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Bases Biológicas de La Cdta PDF
Bases Biológicas de La Cdta PDF
NACIONAL AUTONOMA
DE MXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS
SUPERIORES ZARAGOZA
DIPLOMADO EN PSICOLOGIA
CRIMINAL
BASES BIOLGICAS
DE LA CONDUCTA
COMPILADOR:
DRA. MA. ELODIA GARCA
HERNNDEZ
INDICE
PRIMERA PARTE
BIOLOGA DE LAS CLULAS NERVIOSAS....................................................... 4
PSICOLOGIA Y MEDICINA................................................................................. 53
1.1 NEURONAS
En una neurona tpica pueden identificarse morfolgicamente cuatro regiones:
a) El cuerpo celular, llamado tambin soma o pericarion.
b) Las dendritas.
c) El axn.
d) Los terminales axnicos o sinpticos (Fig. 1.1).
La funcin de las neuronas es la generacin de seales elctricas, y en esta actividad
cada una de las partes sealadas tiene un papel especfico.
El cuerpo celular constituye el centro metablico de la neurona y contiene tres organelas
fundamentales:
El ncleo celular, que en las neuronas, a diferencia de otras clulas, es de gran tamao.
El retculo endoplsmico, donde se sintetizan las protenas de membrana y secretorias.
El aparato de Golgi, donde se realiza el procesado de los componentes de membrana y
secretorios.
Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular que desempean el papel de principal
zona receptora para la neurona.
Figura 1.1 Neurona tpica con las sinapsis que recibe. De izquierda a derecha:
axodendrtica, axosomtica, axoaxnica proximal y axoaxnica distal (esta ltima es en
general inhibitoria mediando la inhibicin presinptica).
El axn, proceso tubular que puede alcanzar distancias considerables, acta como la
unidad conductiva de la neurona. Cuando los axones son gruesos estn rodeados de una
vaina aislante, la mielina, provista por las clulas de Schwann en la periferia y por la
oligodendroglia en el SNC. La vaina de mielina es esencial para la conduccin de alta
velocidad, y se halla interrumpida a intervalos regulares por los nodos de Ranvier.
Los terminales axnicos o sinpticos constituyen los elementos de transmisin de la
neurona. A travs de ellos, una neurona contacta y transmite informacin a la zona
receptiva de otra neurona, o de una clula efectora (p. ej., muscular). La zona de contacto
se llama sinapsis. Cuando se trata de una neurona, la zona postsinptica se ubica
comnmente en las dendritas y, menos frecuentemente, en el cuerpo neuronal o en las
porciones iniciales o finales del axn. En promedio, existen unos 1015 contactos sinpticos
en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000 terminaciones sinpticas por neurona,
aunque el nmero de estas terminaciones vara notablemente de un tipo neuronal a otro).
Segn el nmero de procesos originados en el cuerpo neuronal, las neuronas se
clasifican en tres grupos:
a) Unipolares. b) Bipolares. e) Multipolares.
Las neuronas unipolares son caractersticas de los invertebrados y presentan un nico
proceso primario que da origen a varias ramas. Estas ramas desempean las funciones
de axones o dendritas. En los mamferos, la neurona sensorial primaria de los ganglios de
las races dorsales es una variante de la neurona unipolar, llamada seudounipolar.
Las neuronas bipolares tienen un soma ovoide que da origen a dos procesos: uno
perifrico o dendrtico, y otro central o axonal. Las clulas bipolares de la retina son un
ejemplo de esta clase de neuronas.
Las neuronas multipolares son el tipo predominante en el SNC de los mamferos.
Presentan arborizaciones dendrticas y, en general, un solo axn; las arborizaciones
dendrticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de
neuronas multipolares las clulas piramidales de la corteza cerebral, las motoneuronas
espinales y las clulas de Purkinje del cerebelo.
Segn la longitud del axn, indicativa de la funcin que desempean, se distinguen dos
tipos de neuronas:
Neuronas de axn largo, o de tipo Golgi I, que median la informacin entre regiones
cerebrales (p. ej., neuronas piramidales de proyeccin de la corteza cerebral), o que
proveen un tono basal de excitacin a amplias reas cerebrales (p. ej., neuronas
monoaminrgicas del tronco enceflico). La diferencia entre estos dos subgrupos de
neuronas Golgi 1 es el grado de ramificacin del axn. En las neuronas de proyeccin, las
ramificaciones se limitan a pocas zonas cerebrales, mientras que en las neuronas
monoaminrgicas presentan una profusa arborizacin "en telaraa", conectando con
numerosas reas cerebrales.
Neuronas de axn corto, o de tipo Golgi lI, que cumplen la funcin de interneuronas en
circuitos locales.
BARRERAS
HEMATOENCEFALICA
La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrculos cerebrales, donde se forma tanto
por secrecin desde el plexo coroideo (70%) como a partir de los capilares cerebrales
(30%); en este ltimo caso el LCR llega a las cavidades ventriculares desde el espacio
intersticial cerebral. El LCR fluye desde los ventrculos laterales, y a travs del agujero de
Monro, hacia el III ventrculo y, por el acueducto de Silvio, hacia el IV ventrculo. Desde el
IV ventrculo el LCR alcanza el espacio subaracnoideo por el foramen de Magendie.
Dentro del espacio subaracnoideo el LCR se distribuye tanto hacia abajo por el canal
vertebral, como hacia arriba por la convexidad cerebral. Debido a que el espacio
subaracnoideo acompaa a los vasos cerebrales por trayectos prolongados dentro del
parnquima cerebral (constituyendo los espacios de Virchow-Robin), existe fcil pasaje de
solutos desde el tejido cerebral hasta el espacio subaracnoideo y, desde aqu, a los
ventrculos cerebrales.
La reabsorcin del LCR se realiza en las vellosidades subaracnoideas, que funcionan
como "vlvulas" unidireccionales del flujo. La velocidad de formacin y de reabsorcin del
LCR es de unos 500 ml/da.
Si bien la composicin del LCR es, en trminos generales, semejante a un ultrafiltrado del
plasma, existen ciertas diferencias que indican que el LCR se forma en los plexos
coroideos tanto por un mecanismo de filtracin como por secrecin activa. Normalmente,
existe equilibrio osmtico entre el LCR y el plasma.
Hay tambin similitud en la composicin del LCR y del lquido extracelular del sistema
nervioso. Este hecho indica la existencia de un fcil intercambio entre ambos
compartimentos. Por el contrario, tanto el LCR como el intersticio cerebral estn aislados
de la circulacin general por dos barreras funcionales:
- La barrera hematoenceflica, que impide el libre pasaje de sustancias desde los
capilares cerebrales al espacio extracelular del tejido nervioso.
