas de seguimiento para obtener informacin sobre la estabilidad del diagnstico en el tiempo. Black (1996) aade a dichos criterios la conveniencia de que
las personas con TOC deban ser escogidas de la poblacin general para evitar los
sesgos inherentes al uso de poblaciones clnicas o de hospitales. Finalmente, resulta
tambin necesario llevar a cabo estudios de adopcin y de gentica molecular.
El transportador de la serotonina (HTT: SLC6A4) ha sido tambin implicado en la
patofisiologa del TOC y otros trastornos psiquitricos (Altemus et al., 1996). Est
codificado por un nico gen situado en el cromosoma 17 (q12). La transcripcin del
gen HTT viene regulada por polimorfismo de delecin/insercin en el promotor. Las
variantes largas (l) y cortas (c) de esta regin polimrfica presentan diferentes eficiencias transcripcionales. Hanna et al. (1998) han examinado recientemente el
genotipo del promotor del HTT y la concentracin en plasma de serotonina en 70
sujetos de 20 familias con casos de TOC. La variante del promotor del HTT tuvo un
efecto significativo sobre el contenido plasmtico de serotonina. Los sujetos con
genotipos l / l y l / s mostraron niveles significativamente ms elevados de 5-HT que
los sujetos con un genotipo s / s. Asimismo, se observ una importante interaccin
entre el genotipo del promotor de HTT y la variacin estacional en el contenido
plasmtico de 5-HT, aprecindose diferencias estacionales en los niveles de este
neurotransmisor slo en los sujetos con el genotipo l / l.

Neuroanatoma
Numerosos estudios apoyan la existencia de anormalidades cerebrales especficas en los pacientes diagnosticados de TOC. La corteza cingulada, la corteza orbitofrontal y el ncleo caudado constituyen las reas ms claramente afectadas en
esta patologa, habindose sugerido que la hiperactividad de este circuito frontobasal-subcortical podra ser clave para comprender verdaderamente la patogenia
del TOC (Modell et al., 1989; Rapoport, 1991; Insel, 1992; Rauch et al., 1994).
Se han planteado al menos cinco modelos neuroanatmicos, bastante similares
entre s, donde distintas estructuras cerebrales relacionadas forman circuitos polisi-

83

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

npticos cerrados que funcionaran de forma anmala en el TOC (Cummings y Frankel, 1985; Rapoport y Wise, 1988; Insel, 1988; Modell et al., 1989; Baxter et al.,
1996). En la mayor parte de estos modelos, se enfatiza el papel de los ganglios
basales en la regulacin de la conducta obsesiva, aunque hay que tener en cuenta
que estamos haciendo referencia a un sistema regulatorio interactivo con complejas relaciones entre los distintos elementos que lo integran.
1. Modelo neuroanatmico clsico
La Figura 1 muestra un diagrama con los elementos bsicos del circuito cerebral
involucrado en el TOC. Esta circuito est formado por la corteza frontal, ganglios
basales y tlamo. El modelo neuroanatmico clsico describe dos importantes proyecciones: las vas directas y las vas indirectas.
a) Circuito directo. En primates, va de la corteza (1) al ncleo estriado (2). Desde
aqu, al complejo formado por el segmento del globus-pallidus/sustancia negra (3),
y desde la parte reticulada de este ncleo al tlamo (4), retornando finalmente a la
corteza (5).
b) Circuito indirecto. Tiene un origen similar al anterior, comenzando en la corteza (1), desde donde salen fibras que se dirigen al estriado (2) que conecta con el
segmento externo del globus pallidus (3), hasta el ncleo subtalmico (4). Desde
Figura 1.
Concepcin clsica las vas de los ganglios basales directas e indirectas.
CORTEZA
FRONTAL

ESTRIADO
(+)
()

(+)
(+)

(+)
VIA DIRECTA

G.P. int. y
S.N.

TALAMO

G.P. ext.

()

()

(+)

N. SUBTALAMICO

G.P. int. y S.N. = globus pallidus interno y sustancia negra.

B.P. ext. = globus pallidus externo.

