GENOMA HUMANO

Agosto 2007
Genoma Humano.
El genoma humano nuclear consiste en aproximadamente 3 mil millones de
nucletidos repartidos en los 23 pares de cromosomas, los cuales pueden contener
desde 50 hasta 250 millones de pares de bases cada uno. Adems existe el
genoma mitocondrial que es circular y contiene aproximadamente 16,600 pares de
bases y 37 genes, el cual se replica autnomamente del nuclear y pueden existir
varias copias por clula dependiendo del tejido.
El ncleo de la clula contiene aproximadamente el 99% del ADN celular; el resto
se encuentra en mitocondria. El tamao total del genoma humano es de 3,200
millones de nucletidos y de stos, cerca de 3000 mil millones son eucromatina.
Existen aproximadamente 35, 0000 genes en el Humano y la mayora codifican
para protena, aunque el 5-10% son genes para ARN no traducible (no codifican).
La unidad estructural de la cromatina es el nucleosoma que est formado por
complejos histonas (H2A, H2B, H3 y H4 en el octmero y H1 enlazadora) y ADN
enrollado. Las histonas son modificables (acetilacin y metilacin) y regulan el
grado de expresin de genes.
Los genes que codifican para protenas contienen generalmente un sitio de
iniciacin y uno de terminacin de la transcripcin, secuencias de exones,
secuencias de intrones y secuencias promotoras que regulan la iniciacin de la
transcripcin. Adems existen secuencias aumentadoras e inhibidoras de la
transcripcin que regulan la expresin de varios genes. Estas son las que permiten
por ejemplo cambios de expresin gentica por efectos hormonales o nutricionales.
La secuencia de nucletidos del ADN sirve de molde para la sntesis de
nuevas copias de ADN (replicacin), para la sntesis de molculas de ARN
(transcripcin) y stas
para la sntesis de protenas (traduccin). Esta
transferencia de informacin gentica de ADN a ARN a Protena se le conoce como
el Dogma Central de la Biologa Molecular.

Las estructuras generales de las protenas son las siguientes:

a) Primaria: Es la secuencia de aminocidos.
b) Secundaria: Son las formas de alfa hlice o formas beta por enlaces de
hidrgeno.
c) Terciaria: Es el plegamiento tridimensional que adquiere cada protena.
d) Cuaternaria: Es la formada cuando dos o ms polipptidos se enlazan para
constituirse en subunidades de una protena.
La estructura secundaria y terciaria de cada protena est dada por su
secuencia de aminocidos (Estructura primaria) y por lo tanto est determinada por
la secuencia de ADN del gen que la codifica.
Los ARNm son transportados del ncleo al citoplasma y all son traducios a
protenas en los ribosomas.
Transporte y localizacin de las Protenas.
Una vez sintetizadas las protenas se transportan a sus diferentes destinos intra
o extracelulares a travs del reconocimiento de seales que se encuentran en las
mismas estructuras de las protenas y son las siguientes:
a) Protenas de secrecin, enzimas lisosomales y receptores de membrana, tienen
un pptido seal hidrofbico aminoterminal.