- La barrera hematocefalorraqudea, que afecta al libre pasaje de substancias desde los
capilares coroideos al LCR.
El trmino barrera hematoenceflica fue introducido por Ehrlich en el siglo pasado para
denominar al fenmeno por el que una amplia gama de compuestos circulantes son
excluidos del SNC y no penetran en l. Existen dos razones fundamentales para esta
exclusin:
- Las caractersticas morfolgicas y funcionales de los capilares cerebrales.
- Las caractersticas fisicoqumicas de la substancia que ha de transferirse.
En los capilares cerebrales pueden distinguirse tres aspectos diferenciales que le dan
identidad en relacin a otros capilares del organismo:
- El endotelio presenta uniones estrechas ("tight-junctions"), las que no existen en los
capilares sistmicos, y tiene muy pocas vesculas pinocitticas.
no asociativo
asociativo
condicionamiento clsico
condicionamiento operante
(aumento inespecfico de la respuesta luego de aplicar una noxa intensa). A esta ltima
variante se la llama "seudocondicionamiento".
El condicionamiento clsico implica la asociacin de un estmulo, denominado
"condicionado" con otro, "no condicionado". La particular relacin entre aprendizaje y
asociacin fue ya evidente para Aristteles, y Pavlov, a comienzos de este siglo, obtuvo
aval experimental para esa idea.
En el conocido experimento del perro de Pavlov, animal portador de una fstula salival, se
observa que la presencia de alimento produce invariablemente salivacin. A esta
respuesta, obligada y vegetativa, se la denomin innata o no condicionada. La asociacin
de la respuesta innata con un sonido o una luz (estmulo condicionado, que de por s es
incapaz de desencadenar salivacin) produce la respuesta salivatoria del animal ante la
aplicacin del estmulo condicionado. Un aspecto crucial para el establecimiento de los
reflejos condicionados es la contingencia entre estmulos: el estmulo condicionado debe
preceder al no condicionado, y lo debe hacer por un intervalo de tiempo constante y corto.
La funcin primordial de los reflejos condicionados es permitir al animal la prediccin de
asociaciones. Cuando tales asociaciones desaparecen, por ejemplo ante la aplicacin del
estmulo condicionado solo, el reflejo se extingue. En realidad, lo que ocurre es que el
animal predice ahora una nueva relacin: "no existe asociacin entre estmulos". La
anticipacin del momento en que probablemente aparecer el predador fue esencial para
la supervivencia de las especies en su hbitat. De aqu que esta forma de aprendizaje y
memoria, el condicionamiento clsico, est ampliamente difundida en el reino animal.
El condicionamiento operante implica la asociacin de una conducta con un episodio
ambiental reforzador de dicha conducta. Puede condicionarse a una rata a presionar una
palanca en cierto momento, si se la premia con alimento administrado slo en dicho
momento. Este es un ejemplo de condicionamiento operante apetitivo.
Tambin puede condicionarse a una rata a no realizar una conducta determinada (como
transitar por cierto sector de la jaula) si se aplica al piso de la jaula un shock elctrico de
bajo voltaje cada vez que el animal entra en dicho sector. Este es un ejemplo de
condicionamiento operante aversivo. Como en el caso del condicionamiento clsico, la
contingencia y la contigidad de estmulos son de trascendencia para el establecimiento
del condicionamiento operante.
La memoria implica el registro, fijacin y consolidacin de las conductas aprendidas. Se
denomina engrama al conjunto de cambios neuronales que se producen durante el
proceso de la memoria. Los engramas son resultado del aprendizaje, y comprenden
cambios bioqumicos y estructurales en los circuitos neuronales participantes. En general,
representan una modificacin de la eficacia sinptica de dichos circuitos.
La memoria carece de localizacin cerebral (no existe un "centro de la memoria"). Por el
contrario, la memoria es el resultado del procesado en paralelo de la informacin. Hemos
sealado en varios captulos de este Manual de Neuro Fisiologa que el cerebro est
organizado para realizar simultneamente (en paralelo) la computacin de hechos
particulares o dimensiones del mundo exterior a interior. La memoria es un cambio, ms o
menos permanente, en los mismos circuitos neurales que procesan la informacin
sensorial. Por ejemplo, en el sistema visual, la corteza inferotemporal (ltima rea en el
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proceso de anlisis de la forma, Captulo 5), es, adems de corteza sensorial secundaria,
sitio de almacenamiento de engramas visuales.
Una forma de demostrar el almacenamiento de engramas en reas sensoriales de alto
orden de la corteza cerebral es mediante la estimulacin con microelectrodos de las
distintas cortezas sensitivas primarias y secundarias. La estimulacin intraoperatoria de la
corteza auditiva primaria (reas 41 y 42) produce ruidos, es decir, sensaciones
sensoriales elementales. Cuando lo que se estimula es la corteza auditiva secundaria, por
ejemplo, el rea 22 (rea de Wernicke en el hemisferio dominante), se producen
sensaciones complejas (melodas, palabras audibles, etc.).
Debido a que un acontecimiento es analizado en sus variados aspectos en paralelo, y por
diversos sistemas neuronales, puede afirmarse que la memoria es:
a) Localizada, ya que reas individualizables procesan aspectos especficos de un
estmulo polisensorial.
b) Generalizada, ya que se activan de forma simultnea numerosos sistemas en la
representacin interna del mundo extero- a interoceptivo.
La razn fisiolgica de la fijacin de los engramas de la memoria, que constituyen una
porcin nfima de la masa de informacin que circula por las reas de procesado
sensorial, es que se produce la activacin simultnea del sistema motivacional (lmbico).
En efecto, se recuerda aquello que ha tenido un cierto matiz emocional, consciente o
inconsciente.
En general, se distinguen dos tipos de memoria:
a) Memoria declarativa.
b) b) Memoria de procedimiento o reflexiva.
La memoria declarativa implica los mecanismos cognitivos por los cuales se recuerda, con
posibilidad de expresin verbal o no, un acontecimiento pasado; constituye la memoria,
que al perderse, comnmente se conoce como amnesia.
La memoria de procedimiento se refiere al proceso de aprendizaje motor, que, en general,
es subcortical y no requiere participacin de la cognicin; implica los distintos matices,
fijados por la experiencia y repeticin, de una accin motora.