VIA INDIRECTA

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NAVARRO

PUIGCERVER

aqu, vuelve al segmento interno del globus pallidus/sustancia negra (5), unindose
en la va comn hacia el tlamo (6), terminando de nuevo en la corteza (7).
En este circuito existen importantes proyecciones excitatorias (glutaminrgicas)
desde la corteza orbitofrontal y cingulada al ncleo caudado y al ncleo estriado
ventral (accumbens). Otro tipo de proyecciones que llegan al ncleo estriado provienen de los ncleos del rafe (serotoninrgicos) y del sistema nigroestriatal (dopaminrgico). Por su parte, el ncleo caudado enva una proyeccin inhibitoria
(gabargica) al globus pallidus, una de las principales eferencias del estriado. El globus pallidus, a su vez, enva proyecciones inhibitorias al tlamo, que proyecta, finalmente, a la corteza orbitofrontal. Existiran, pues, cuatro tipos de interconexiones:
(a) de la corteza al estriado (excitatoria), del estriado al globus pallidus (inhibitoria),
del globus pallidus al tlamo (inhibitoria), y del tlamo a la corteza (excitatoria).
Segn el tipo de sistemas de neurotransmisores predominantes entre los distintos elementos del circuito basal clsico, es de suponer que los impulsos a travs del
circuito directo (con dos conexiones inhibitorias) tendern a activar el sistema de
una manera autoreverberante, mientras que la estimulacin de la va indirecta (con
tres conexiones inhibitorias) tendern a inhibir tal activacin (Baxter et al., 1996;
Brody y Saxena, 1996). En otras palabras, las vas directas son circuitos de feedback
positivo y las indirectas lo son de feedback negativo (Insel, 1992).
2. Concepcin neuroanatmica actual del TOC
Estudios neuroanatmicos recientes han demostrado que el circuito clsico no se
ajusta estrictamente a la realidad ya que las conexiones entre los ganglios basales y
otras estructuras son ms complejas de lo que inicialmente se pens. De este forma,
el modelo actual plantea la existencia de un sistema de control indirecto gobernado
por los ganglios basales y compuesto por dos estructuras: la parte externa del globus pallidus y el ncleo subtalmico. Como se muestra en la Figura 2, la corteza
frontal mantiene conexiones excitatorias directas con las estructuras del circuito
basal indirecto. Estos datos permiten considerar a los elementos del sistema basal
indirecto como un sistema regulatorio interactivo y no simplemente como proyecciones en su sentido estricto (Brody y Saxena, 1996). Sin embargo, y sean cuales
sean los elementos concretos del circuito, la estimulacin del circuito indirecto
provoca un incremento de la activacin en el complejo formado por el globus pallidus y la sustancia negra reduciendo, finalmente, la actividad talmica.
Baxter et al. (1996), y Brody y Saxena (1996), han propuesto que la funcin del
circuito basal directo es la ejecucin de una conducta especfica de respuestas corporales que son adaptativas y deben tener lugar en respuesta a un estmulo especfico. Por ejemplo, ante la deteccin de suciedad aparece una conducta normal de
lavado. Igualmente, la activacin del circuito basal indirecto modera o amortigua las
conductas dependientes del circuito directo, cuando ha llegado el momento de
suprimirlas o anularlas (algo a lo que los obsesivos son bastante reticentes).
Numerosos hallazgos experimentales y clnicos han demostrado la participacin
de la corteza orbitofrontal en las preocupaciones y rumiaciones mentales de orden,
higiene, violencia o sexo (Baxter et al., 1987; Baxter, 1991). En sujetos normales,

85

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

Figura 2.
Concepcin actual del circuito frontal-subcortical.
CORTEZA
FRONTAL

ESTRIADO
(+)
()

(+)
(+)

(+)
VIA DIRECTA

G.P. int. y
S.N.

TALAMO

VIA INDIRECTA

G.P. ext.

()

()

(+)

N. SUBTALAMICO

G.P. int. y S.N. = globus pallidus interno y sustancia negra.

B.P. ext. = globus pallidus externo.

estos pensamientos obsesivos podran ir a travs de la corteza orbitofrontal del circuito directo, con una inhibicin apropiada del circuito indirecto. Sin embargo, en
los pacientes con TOC el sistema puede tener un umbral excesivamente bajo de
deteccin de los estmulos que evocan la aparicin de conductas relacionadas con
los comportamientos tpicos de esta patologa, debido probablemente a la presencia de un tono neural excesivo del circuito basal directo. En el TOC parece existir,
pues, una sobreactivacin del circuito orbitofrontal-basal-talmico.
Modelo de Rapoport
Rapoport (1991) ha propuesto un modelo de liberacin innato ubicado en los
ganglios basales, donde resultan necesarios dos tipos de mecanismos: (1) un mecanismo de deteccin que reconoce aspectos especficos del estmulo (estmulo llave
o signo), y (2) un mecanismo de ejecucin de respuestas, tpicas de la especie, conocidas como patrones de accin fija.
En circunstancias normales, la deteccin de los estmulos signo provoca la ejecucin de una conducta apropiada a la situacin. La clave del modelo de Rapoport
estriba en la existencia de dos tipos de importantes proyecciones que llegan al
ncleo estriado (ventromedial y accumbens): una de ellas proviene de la corteza cingulada anterior y de la corteza orbitofrontal; la otra, proviene de reas corticales de