b) Protenas nucleares tienen una secuencia de aminocidos bsicos en medio de

su secuencia
c) Protenas mitocondriales tienen un pptido seal bsico aminoterminal.
d) Protenas Peroxisomales tienen la secuencia Serina-Lisina-Leucina (SKL) en su
extremo carboxilo terminal.
Las protenas que se transportan a diferentes organelas generalmente son asistidas
por protenas chaperones moleculares, los cuales tambin facilitan la adquisicin
de la estructura terciaria y cuaternaria de las protenas.
Los diferentes niveles de regulacin de la expresin gentica son los siguientes:
a) Transcripcional: Sntesis de ARN a partir de su molde de ADN.
b) Postranscipcional: Procesamiento y maduracin del ARN heterogneo nuclear
y estabilidad y tansporte del ARN mensajero.
c) Traduccional: Velocidad de sntesis de la protena en ribosomas.
d) Postraduccional: Transporte de la protena a su sitio funcional, estabilidad de
la protena y modificaciones covalentes (fosforilacin, acetilacin, ubiquitinacin,
hidrlisis)
Transcripcin.
Depende de secuencias de ADN promotoras basales y elementos de respuesta
reguladores. A las primeras se unen los factores de transcripcin, como TF II que
interaccionan con la ARN polimerasa II que transcribe genes que codifican para
protenas. A los elementos de respuesta se unen receptores nucleares como son
por ejemplos los de hormonas esteroides, vitamina D, cido retinoico, hormonas
tiroideas, receptores activadores de proliferacin peroxisomal (PPARs).
En la regulacin de la transcripcin tambin participa la cromatina a travs de
cambios Epigenticos. stos son modificaciones heredables pero que no causan
un cambio en la secuencia del cdigo gentico (es decir, no son mutaciones). Los
ms importantes son metilacin de citosinas en secuencias CpG y metilacn y
acetilacin de histonas, principalmente H2 y H3. En general, la metilacin disminuye
la expresin del gen y la acetilacin la aumenta.
Frmacos como la decitabina disminuyen la metilacin de ADN y la tricostatina A
inhiben la desacetilacin de histonas; con este tratamiento genes hipermetilados
(como los supresores de tumores ) son activados en su expresin.
Postranscripcional.
El proceso de corte y empalme (splicing), consiste en enlazar exones separados y
retirar las secuencias de intrones, para generar ARN mensajeros maduros. Esto
lollevan a cabo partculas de Ribonucleoprotenas nucleares. Un defecto de este
proceso ocasiona que el ARNm no se traduzca o que se traduzca errneamente.
Cuando esto ocurre la clula desencadena un proceso de degradacin del ARNm
llamado Decaimiento de ARN sin Sentido.
Adems, con la nueva informacin del genoma humano se calcula que el 30-40%
de los genes presentan empalme alternativo, es decir, pueden seleccionarse
exones diferentes de un mismo gen en diferentes tejidos o en diferentes
circunstancias metablicas.

Traduccional.
A nivel de traduccin del ARNm los factores de iniciacin son los ms
importantes en regular la velocidad y eficiencia de la sntesis de protenas. El factor
de iniciacin IF2 es inhibido por fosforilacin y esto causa un bloqueo de la
traduccin. Infecciones virales, por ejemplo pueden tener este efecto. Uno de los
factores IF4 de la iniciacin, por el contrario se activa al ser fosforilado; en algunos
tumores est aumentada su fosforilacin. Insulina estimula la sntesis de protenas
al estimular las vas de MAP kinasas y Akt-TOR que activan al factor IF4.
Recientemente se ha observado que algunas proteas oncognicas y
supresoras de tumores pueden ser reguladas en su expresin por las secuencias
no traducidas en el extremo 5 y 3de su ARNm (UTRs). As por ejemplo el receptor
de estrgenos y la protena BRCA1 pueden disminuir su expresin en algunos
cnceres mamarios.

Postraduccional.
Las protenas recin sintetizadas son enviadas a sus destinos finales
mediante seales qumicas y transportadores chaperones moleculares. Algunos
procesos requieren hidrlisis o modificaciones covalentes, como es el caso del
marcador de manosa 6-fosfato para enzimas lisosomales. Otras modificaciones
covalentes como la fosforilacin regulan la actividad de algunas protenas como son
las protenas reguladoras del metabolismo.
La ubiquitinacin marca a las protenas para su degradacin por el complejo
de proteasoma.
Bibliografa.
1. Devlin, TM. Bioqumica con Aplicaciones Clnicas. 4.Ed Revert, 2004.
2. Baynes JW y Dominiczak. Bioqumica Mdica. 2.Ed, 2006.
3. Lodish H. Biologa Celular y Molecular 5 Ed, Panamericana, 2004