Cmo se revelan estos tipos de memoria? Un test adecuado para analizar la memoria de
procedimiento o reflexiva consiste en el adiestramiento para leer palabras invertidas
(reflejadas en un espejo). Los individuos normales requieren como promedio dos sesiones
para adquirir esta capacidad, que se mantiene por unos 30 das y luego se extingue. El
enfermo comnmente reconocido como amnsico (es decir, que sufre de amnesia
declarativa) tiene una "performance" normal en la prueba de lectura invertida, aunque no
recuerde siquiera que ha participado en sesiones previas de adiestramiento. Es decir, los
mecanismos de las memorias de procedimiento y declarativa difieren entre s y pueden
afectarse independientemente. El condicionamiento clsico es la base de la memoria
reflexiva o de procedimiento.
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Las emociones tienen componentes tanto fsicos como mentales. Ellas implican cognicin,
es decir, el darse cuenta de la sensacin y usualmente de su causa; afecto, la sensacin
calificada en s; conato, el impulso para entrar en accin; y cambios fsicos como
hipertensin, taquicardia y sudacin. Los fisilogos se han dedicado por algn tiempo al
estudio de las manifestaciones fsicas de los estados emocionales, mientras que los
psiclogos se han encargado del estudio de las emociones mismas. Sin embargo, sus
intereses coinciden en el hipotlamo y sistema lmbico, puesto que estas partes del
encfalo estn comprometidas ntimamente, segn se sabe ahora, no slo con la
expresin emocional, sino tambin con la gnesis de las emociones.
CONSIDERACIONES ANATOMICAS
El trmino lbulo lmbico o sistema lmbico generalmente se aplica ahora a la parte del
encfalo anteriormente llamada rinencfalo, porque se ha esclarecido que slo una
pequea porcin de esta parte del encfalo est directamente encargada del olfato. Cada
lbulo lmbico consiste en un segmento de tejido cortical alrededor del hilio del hemisferio
cerebral y de un grupo de estructuras profundas asociadas: La amgdala, el hipocampo y
los ncleos septales (figs. 15-1 y 15-2).
Fig. 15-1. Relacin de la corteza lmbica con el resto de la corteza en la rata, en el gato,
en el mono y en el hombre.
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Histologa
La corteza lmbica es, filogenticamente hablando, la parte ms antigua de la corteza
cerebral. Histolgicamente est compuesta de un tipo primitivo de tejido cortical llamado
alocorteza que rodea al hilio del hemisferio, y de un segundo anillo de un tipo de corteza
de transicin llamado yuxtalocorteza situado entre la alocorteza y el resto del hemisferio
cerebral. El tejido cortical de las porciones no lmbicas remanentes del hemisferio se
denomina neocorteza. La neocorteza es el tipo de corteza ms altamente desarrollado y
caractersticamente se compone de seis capas. La extensin actual de las reas
alocorticales y yuxtacorticales ha cambiado poco con la evolucin de los animales, pero
estas regiones han sido opacadas por el inmenso crecimiento de la neocorteza, la cual
alcanza su mximo desarrollo en el hombre (fig. 15-1).
Conexiones aferentes y eferentes
Las principales conexiones del sistema lmbico se muestran en la fig. 15-2. El trgono
(frnix) conecta el hipocampo con los cuerpos mamilares, los que a su vez estn
conectados con los ncleos anteriores del tlamo por elfascculo mamilotalmico de Vicq
d'Azyr. Los ncleos anteriores del tlamo se proyectan a la corteza del cngulo y de ella
parten conexiones al hipocampo completando un circuito cerrado complejo. Este circuito
fue originalmente descrito por Papez, y ha sido llamado el circuito de Papez.
15. 2 diagrama de las conexiones principales del sistema lmbico. Str.M., Str.L., estrias
olfativas medias y laterales; Str.Med., estriamedulliris, tub tubrculo olfatorio; B.D., Banda
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diagonal de bronca; Sep., sptum; A,t., ncleo anterior del tlamo; M, cuerpo mamilar; H,
habnula; Ip, ncleo interpenducular; HMCA, haz medial del cerebro anterior.
Relaciones entre estructura y funcin
Una caracterstica del sistema lmbico es su pobreza de conexiones entre l y la
neocorteza. Nauta aptamente ha dicho que "la neocorteza cabalga sobre el sistema
lmbico como un jinete sobre un caballo sin riendas". En realidad hay unas cuantas
riendas; existen fibras que van desde el lbulo frontal a las estructuras lmbicas
adyacentes y probablemente algunas conexiones indirectas a travs del tlamo. Desde un
punto de vista funcional, la actividad neocortical no modifica la conducta emocional, y
viceversa. Sin embargo, una de las caractersticas de la emocin es que no puede
iniciarse o suprimirse a voluntad.
Otra caracterstica de los circuitos lmbicos es su prolongada postdescarga despus de
estimulacin. Esto puede explicar en parte el hecho de que las respuestas emocionales
son generalmente prolongadas en lugar de evanescentes y sobrepasan en duracin a los
estmulos que las inician.
FUNCIONES LIMBICAS
Los experimentos de estimulacin y ablacin indican que, adems de su papel en la
olfaccin (captulo 10), el sistema lmbico est encargado de la conducta alimentaria.
Junto con el hipotlamo tambin est encargado del control de los ritmos biolgicos, de la
conducta sexual, de las emociones de clera y temor, y de la motivacin.
Respuestas autonmicas y conducta alimentaria
La estimulacin lmbica produce efectos autonmicos, en particular cambios de la presin
sangunea y de la respiracin. Estas respuestas son desencadenadas desde muchas
estructuras lmbicas y existen pocas pruebas de la localizacin de las respuestas
autonmicas. Esto sugiere que los efectos autonmicos forman parte de fenmenos ms
complejos, particularmente de respuestas de comportamiento y emocionales. La
estimulacin de los ncleos amigdaloides causa movimientos como los de masticacin y
lamido, y otras actividades relativas a la alimentacin. Las lesiones de la amgdala causan
hiperfagia moderada, con ingestin indiscriminada de toda clase de alimentos. La relacin
de este tipo de omnifagia con los mecanismos hipotalmicos que regulan el apetito fue
tratada en el captulo 14.