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NAVARRO

PUIGCERVER

asociacin (reas temporales superior e inferior), que parecen estar involucradas en

el reconocimiento de objetos y sonidos.
Segn esta hiptesis, las neuronas del ncleo estriado actan como detectoras
de estmulos, constituyendo algunas de ellas circuitos innatos. Otro tipo de asamblea celular presente en el estriado es el detector movitacional interno. Estas asambleas estriatales inhiben mediante descargas tnicas a las asambleas palidales y
stas, a su vez, inhiben a las neuronas talmicas; de esta forma, la inhibicin estriatal de los circuitos del globus pallidus provocara la desinhibicin o liberacin de los
grupos celulares talmicos.
El circuito funciona de la siguiente manera: el aparato sensorial implicado
informa a la corteza y al ncleo estriado del estmulo presente en ese momento (por
ejemplo, suciedad). Si el input sensorial al estriado indica que las manos estn
sucias, el grupo celular estriatal innatamente programado reconocer este input
como suciedad. Estas neuronas iniciarn una descarga vigorosa e interrumpirn la
descarga tnica en las clulas palidales. La supresin de los inputs inhibitorios al
tlamo liberar a los circuitos talamocorticales y posibilitar la realizacin de una
respuesta conductual normal (lavado).
Rapoport (1991) defiende que en el TOC existira una hiperactividad en la corteza cingulada y/o en el estriado. Para otros autores, sin embargo, el mecanismo
patogentico de los TOC se fundamenta en una alteracin de los circuitos lmbicoestriatales/ganglios basales. As, se ha sugerido que la hiperactividad orbitotalmica
dara lugar a la sintomatologa compulsiva, mientras que el circuito basal-lmbicoestriatal sera responsable del componente inhibitorio (control vs prdida de control). Segn Modell et al. (1989), los sntomas del TOC apareceran cuando la
actividad estriatal-palido-talmica se encuentra anormalmente reducida, o bien
cuando la actividad recproca orbitotalmica se encuentra anormalmente aumentada.
3. Pruebas experimentales y clnicas
Existen numerosas investigaciones experimentales y clnicas que apoyan el
modelo neuroanatmico propuesto y que, en definitiva, subrayan una influencia
determinante de variables biolgicas en la gnesis del TOC. Las modernas tcnicas
de neuroimagen estructural y funcional han posibilitado el estudio y anlisis de las
reas y sistemas cerebrales que participan en el TOC. Asimismo, los efectos terapeticos beneficiosos constatados en algunos pacientes con TOC sometidos a psicociruga y a otros tratamientos no farmacolgicos refuerzan la hiptesis de un origen
orgnico para esta enfermedad.
A) Alteraciones estructurales
En la Tabla 2 se presenta un cuadro-resumen de los estudios sobre posibles anormalidades estructurales en pacientes con TOC utilizando tcnicas de neuroimagen
estructural, fundamentalmente tomografa axial computarizada (TAC) y resonancia
magntica (RM).

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

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Tabla 2
Estudios con tcnicas de neuroimagen estructural en pacientes con TOC
Autores

Ao

Tcnica

Sujetos

Resultados

Insel et al.

1983

TAC

10 pacientes con TOC

10 controles normales

TOC = controles

Behar et al.

1984

TAC

17 pacientes con TOC

16 controles normales

Mayor ratio ventrculo/cerebro en

los pacientes con TOC

Luxenberg
et al.

1988

TAC

10 adolescentes con TOC

10 controles normales

Disminucin del ncleo caudado

en el TOC

Garber
et al.

1989

RM

32 pacientes con TOC

tratados
14 controles normales

Alteraciones en T1 en el giro cingulado anterior en los pacientes con

TOC e historia familiar positiva

Kellner
et al.

1991

RM

12 pacientes con TOC

TOC = controles
12 controles normales

Scarone
et al.

1992

RM

20 pacientes con TOC

tratados
16 controles normales

Incremento del volumen de la zona

derecha de la cabeza del ncleo
caudado

Swoboda
y Jenike

1995

RM

1 paciente con TOC con

infarto frontal y oclusin

Confirmacin de dicha lesin frontal

asociada al TOC mediante RM
de la cartida interna

Aylward
et al.

1996

RM

24 pacientes con TOC

21 controles normales

TOC = controles

Rosenbereg
et al.