REGULACION DE LOS RITMOS BIOLOGICOS
Casi todas las plantas y animales muestran variaciones cclicas en muchas de sus
funciones. Existen ciclos de muchas duraciones diferentes, pero los ms prominentes son
aquellos que tienen cerca de 24 horas de duracin, es decir, los ritmos. diurnos o
circadianos. En los mamferos y en el hombre, las fluctuaciones diurnas de la temperatura
corporal, de la funcin adrenocortical, de la excrecin de sodio y potasio y del volumen de
orina, estn entre los mejor conocidos, pero hay muchos otros. Aunque una consideracin
detallada de estos ritmos est fuera del alcance de este libro, es pertinente decir que los
"relojes biolgicos" que controlan algunos de ellos, se encuentran aparentemente situados
en el sistema lmbico. Las lesiones del trgono (frnix) parecen modificar el ritmo
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CONDUCTA SEXUAL
El apareamiento es un fenmeno bsico, pero complejo, en el cual intervienen muchas
partes del sistema nervioso. La cpula misma est-compuesta de una serie de reflejos
que se integran en centros espinales y del tallo cerebral bajo pero los componentes de
conducta que la acompaan, la urgencia de copular y la sucesin coordinada de eventos
en el macho y en la hembra que conducen al embarazo), estn regulados en alto grado
por el sistema lmbico y el hipotlamo. El aprendizaje desempea una parte en el
desarrollo de la conducta del apareamiento, particularmente en los primates y en el
hombre, pero en los animales inferiores la corte y el apareamiento exitoso pueden ocurrir
sin experiencia sexual previa. Las respuestas bsicas son, por tanto, innatas a
indudablemente se presentan en todos los mamferos. Sin embargo en el hombre las
funciones sexuales se han vuelto grandemente encefalizadas y condicionadas por
factores sociales y psquicos. Los mecanismos fisiolgicos bsicos de la conducta sexual
en los animales ser tratada, por tanto, en primer lugar y luego ser comparada con las
respuestas humanas.
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15.3 Sitio de las lesiones que producen hipersexualidad en el gato macho. Cuando se
destruy el rea obscura siempre se present hipersexualidad. La frecuencia de
hipersexualidad en los animales con lesiones en las zonas circundantes ms claras no fue
tan elevadas. Olf, olfatorio.
Correlaciones clnicas
En las mujeres adultas la castracin no necesariamente reduce la libido (definida en este
contexto como el inters y el impulso sexuales) o la capacidad sexual. Las mujeres
postmenopusicas continan teniendo relaciones sexuales, a menudo sin mucho cambio
a la frecuencia de su costumbre premenopusica. Algunos investigadores dicen que esta
persistencia se debe a la secrecin continuada de estrgenos y andrgenos por la corteza
suprarrenal pero es ms verosmil que se deba al mayor grado de encefalizacin de las
funciones sexuales en el hombre y a su relativa emancipacin del control instintivo y
hormonal. Sin embargo, el tratamiento con hormonas sexuales aumenta el inters y el
impulso sexuales en las personas. La testosterona, por ejemplo, incrementa la libido en
los hombres, lo mismo que los estrgenos usados para tratar enfermedades como el
carcinoma de la prstata. El patrn de conducta presente antes del tratamiento es
estimulado, pero no redirigido. As, la administracin de testosterona a los homosexuales
intensifica su impulso homosexual, pero no lo convierte en un impulso heterosexual.
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Fig. 15-4Sitios de las lesiones hipotalmicas que blanquean el calor sexual sin afectar los
ciclos ovricos en las ovejas. MI, masa intermedia; CM, cuerpo mamilar; QO , quiasma
ptico; PIT, pituitaria.
La implantacin de pequeas cantidades de estrgeno en el hipotlamo anterior provoca
el celo en las ratas ovariectomizadas (fig. 23-29). La implantacin en otras partes del
encfalo y fuera de l no tiene efecto. Aparentemente, por tanto, algn elemento del
hipotlamo es sensible a los estrgenos circulantes y es estimulado por una
concentracin alta de los mismos para iniciar la conducta del estro.
Efectos de las hormonas sexuales en la lactancia sobre la conducta del adulto.
En los animales hembras de experimentacin, la exposicin a los esteroides sexuales in
tero o durante la primera parte del desarrollo postnatal, causa marcadas anormalidades
en la conducta sexual cuando los animales alcanzan la edad adulta. Las ratas hembras,
tratada-s con una sola dosis relativamente pequea de andrgeno antes del quinto da de
vida, no tienen perodos normales de celo cuando ellas maduran; generalmente ellas no
se aparean, aun cuando tienen ovarios qusticos que secretan suficiente estrgeno para
causar que los animales tengan un frote vaginal persistente de tipo estral (captulo 23).
Estas ratas no muestran la liberacin cclica de gonadotropinas pituitarias, caracterstica
de la hembra adulta, sino ms bien la secrecin tnica sostenida, caracterstica del macho
adulto; sus encfalos se han "masculinizado" por la nica breve exposicin a los
andrgenos. Por el contrario, las ratas machos castradas al nacer desarrollan el patrn
femenino de secrecin cclica de gonadotropina y muestran considerable conducta sexual
femenina cuando se les administran dosis de hormonas ovricas que no tienen este
efecto en los machos intactos. As, el desarrollo de un "hipotlamo femenino" depende
simplemente de la falta de andrgenos en los primeros das de la vida, ms que de la
exposicin a las hormonas femeninas.
Las ratas son particularmente inmaduras al nacer y los animales de otras especies en las
cuales los jvenes estn ms completamente desarrollados al nacer, no muestran estos
cambios cuando son expuestos a los andrgenos durante el perodo postnatal. Sin
embargo, estos animales desarrollan anormalidades genitales cuando son expuestos a
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los andrgenos in tero (captulo 23). Los monos expuestos a los andrgenos in tero no
pierden el patrn femenino de secrecin de gonadotropina, pero s presentan
anormalidades en su conducta sexual en la edad adulta.
Correlaciones clnicas
El grado en el cual los hallazgos en los animales machos con lesiones periamigdaloides
sean aplicables al hombre es, desde luego, difcil de determinar, pero existen reportes de
hipersexualidad en hombres con lesiones bilaterales en la regin de los ncleos
amigdalinos.
En la mujer, la actividad sexual no est generalmente confinada al perodo de calor,
aunque algunos estudios indican un incremento cerca del tiempo de la ovulacin. Otros
muestran algn aumento prximo a las reglas. Existen comunicaciones de
hipersexualidad transitoria en mujeres despus de manipulaciones quirrgicas que
implican al hipotlamo anterior y estructuras vecinas. Debido a que estos efectos
comunicados fueron de , corta duracin, probablemente se debieron a la estimulacin
inadvertida de estructuras dienceflicas.
La exposicin precoz de las mujeres a los andrgenos no cambia el patrn cclico de
secrecin de gonadotropina en la edad adulta. Sin embargo hay evidencia de que s se
presentan los efectos masculinizantes sobre la conducta.
Conducta materna
La conducta materna es deprimida por lesiones de las porciones del cngulo y
retrosplnica de la corteza lmbica en los animales. Las hormonas no parecen ser
necesarias para que ocurran, pero facilitan su aparicin. La prolactina de la pituitaria
anterior, que es secretada en grandes cantidades durante la lactacin, puede ejercer su
efecto facilitador actuando directamente sobre el encfalo.
TEMOR Y COLERA
El temor y la clera son, en algunos aspectos, emociones ntimamente relacionadas. Las
manifestaciones extensas del temor, de la huida o de la reaccin de evitacin en los
animales, son respuestas autonmicas tales como la sudacin y la dilatacin pupilar, el
agacharse y el volver la cabeza de un lado para otro buscando huir. Las reacciones de
clera, pelea o ataque van acompaadas, en el gato, con silbido, salivacin, gruidos,
piloereccin, dilatacin pupilar y mordedura y zarpazos bien dirigidos. Ambas reacciones y
a veces mezclas de las dos- pueden ser producidas por estimulacin hipotalmica.
Cuando un animal se ve amenazado, usualmente intenta huir. Si es acosado, pelea. As
las reacciones de temor y clera son probablemente respuestas protectoras instintivas
relacionadas a las amenazas del medio ambiente.
Temor
La reaccin de temor puede ser producida en los animales conscientes, por estimulacin
del hipotlamo y de los ncleos amigdaloides. , Inversamente, la reaccin de temor y sus
manifestaciones autonmicas y endocrinas faltan en situaciones en que normalmente
seran evocadas cuando se destruyen las amgdalas. Un ejemplo espectacular es la
reaccin de los monos a las serpientes. Los monos se aterrorizan normalmente frente a
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las serpientes, pero despus de lobectoma bilateral temporal, ellos se acercan a ellas sin
temor, las levantan y aun se las comen.
Clera y placidez
La mayora de los animales y el hombre mantienen un balance entre la clera y su
opuesta, la placidez, llamada as a falta de un mejor. nombre. Las grandes irritaciones
hacen que el individuo normal "pierda los estribos", pero los estmulos pequeos son
ignorados. En los animales con ciertas lesiones del encfalo este balance est alterado,
produciendo algunas de ellas un estado en el cual los estmulos ms pequeos evocan
episodios violentos de clera, y otros un estado en el cual los estmulos ms traumticos y
provocadores de rabia fracasan para sacar al animal de su calma anormal.
Las respuestas de clera a estmulos se observan despus de la remocin de la
neocorteza y de lesiones de los ncleos hipotalmicos ventromediales y de los ncleos
del septum en animales con corteza cerebral intacta. Por otro lado, la destruccin bilateral
de los ncleos amigdaloides causa, en los monos, un estado de placidez anormal.
Respuestas semejantes se observan usualmente en gatos y perros. Las ratas monteses
que son agresivas en cautividad, son transformadas, mediante esta operacin, en
animales mansos y calmados como las ratas blancas ordinarias de laboratorio. La
estimulacin de algunas partes de la amgdala produce clera en los gatos. La placidez
producida por las lesiones amigdalinas en los animales, se convierte en clera por la
destruccin subsiguiente de los ncleos ventromediales del hipotlamo.
La clera tambin puede ser producida por estimulacin de una rea que se extiende
hacia atrs, a travs del hipotlamo lateral, el rea gris central del mesencfalo, y la
respuesta de clera usualmente producida por estimulacin amigdaloide es abolida por
lesiones ipsilaterales en el hipotlamo lateral o en el mesencfalo rostral.
Las hormonas gonadales parecen afectar la conducta agresiva. En los animales, la
agresividad es disminuida por la castracin y aumentada por los andrgenos. Tambin
est condicionada por factores sociales; es ms prominente en los machos que en las
hembras y aumenta cuando un extrao se introduce en el territorio de un animal.
"Clera fingida"
Originalmente se pens que los ataques de clera en los animales con lesiones del
diencfalo y del proencfalo representaban solo las manifestaciones fsicas, motoras, de
la clera, y la reaccin fue bautizada, por tanto, como "clera fingida". En la actualidad,
esto parece ser incorrecto. Aunque los ataques de clera en los animales con lesiones
dienceflicas son inducidos por estmulos mnimos, usualmente son dirigidos con gran
exactitud hacia la fuente de irritacin. Adems, la estimulacin hipotalmica que produce
la reaccin temor-clera es aparentemente desagradable para los animales porque se
vuelven condicionados contra el lugar donde se hacen los experimentos y, tratan de evitar
las sesiones experimentales. Ellos fcilmente pueden ser enseados a presionar una
palanca o a ejecutar cualquier otro acto para evitar el estmulo hipotalmico que produce
las manifestaciones de temor o de clera. Es difcil, si no imposible, formar respuestas
reflejas condicionadas (ver el captulo 16) por estimulacin de sistemas puramente
motores, igual que si el estmulo incondicionado no evoca una sensacin agradable o
desagradable. El hecho de que la estimulacin hipotalmica sea un estmulo
incondicionado potente para la formacin de respuestas condicionadas de evitacin y que
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MOTIVACION
Si un animal se coloca en una caja con un pedal o barra que pueda ser presionada, el
animal tarde o temprano la presiona. Olds y col. han demostrado que si la barra es
conectada de tal manera que a cada opresin mande un estmulo a un electrodo
implantado en ciertas partes del encfalo (fig. 15-5), el animal retorna a la barra y la
presiona una y otra vez. El presionar la barra pronto viene a ocupar la mayor parte del
tiempo del animal. Algunos animales se quedan sin alimento y agua por presionar la barra
para la estimulacin del encfalo y algunos continan hasta que caen agotados. Las ratas
presionan de 5,000 a 12,000 veces por hora y los monos han marcado hasta 17,000
opresiones de la barra por hora. Por otra parte, cuando el electrodo se encuentra en
ciertas otras reas, el animal evita presionar la barra y la estimulacin de estas reas es
un potente estmulo incondicionado para el establecimiento de respuestas de evitacin
condicionadas.
24
Fig. 15-5. Diagrama del aparato para experimentos de autoestimulacin. Cada vez que el
animal pisa el pedal, cierra el circuito elctrico y recibe un solo pulso en su cerebro a
travs de los electrodos implantados.