1997a

RM

19 pacientes con TOC

19 controles normales
(7-19 aos)

Los pacientes con TOC mostraron

volmenes estriatales significativamente ms pequeos y volmenes
del tercer ventrculo mayores

Los estudios con TAC fueron los primeros que sugirieron la existencia de alteraciones morfolgicas en pacientes diagnosticados de TOC. En la primera investigacin realizada, Insel et al. (1983) no encontraron diferencias entre un grupo de 10
sujetos con TOC y el grupo control en una amplia variedad de parmetros neurolgicos y neuropsicolgicos, incluyendo medidas del tamao ventricular. En contraste,
un ao despus Behar et al. (1984) publicaron un trabajo con adolescentes con un
cuadro clnico de TOC en el que observaron una mayor ratio ventrculo/cerebro en
estos pacientes, en comparacin con los controles. En un estudio posterior, Luxemberg et al. (1988) hallaron en un grupo de diez sujetos con TOC un tamao significativamente inferior del ncleo caudado al de los sujetos controles, aunque no
encontraron diferencias importantes entre los tamaos ventriculares.
Utilizando la RM, Garber et al. (1989) evaluaron a 32 pacientes con TOC que
fueron medicados con clomipramina (n=19) o con placebo (n=13) durante un estu-

88

NAVARRO

PUIGCERVER

dio de tratamiento doble-ciego, y compararon sus registros con los de un grupo de

14 controles normales. Los autores observaron nicamente una alteracin del giro
cingulado anterior en las imgenes potenciadas en T1 en los sujetos con una historia familiar positiva de TOC.
Por otro lado, Kellner et al. (1991) analizaron mediante RM a 12 sujetos con
TOC y 12 controles sanos, no encontrando diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las medidas efectuadas (rea de la cabeza del ncleo caudado,
rea del cuerpo calloso, grosor del giro cingulado y ratio intracaudado/asta frontal.
Por su parte, Scarone et al. (1992) se centraron en el estudio del volumen de la
cabeza del ncleo caudado de 20 pacientes con TOC tratados con clomipramina y
fluvoxamina y 16 controles sanos. Sus resultados indicaron la presencia de un
incremento significativo del volumen del lado derecho de la cabeza del caudado en
los sujetos con TOC, en comparacin con los controles. No observaron, sin
embargo, correlaciones significativas entre dicho parmetro y la edad, edad de
comienzo de la enfermedad, o severidad de los sntomas utilizando la escala de
Yale-Brown.
Ms recientemente, Aylward et al. (1996) examinaron los volmenes del ncleo
caudado y putamen mediante RM en 24 pacientes con TOC y 21 controles, emparejados en edad, raza, nivel educativo y sexo. No se hallaron diferencias entre ambos
grupos en las medidas estructurales realizadas de los ganglios basales ni se observ
tampoco un alargamiento ventricular.
Aunque el TOC aparece generalmente a lo largo de la infancia tarda o la adolescencia, se han realizado pocos estudios con el fn de examinar la anatoma frontoestriatal en nios con TOC libres de medicacin. En este sentido, Rosenberg et al.
(1997a) han analizado las imgenes de resonancia magntica de 19 sujetos diagnosticados de TOC (7-18 aos) y 19 controles para determinar los volmenes de la
corteza prefrontal, estriado (caudado y putamen), ventrculos laterales y tercer ventrculo, as como el volumen intracraneal. En comparacin con los controles, los
pacientes con TOC mostraron volmenes estriatales significativamente ms pequeos y volmenes del tercer ventrculo mayores. En cambio, no se apreciaron diferencias significativas en el resto de los parmetros evaluados. El volumen del
estriado correlacionaba inversamente con la severidad de los sntomas de la enfermedad, pero no con su duracin.
B) Alteraciones funcionales
Practicamente todos los estudios con tcnicas de neuroimagen funcional realizados hasta la fecha han utilizado la tomografa por emisin de positrones (PET) o
la tomografa computarizada por emisin de fotones simples (SPECT). En la Tabla 3
se presenta un cuadro-resumen de los principales resultados obtenidos con dichas
tcnicas de neuroimagen.
Aunque la coincidencia entre los diferentes estudios dista mucho de ser total,
existe una enorme cantidad de datos que sugiere la existencia en el TOC de alteraciones en estructuras cortico-lmbicas (orbital y, en menor medida, de la corteza cingulada y paralmbica), ganglios basales y tlamo (Baxter et al., 1996).

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

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Tabla 3
Estudios con tcnicas de neuroimagen funcional en pacientes con TOC
Autores

Ao

Tcnicas

Sujetos

Resultados

Baxter
et al.

1987

PET

14 TOC (9 con depresin concurrente)

14 con depresin
unipolar
14 controles

Las tasas metablicas de glucosa

absolutas se incrementaron en los
TOC en hemisferios cerebrales, caudado y giro orbital. Las tasas metalicas normalizadas en el caudado no
diferan de los controles

Baxter
et al.

1988

PET

10 TOC

Resultados muy similares al estudio anterior

10 controles

Zohar
et al.

1989

SPECT

10 TOC

Los sujetos fueron evaluados bajo tres condiciones: (1) relajacin, (2) inundacin en imaginacin, y (3) exposicin in vivo. El fsr
disminuy significativamente en todas las regiones corticales durante la exposicin in
vivo, excepto en la corteza temporal donde
se observ un incremento

Nordahl
et al.

1989

PET

8 TOC
30 controles

Hipermetabolismo significativo en regiones

orbitales/frontal en el TOC. No se observaron diferencias en las tasas metablicas globales o en el metabolismo normalizado en
estructuras de los ganglios basales

Swedo
et al.

1989

PET

18 TOC
18 controles

Incremento de la actividad metablica en la

regin prefrontal derecha e izquierda, fronto-orbital izquierda, premotora izquierda,
sensoriomotora izquierda, regin cingulada
anterior bilateral, tlamo derecho, regin paracentral izquierda, temporoinferior izquierda
y cerebelar derecha. No se observaron diferencias en el metabolismo de los ncleos
caudados

Martinot
et al.

1990

PET

16 TOC
8 controles

Todas las regiones examinadas mostraron

tasas metablicas absolutas ms bajas en el
TOC que en los controles. Respecto al mebolismo normalizado, se hallaron tasas ms
bajas en la corteza prefrontal lateral, pero no
a nivel orbital

Machlin
et al.

1991

SPECT

10 TOC
8 controles

Ratio significativamente ms elevada de metabolismo en corteza medio-frontal en el

TOC, en comparacin con los controles. No
se observaron diferencias a nivel orbital

Hoehn-Saric
et al.

1991

SPECT

6 TOC (tratados 3-4 meses

con fluoxetina)

Resultados muy similares al estudio anterior

90

NAVARRO

PUIGCERVER

Horwitz
et al.

1991

PET

18 TOC
18 controles

Correlacin positiva significativa entre la severidad del TOC y el metabolismo frontal orbital derecho normalizado y absoluto. Los
pacientes con elevada ansiedad durante la
prueba mostraron un aumento de la actividad prefrontal u orbito-frontal

Rubin
et al.

1992

SPECT

10 TOC
10 controles

Incremento metablico en el TOC en la corteza parietal dorsal alta bilateral, corteza posterofrontal izquierda y corteza frontal orbital
bilateral. Descenso de actividad en el caudado, bilateralmente

Adams
et al.

1993

SPECT

11 TOC
11 controles

Perfusin asimtrica de ganglios basales en

8 de los pacientes

Edmonstone
et al.

1994

SPECT

12 TOC
12 con EDM
12 controles

Disminucin bilateral de la perfusin en ganglios basales en el grupo con TOC

Lucey
et al.

1995

SPECT

30 TOC
30 controles

Reduccin del flujo sanguneo en corteza

frontal superior derecha e izquierda, corteza
frontal inferior derecha, corteza temporal izquierda, corteza parietal izquierda, ncleo
caudado derecho y tlamo derecho

Hollander
et al.

1995

SPECT

14 TOC

Marcado incremento en la perfusin cortical

global en los pacientes cuyos sntomas
empeoraron con la administracin de m-CPP

Perani et
al.

1995

PET

11 TOC
15 controles

Incremento de la actividad metablica en

corteza cingulada, tlamo y complejo plido/
putamen en el TOC. La mejora clnica de los
pacientes se asoci con un descenso bilateral del metabolismo en la corteza cingulada

Molina et
al.

1995a

SPECT

6 TOC

Incremento de la perfusin en ganglios basales

Molina et
al.

1995b

SPECT

1 TOC

Incremento de la perfusin en regin orbitofrontal bilateral, cingulada anterior, frontotemporal y caudado derecho, antes del tratamiento con clomipramina. Durante el tratamiento se observ una reduccin de los valores iniciales, que retornaron de nuevo
cuando se suprimi el tratamiento

Simpson y
Baldwin

1995

SPECT

1 TOC

Infarto parietal inferior derecho. Disminucin

del flujo sanguneo cerebral en los ganglios
basales derechos y reas temporales. Mayor
actividad en el rea orbitofrontal derecha
que en la izquierda

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

91

Rubin et
al.

1995

SPECT

8 TOC
8 controles

Incremento del flujo sanguneo en corteza

orbital frontal, corteza posterofrontal y corteza parietal dorsal alta bilateral en el TOC, antes del tratamiento, en comparacin con los
controles. Durante el tratamiento disminuy
dicho flujo sanguneo. En el ncleo caudado (bilateralmente) se observ una reduccin del flujo sanguneo antes del tratamiento, que persisti durante el mismo

Breiter et
al.

1996

RM-funcional 10 TOC
5 controles

Activacin en el 70% o ms de los pacientes

de la regin orbitofrontal medial, frontal lateral, temporal anterior, cingulada anterior, corteza insular, caudado, ncleo lenticular y amgdala. Ningn sujeto del grupo control exhibi actividad alguna en dichas regiones

Lucey et
al.