Los puntos donde la estimulacin conduce a la repeticin de las opresiones de la barra,
se encuentra en la banda medial de tejido que pasa de los ncleos amigdalinos al
tegmentum mesendeflico a travs del hipotlamo (fig. 15-6). Las frecuencias ms altas
generalmente se obtienen en puntos del tegmentum, el hipotlamo posterior y de los
ncleos septales. Los puntos donde la estimulacin es evitada estn en la porcin lateral
del hipotlamo posterior y del mesencfalo dorsal y en la corteza entorrinal. Los ltimos
puntos a veces estn cercanos a otros donde se repite la opresin de la barra, pero
forman parte de un sistema separado. Las reas donde hay repeticin de la opresin de la
barra son mucho ms extensas que aquellas donde es evitada. Se ha calculado que en
las ratas la opresin repetida se obtiene del 35% del encfalo, evitacin del 5% y
respuestas indiferentes (ni evitacin ni repeticin) del 60%.
25
26
corrientes de 300 microamperes o mayores. Una rata puede aun darse un choque tan
fuerte que sea tirada, pero cuando recobra la conciencia rodar y nuevamente luchar por
alcanzar la barra.
Hasta cierto punto, el sistema de premio puede descomponerse en subsistemas. En las
ratas con ciertas colocaciones de los electrodos en el hipotlamo lateral, por ejemplo, las
frecuencias de autoestimulacin son mayores cuando los animales estn hambrientos que
cuando estn saciados. En otras localizaciones hipotalmicas, especialmente en el
fascculo medial del cerebro anterior, la castracin disminuye y el tratamiento con
andrgenos aumenta la frecuencia de autoestimulacin. Sin embargo, la alimentacin y el
tratamiento con andrgenos no modifican las respuestas en otras localidades.
Los estudios de la clase descrita anteriormente proveen evidencia fisiolgica de que la
conducta es motivada no slo por reduccin o prevencin de un afecto desagradable, sino
tambin por recompensas primarias tales como las producidas por estimulacin del
sistema de aproximacin del encfalo. Las implicaciones de este hecho en trminos de la
teora clsica del impulso-reduccin de la motivacin, en trminos de la ruptura y
facilitacin de la conducta de siga, y en trminos de respuestas emocionales normales y
anormales.
QUIMICA DEL ENCEFALO, CONDUCTA Y TRANSMISION SINAPTICA EN EL SNC
Corrientemente hay gran inters en las drogas que modifican la conducta humana. Estas
drogas incluyen a los agentes psicotomimticos, drogas que producen alucinaciones y
otras manifestaciones de las psicosis; a los tranquilizadores, medicamentos que alivian la
ansiedad; y a los energizantes psquicos, drogas antidepresoras que mejoran el talante y
aumentan el inters y el impulso. Muchas de estas drogas parecen actuar modificando la
transmisin en las uniones sinpticas del encfalo, y su descubrimiento ha estimulado
gran inters en la naturaleza y propiedades de los agentes transmisores que intervienen.
Varios agentes han sido sospechados como transmisores. La distribucin desigual de una
substancia dada en las diversas partes del SNC y una distribucin paralela de las enzimas
responsables de la sntesis y catabolismo de la substancia, sugieren que ella puede
desempear el papel de transmisor. Un cambio en la conducta u otra funcin del SNC
coincidente con un cambio inducido por drogas en la concentracin de una substancia,
tambin es una evidencia indirecta de que la substancia es un transmisor. Evidencia ms
directa es proporcionada por centrifugacin diferencial del tejido enceflico, la cual ha
demostrado la presencia de un nmero de transmisores sospechados en las fracciones
que se sabe que contienen terminaciones nerviosas. Los agentes que se encuentran en
estas fracciones del SNC incluyen acetilcolina, norepinefrina, dopamina y serotonina.
Evidencia adicional es aportada por la localizacin histoqumica, de la cual se dispone
ahora para la norepinefrina, serotonina y dopamina. Tambin se ha demostrado que
ciertos de los mediadores sospechados son liberados del encfalo in vitro, y que la
acetilcolina, el cido glutmico y otros mediadores sospechados del SNC excitan a
neuronas nicas cuando se aplican a sus membranas por medio de una micropipeta
(microelectroforesis). Las substancias que corrientemente se sabe o se sospecha que se
liberan en las terminaciones nerviosas estn resumidas en el cuadro 15-1.
27
Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se le halla en su ms alta concentracin de las
plaquetas sanguneas y en el intestino, donde se encuentra en las clulas
enterocromafines y en el plexo mientrico (ver el captulo 26). Cantidades menores se
encuentran en el encfalo, particularmente en el hipotlamo (cuadro 15-2) y en la retina
(ver el captulo 8).
Las monoaminas se pueden demostrar qumicamente en los tejidos. El mtodo hace que
fluorezcan la serotonina, norepinefrina, epinedrina y dopamina, pero la comparacin de
las imgenes histolgicas de animales tratados con drogas que selectivamente
empobrecen a las diversas aminas hace posible identificar a cada una de ellas. Con esta
tcnica se ha demostrado que la serotonina, norepinefrina y dopamina estn localizadas
en las terminaciones nerviosas. La serotonina se encuentra en concentraciones
relativamente altas en las astas laterales de la mdula espinal, y en cierto nmero de
reas del encfalo. Histoqumicamente se puede demostrar que hay un sistema de
neuronas que contienen serotonina, cuyos cuerpos celulares se encuentran en los
ncleos del rafe del tallo cerebral y se proyectan a porciones del hipotlamo, sistema
lmbico y neocorteza (fig. 15--7).
En el cuerpo, la serotonina se forma por hidroxilacin y decarboxilacin del aminocido
esencial triptfano (fig. 15-8). Es inactivada principalmente por la monoaminaoxidasa (fig.
15-9) y forma cido 5-hidroxiindolactico (A-5-HIA). Esta substancia es el principal
metabolito urinario de la serotonina y la excrecin urinaria de A-5-HIA se emplea como un
ndice de la tasa de metabolismo de esta amina en el cuerpo. En la glndula pineal, la
serotonina es convertida en melatonina (ver el captulo 24).