1997

SPECT

Reduccin de la perfusin cortical en caudado y corteza frontal superior en TOC y PTSD

en comparacin con los controles y AP-A.

15 TOC
15 controles
15 con AP-A
16 con PTSD

AP-A: ataques de pnico con agorafobia

PTSD: Trastorno por estrs posttraumtico

fsr: flujo sanguneo regional

EDM: episodio depresivo mayor

Se ha observado una reduccin de la actividad a nivel del ncleo caudado en al

menos seis estudios que han empleado SPECT (Rubin et al., 1992; 1995; Edmonstone et al., 1994; Simpson y Baldwin, 1995; Lacey et al., 1995; 1997), aunque tambin se ha descrito un resultado opuesto (Molina et al., 1995a y b).
En general, el tratamiento farmacolgico reduce la perfusin cortical descrita con
el SPECT (Hoiehn-Saric et al., 1991; Rubin et al., 1995), pero parece persistir a nivel
del ncleo caudado con independencia de la medicacin administrada (Rubin et al.,
1995). Resultados similares han sido obtenidos cuando se utilizan determinadas tcnicas conductuales como tratamiento de los pacientes. As, Zohar et al. (1989) evaluaron a 10 sujetos con TOC bajo tres condiciones: (1) relajacin, (2) inundacin en
imaginacin y (3) exposicin in vivo. El flujo sanguneo regional descendi significativamente en todas las regiones corticales exploradas durante la exposicin in
vivo, excepto en la corteza temporal donde se observ un incremento.
Los resultados obtenidos mediante PET han demostrado la existencia de un
hipermetabolismo de los ganglios basales y una implicacin variable (es decir, incremento o reduccin) de las regiones frontales y la corteza cingulada (Baxter et al.,
1987; Swedo et al., 1989). Sin embargo, una buena parte de los estudios se han
realizado con muestras heterogneas de pacientes y a veces no se ha considerado
el posible papel de una depresin asociada (Perani et al., 1995).
Por su parte, Beiter et al. (1996) utilizaron la resonancia magntica funcional
(RMf), una novedosa y potente tcnica de neuroimagen (Vendrell, Junqu y Pujol,

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NAVARRO

PUIGCERVER

1995), en 10 pacientes con TOC y 5 sujetos normales. Los resultados indicaron una
activacin para el 70% o ms de los pacientes con TOC de las regiones orbitofrontal medial, frontal lateral, temporal anterior, cingulada anterior, corteza insular, caudado y amgdala, en comparacin con los controles. Dichos resultados coinciden, en
lneas generales, con los obtenidos en otros estudios que utilizaron tcnicas de neuroimagen funcionales, como SPECT o PET. Sin embargo, las activaciones lmbicas y
paralmbicas fueron ms prominentes con la RMf.
Por otro lado, Kustowski et al. (1993) realizaron registros electroencefalogrficos
(EEG) de 13 pacientes diagnosticados de TOC, no medicados y sin depresin, y 10
controles emparejados por edad. El anlisis cuantitativo del EEG revel la existencia
de una disminucin de la potencia de las bandas delta, beta1 y beta2 en los pacientes con TOC a nivel frontal y en el hemisferio derecho. Los sujetos con TOC presentaron, adems, una mayor asimetra hemisfrica en la actividad EEG, indicativa
de una severa hipoactividad EEG en el hemisferio derecho. Igualmente, Molina et
al. (1995a) investigaron a 13 pacientes con TOC mediante cartografa cerebral y
potenciales evocados visuales y auditivos. Seis de ellos fueron tambin examinados
mediante SPECT. Asimismo, un grupo de cuatro pacientes fue estudiado con ambas
tcnicas antes y despus del tratamiento con agonistas serotoninrgicos. Los resultados indicaron un incremento global de la potencia de las bandas beta y theta,
junto con incremento de la perfusin en las regiones frontales. De igual modo, los
pacientes mostraron un incremento de la potencia delta a lo largo de las regiones
frontal y temporal derecha, acompaado de un incremento de la perfusin en los
ganglios basales y una disminucin de la amplitud de las ondas P50 y N100 de los
potenciales evocados auditivos; dichas alteraciones disminuyeron sensiblemente
con el tratamiento farmacolgico.
C) Efectos de la psicociruga y otros tratamientos no farmacolgicos
La psicociruga constituye una controvertida alternativa teraputica para aquellos pacientes con TOC que no responden a ningn tipo de tratamiento. Aunque no
abundan los estudios controlados, dos intervenciones parecen especialmente tiles:
la cingulotoma y la leucotoma lmbica. Esta ltima tcnica implica la realizacin de
una transeccin estereotxica de los tractos nerviosos que van desde la corteza frontal a regiones subcorticales, bien mediante capsulotoma anterior o mediante tractotoma subcaudada. Conviene sealar que dichas lesiones no localizan una lesin
sino que interrumpen un circuito y disminuyen el flujo de informacin entre estas
estructuras (Jenike, Baer y Minichiello, 1990; Hay et al., 1993).
Biver et al. (1995) investigaron mediante PET y [18F ]fluorodeoxigluocsa la
evolucin de un mujer de 37 aos con un TOC, antes y despus de ser tratada
con leucotoma estereotxica bifrontal. Observaron una disminucin bilateral del
metabolismo de la glucosa en la corteza frontal orbital tras la psicociruga. Asimismo, se apreci un decremento del metabolismo cerebral, aunque en menor
grado, en el tlamo y en ncleo caudado. Por lo tanto, la mejora clnica en el
TOC tras la tractotoma estereotxica parece estar asociada con cambios metablicos cerebrales, especialmente en la regin orbital frontal. Ms reciente-

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

93

mente, Sachdev y Hay (1996) realizaron un seguimiento de 14 pacientes con

TOC severo e intratable que fueron sometidos a neurociruga entre 1972 y 1989
con el fn de relacionar el resultado de la psicociruga con las localizaciones y
tamaos de las lesiones evaluadas mediante resonancia magntica. Sus resultados sugeran que el resultado de la psicociruga no pareca estar asociado con la
extensin de las lesiones.
Por otro lado, Greenberg et al. (1997) han investigado si la estimulacin magntica transcraneal recurrente afectaba la sintomatologa del TOC. Las conductas
compulsivas disminuyeron significativmante durante ocho horas despus de recibir
dicha estimulacin en la regin prefrontal lateral derecha, una regin cerebral que
ha sido involucrada en esta patologa.
En un interesante estudio, Schwartz et al. (1996) determinaron en un grupo de
nueve pacientes con TOC tratados mediante modificacin de conducta si la mejora clnica se acompaaba por cambios significativos en las tasas metablicas en el
ncleo caudado, utilizando la tcnica de la tomografa por emisin de positrones
(PET). Asimismo, combinando las muestras de este estudio y de otra investigacin
anterior, examinaron si existan correlaciones patolgicas entre la actividad cerebral
en la corteza orbital, ncleo caudado, y tlamo. Sus resultados indicaron que los
sujetos que respondan a la terapia de conducta mostraban descensos bilaterales
significativos en las tasas metablicas del ncleo caudado, superiores a los que no
respondan apropiadamente al tratamiento. Antes del tratamiento, existan correlaciones significativas entre la actividad cerebral de los giros orbitales y de la cabeza
del ncleo caudado y tlamo derecho. Estas correlaciones disminuyeron notablemente despus del tratamiento conductual.

Neuroqumica
Es un hecho bien establecido que la administracin de agonistas serotoninrgicos, especialmente inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, mejoran
los sntomas del TOC, lo que plantea claramente la posibilidad de que los receptores serotoninrgicos puedan estar implicados en esta enfermedad (Lpez-Ibor, Vias
y Saiz, 1990; Orozco, de la Fuente y Nicolini, 1995; Fineberg et al., 1997; Koran,
Salle y Pallanti, 1997).
Las pruebas de estimulacin neuroendocrina (utilizando, p.ej, m-CPP o fenfluramina) representan otra de las posibles estrategias para examinar el funcionamiento del sistema serotoninrgico en sujetos humanos. Aunque los resultados no
han sido siempre coincidentes, en general la evidencia disponible seala que la
administracin de agonistas serotoninrgicos empeora los sntomas del TOC. De
acuerdo con la hiptesis de la serotonina, estos datos han sido interpretados en
el sentido de una aumento de la sensibilidad de los receptores 5-HT (Smeraldi
et al., 1996).
El estudio de los marcadores perifricos (v.g., plaquetas) de la funcin del 5-HT
puede aportar tambin informacin relevante en apoyo de la hiptesis serotoninrgica. En este sentido, Pandey et al. (1993) evaluaron el papel de los receptores sero-