El agente psicotomimtico, dietilamida del cido lisrgico (LSD), es un antagonista de la
serotonina. Las alucinaciones transitorias y otras aberraciones mentales producidas por
esta substancia fueron descubiertas cuando el qumico que la sintetiz inhal algo de ella
por accidente. Aunque la relacin de la LSD con la serotonina del encfalo permanece sin
aclarar, su descubrimiento llam la atencin hacia la correlacin entre la conducta y las
variaciones en el contenido de serotonina del encfalo. Varis substancias que como la
serotonina son derivadas de la triptamina, tienen acciones psicotomimticas; la
psilocibina, agente alucingeno que se encuentra en algunos hongos, es el mejor
conocido de estos compuestos. El medicamento tranquilizante reserpina causa una
depauperacin pronunciada de serotonina de las reservas corporales incluyendo al
encfalo; y si el agotamiento de la serotonina es impedido, la accin del medicamento
tranquilizante queda bloqueada. Sin embargo, la reserpina tambin empobrece al enc.
falo de norepinefrina y dopamina y es difcil decidir cuales de sus efectos se deben al
empobrecimiento de serotonina y cules al de la catecolamina. Los inhibidores de la
monoaminaoxidasa, que son energizantes psquicos, hacen aumentar la serotonina del
encfalo, pero tambin incrementan la norepinefrina y la dopamina. Se puede producir
una depauperacin selectiva de serotonina enceflica administrando p-clorofenilalanina,
compuesto que bloquea la conversin del tript= fano en 5-hidioxitriptfano (fig. 15-8).
Este es el paso limitante de la tasa de biosntesis de la serotonina. En los animales, la pclorofenilalanina produce vigilia prolongada, sugiriendo (junto con otras evidencias) que la
serotonina desempea un papel en el sueo. Sin embargo, no se producen en el hombre
ni vigilia ni cambios claros, aun con dosis grandes. As, la relacin de la serotonina con las
funciones mentales permanece incierta. Existe alguna evidencia de que la serotonina es
28
Norepinefrina
Dopamina
Serotonina
cido gamma-aminobutrico
(AGAB)
cido glutmico (glutamato)
Retina
Hipotlamo y regiones
circunvecinas, retina
Hipotlamo, substancia
negra, retina, intestino
Hipotlamo
Substancia P
Histamina
Vasopresina
Oxitocina
Factores liberatorios e
inhibitorios de las hormonas
de la pituitaria anterior (FLC,
FTL, FLG, FIHC, FL, FLHEF,
FLP, FIP; ver el capitulo 14
Glicina
la substancia
Sospechosos
Retina
Pituitaria posterior
Pituitaria posterior
Eminencia media del
hipotlamo
29
Norepinefrina
La distribucin de norepinefrina en el encfalo es paralela a la de la serotonina (cuadros
Perro
Rata
Aceticolina Substancia Serotonina Norepinefrina Histamina AGAB
Mg/g*
P
mg/g*
mg/g*
mg/g*
mg/g+
unidades/g*
Corteza cerebral2.8
+
+
0
0
210
somestsica
Corteza cerebral4.5
19
0.02
0.18
0
+
motora
Ncleo caudado
2.7
46
0,10
0.06
0
+
Tlamo
Hipotlamo
Hipocampo
Bulbo raqudeo
Cerebelo
Mdula espinal
Ganglios
simpticos
rea postrema
3.0
1.8
+
1.6
0.2
1.6
30
13
70
15
25
2
29
7
0.02
0.25
0.05
0.03
0.01
0
0
0.16
1.03
+
+
0.07
+
6.00
0
30
+
+
0
0
5
+
380
+
200
160
+
+
460
0.24
1.04
30
Dopamina
La dopamina es el precursor inmediato de la norepinefrina (fig. 13-3). En ciertas partes del
encfalo la concentracin de norepinefrina es baja y la de la dopamina muy alta (cuadro
15-3). Estas regiones contienen la mayora de las enzimas que se encuentran en las
partes del encfalo donde abunda la norepinefrina, pero su actividad de dopamina-(3hidroxilasa es baja. Esta es la enzima que cataliza la conversin de la dopamina en
norepinefrina; en consecuencia, la sntesis de la catecolamina se detiene en la dopamina.
La dopamina es inactivada por la monoaminaoxidasa y la catecol-O-metiltransferasa (fig.
15-10) de una manera anloga a como lo es la norepinefrina (fig. 13-5).
Las neuronas dopaminrgicas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el mesen falo
se proyectan al ncleo caudado, putamen, amgdala y tubrculo olfatorio (fig. 15-7). Un
sistema intrahipotalmico separado de neuronas dopaminrgicas se proyecta desde los
cuerpos celulares que se encuentran en el ncleo arciforme a la capa externa de la
eminencia media del hipotlamo (fig. 15-11).
31
32
Fig. 15-8. Biosntesis de la serotonina. PIF = fosfato de piridoxal. Ntese que la misma
enzima cataliza la decarboxilacin del 5-hidroxitriptfano y de la dopa (ver la fig. 13-3).
Acetilcolina
La acetilcolina est distribuida por todo el SNC con las concentraciones ms altas en la
corteza motora y el tlamo (cuadros 15-1 y 15-2). La distribucin de la colinacetilasa y de
la acetilcolinesterasa es paralela a la de la acetilcolina. La mayor parte de la
acetilcolinesterasa est en las neuronas, pero algo se encuentra en la gla. La
seudocolinesterasa tambin se encuentra en muchas partes del SNC.
33
Serotonina
Fresco)
0.26
0.33
Histamina
0.21
0.09
Dopamina
(mg/g tejido
0.06
3.5
*
0.5
Substancia P
(U/g)
*
85
0.12
0.15
3.7
0.5
0.32
0.23
0.7
0.6
*
*
0.13
1.25
0.21
0.3
0.8
0.9
0.26
0.29
0.55
0.4
2.5
*
12
102
699
34
todas las partes del prosencfalo, incluyendo el hipotlamo, el tlamo, las vas visuales,
los ganglios basales, el hipocampo y la neocorteza. Este sistema parece ser el sistema
reticular ascendente activador, el cual produce despertar en el EEG y mantiene la con
ciencia (ver el captulo 11).
Fig. 15-10. Catabolismo de la dopamina. MAO, monoaminaoxidasa; COMT, catecol-ometiltransferasa. Ver la leyenda de la fig. 15-9.
35
Fig. 15-11. Neuronas dopaminrgicas en el hipotlamo de la rata. Se inyecta ametilnorepinefrina antes del sacrificio para intensificar la fluorescencia. Corte transversal.
Los cuerpos celulares se pueden ver arriba, en el ncleo arciforme, a cada lado del tercer
ventrculo y las terminales nerviosas densas se pueden observar abajo en la capa externa
de la eminencia media.