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toninrgicos 5HT2 en el TOC. Para ello, analizaron dichos receptores en muestras

de plaquetas obtenidas de pacientes con TOC (n=20) durante un perodo basal sin
frmacos, y en sujetos controles normales (n=25). Los principales parmetros determinados fueron el Bmax y la constante de disociacin (Kd). En conjunto, los resultados de este trabajo no indicaron la presencia de alteraciones en los receptores
5-HT2 en las plaquetas de pacientes con TOC.
Por otra parte, diversos estudios sugieren que la oxitocina puede desempear
igualmente un papel destacado en la patognesis de algunas formas de TOC. Por
ejemplo, la administracin de oxitocina puede incrementar las conductas de autoaseo en ratas, habindose planteado que dichas conductas pueden ser similares a
los rituales de limpieza y de lavado de manos presentes en muchos pacientes con
TOC (Leckman et al., 1994). Por otro lado, la oxitocina est claramente involucrada
en el inicio de la conducta maternal en animales. Recientemente, se ha observado
que el 56% de las mujeres con TOC mostraron un empeoramiento de su cuadro clnico durante el embarazo o el puerperio. Sin embargo, aunque en algunos estudios
se ha demostrado que la administracin de oxitocina puede producir una mejora
de los sntomas del TOC (Ansseau et al., 1987), en investigaciones ms recientes no
se ha podido confirmar la eficacia terapetica de esta hormona (Salzberg y Swedo,
1992; Epperson, Mc.Dougle y Price, 1996).

Neuroinmunologa
Se ha observado un incremento de la incidencia de TOC en pacientes con corea
de Sydenham (Swedo et al., 1989), una enfermedad autoinmune que afecta a los
ganglios basales. Asimismo, se han detectado anticuerpos para la somatostatina14 y la prodinorfina 209-240 en pacientes con TOC (Roy et al., 1994). Estas observaciones sugieren la existencia de posibles alteraciones en el sistema inmune en el
TOC.
Los resultados de los escasos estudios neuroinmunolgicos en pacientes con
TOC son, sin embargo, contradictorios. As, Weizman et al. (1996) no encontraron
alteraciones en la produccin de citoquinas (IL-1, IL-2 y IL-3-LA) en un grupo de 11
pacientes no depresivos con TOC, en comparacin con los controles. En contraste,
Brambilla et al. (1997) hallaron concentraciones ms bajas de interleucina 1- (Il-1)
y del factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) en 27 pacientes no medicados diagnosticados de TOC, en comparacin con el grupo control.

Otros parmetros
El estudio de los movimientos oculares constituye una las tcnicas ms sensibles
para la deteccin de los mecanismos de integracin sensoriomotora. La evaluacin
de la funcin oculomotora permite investigar la posible alteracin en la integracin
sensoriomotora en el TOC, sugerida por la presencia de signos neurolgicos blandos (Nickoloff et al., 1991), as como por los resultados de los estudios neuropsi-

95

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

Tabla 4
Estudios sobre movimientos oculares de seguimiento en pacientes con TOC
Autores

Ao

Muestra

Frmacos

Movim. seguimiento

Sacadas anticipatorias

Nickoloff
et al.

1991

8 TOC
12 controles

Tratados (7)

TOC=controles

TOC=controles

Tien et al.

1992

11 TOC
14 controles

Tratados (10)

TOC=controles

Sweeney
et al.

1992

17 TOC
25 controles

No tratados

TOC < controles

Pallanti
et al.

1993

14 TOC
14 controles

Tratados (12)

TOC < controles

TOC > controles

Gambini
et al.

1993

23 TOC
27 controles

Tratados (13)

TOC < controles

Pallanti
et al.

1996

21 TOC
21 controles

No tratados

TOC< controles

TOC > controles

colgicos (Arnedo, Roldn y Morell, 1996). Esta disfuncin de los movimientos oculares ha sido tambin descrita en otras patologas que afectan a los ganglios basales y/o a la corteza frontal, tales como la enfermedad de Parkinson y la corea de
Huntinghton (Pallanti et al., 1996). En la Tabla 4 se presenta un cuadro-resumen con
los principales estudios sobre los movimientos oculares de seguimiento en
pacientes con TOC.
Como se observa en la Tabla 4, los resultados derivados de los estudios sobre
movimientos oculares en sujetos con TOC son claramente inconsistentes. As, en
cuatro de los seis estudios documentados se aprecia una disminucin de los movimientos de seguimientos en los pacientes con TOC, en comparacin con los controles (Sweeney et al., 1992; Tien et al., 1992; Gambini et al., 1993; Pallanti et al.,
1993, 1996), asociado a un incremento del nmero y amplitud de los movimientos
sacdicos anticipatorios.
Los circuitos frontocorticales y de los ganglios basales parecen ser crticos para
llevar a cabo conductas dirigidas hacia un objetivo. Diversos estudios realizados en
primates y en sujetos humanos han identificado regiones del lbulo frontal especficamente relacionadas con los movimientos oculares conjugados (sacdicos) rpidos. Rosenberg et al. (1997b) han evaluado la inhibicin de la respuesta
oculomotora en 18 pacientes con TOC (8-17 aos) y 18 controles, observando un
porcentaje significativamente ms elevada de fallos de supresin de respuesta en los
sujetos con TOC, particularmente en los ms jvenes, en comparacin con los controles.

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