36
Un nmero de agentes alucingenos son derivados de la atropina, droga que bloquea los
efectos de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas postganglionares. Las
inyecciones de acetilcolina en el hipotlamo y partes del sistema lmbico hacen beber. La
aplicacin de acetilcolina al ncleo supraptico en el perro causa un incremento en la
secrecin de vasopresina. En ratas cegadas, la actividad acetilcolinestersica est
disminuida en los tubrculos cuadrigminos anteriores y elevada en la corteza occipital.
Los niveles corticles de acetilcolinesterasa son mayores en las ratas criadas en un
ambiente complejo que en las ratas criadas en aislamiento, pero la significacin de este
tipo de correlacin es incierto. La acetilcolina parece ser un transmisor excitatorio en los
ganglios basales, mientras que la dopamina es inhibitoria en estas estructuras. En el
parkinsonismo, la prdida de dopamina altera el equilibrio colinrgico-dopaminrgico y las
substancias anticolinrgicas son benficas junto con la L-dopa en el tratamiento de la
enfermedad.
Acido gamma-aminobutrico y otros aminocidos Se ha probado que el cido gammaaminobutrico (AGAB), es el transmisor sinptico en las uniones neuromusculares
inhibitorias de los crustceos. En los mamferos parece ser el mediador de la inhibicin
presinptica en la mdula espinal (ver el captulo 4) y un mediador inhibitorio en el
encfalo y la retina. Su accin es antagonizada por la picrotoxina. Hay un incremento en
la cantidad de AGAB liberada del encfalo cuando el EEG tiene un patrn de sueo de
ondas lentas.
El AGAB es formado por descarboxilacin del cido glutmico y puede volver a entrar al
ciclo del cido ctrico (ver el captulo 17) por conversin en cido succnico (fig. 15-12). El
ciclo del cido ctrico es la va principal por la cual los intermediarios formados en el
catabolismo de los carbohidratos, protenas y grasas, son metabolizados hasta COZ y
H20. El fosfato de piridoxal, un derivado de la piridoxina, vitamn del complejo B, es un
cofactor para la descarboxilasa que cataliza la formacin de AGAB a partir del cido
glutmico. Las transaminasas responsables de la formacin de cido glutmico y de
semialdehdo succnico tambin son dependientes de la piridoxina. Sin embargo, la
descarboxilacin, a diferencia de las transaminaciones, es esencialmente irreversible. En
consecuencia, el contenido en AGAB del encfalo est reducido en la deficiencia de
piridoxina. Esta deficiencia se asocia con signos de hiperexcitabilidad nerviosa y
convulsiones, aunque el tratamiento con piridoxina desgraciadamente no tiene valor en la
mayora de los casos clnicos de epilepsia idioptica.
Se ha demostrado que el cido glutmico (glutamato) es el mediador excitatorio en las
uniones mioneurales de ciertos insectos. El despolariza las neuronas de mamferos
cuando se coloca directamente sobre sus membranas por microelectroforesis, pero no se
ha probado que sea un transmisor en algn lugar especfico de los mamferos.
Ahora se estn acumulando pruebas de que el aminocico ubicuo glicina es el mediador
responsable de la inhibicin directa de la mdula espinal. Cuando se aplica directamente
a las membranas de las neuronas, produce hiperpolarizacin y su efecto es antagonizado
por la estricnina.
Una objecin conceptual a la glicina y el glutamato como transmisores es el hecho de que
estos aminocidos probablemente ocurren no slo en las neuronas, sino en la mayora, si
no es que en todas las clulas vivientes. Sin embargo, la especificidad necesaria para la
transmisin qumica es provista no por agentes qumicos singulares, sino por los
mecanismos neuronales especializados de almacenamiento, liberacin y accin
37
38
Substancia P
La substancia P (fig. 15-14) es un polipptido. Se encuentra en cantidades apreciables en
el intestino, donde puede ser un mediador qumico en el rflejo mientrico (captulo 26).
En el sistema nervioso-, elevadas concentraciones se encuentran en el hipotlamo y
races dorsales de los nervios espinales, y existen cantidades particularmente grandes en
la substancia negra (cuadros 15-2 y 15-3). Poco se sabe acerca de la sntesis y
catabolismo de este polipptido, aunque el tejido cerebral aparentemente contiene
enzimas que tienen que ver con ambos procesos. Las inyecciones de substancia P
alteran los potenciales asociados con la transmisin en las vas sensoriales de la mdula
espinal.
Arg-Pro-Lis-Pro-Glu-Gen-Fen-Fen-Gli-Leu-Met-N H Z
1
2 3 4 5
6 7
8 9 10 11
Prostaglandinas
Las prostaglandinas -derivados de cidos grasos que se encuentran en alta concentracin
en el semen (ver el captulo l7)- tambin se encuentran en el encfalo. Se ha demostrado
que ellas se encuentran en las fracciones de las terminaciones nerviosas de
homogeneizados de encfalo y que son liberadas en la corteza, cerebelo y mdula
espinal. Cuando se administran por microelectroforesis a las membranas de las clulas
nerviosas, ellas alteran la frecuencia de disparo de las neuronas. Esto sugiere que
tambin pueden ejercer sus efectos modulando las reacciones mediadas por el AMP
cclico. Su papel definitivo est por ser determinado.
39
40
Mtodos
Algunos de los fenmenos de la mente, tales como el aprendizaje y la memoria, se
presentan en muchas especies animales, mientras que otros ocurren, probablemente en
grado significativo, slo en el hombre. Todos son difciles de estudiar porque es difcil
comunicarse con los animales y porque las consideraciones morales y legales
correctamente limitan los estudios experimentales en el hombre. En general, los datos
disponibles han sido obtenidos por cuatro mtodos. El mtodo ms antiguo consiste en la
correlacin de las observaciones clnicas con el sitio y extensin de las lesiones del
encfalo descubiertas por la autopsia. La informacin obtenida de esta manera ha sido
suplementada estudiando los efectos de estimulacin de la corteza cerebral expuesta
durante las maniobras neuroquirrgicas hechas con anestesia local. Ms recientemente
han sido investigados los efectos de estimular las estructuras subcorticales con electrodos
crnicamente implantados en pacientes con parkinsonismo, esquizofrenia, epilepsia y
cnceres incurables. El cuarto mtodo ha sido el estudio de los reflejos condicionados en
los animales y en el hombre.
APRENDIZAJE
En ocasiones se supone que el aprendizaje es una funcin de los hemisferios cerebrales,
pero tambin ocurre en muchas especies animales que no poseen corteza cerebral.
Ocurre fcilmente en animales como el pulpo; se ha demostrado en los gusanos v aun
puede ocurrir en organismos unicelulares. Adems, fenmenos semejantes al aprendizaje
suceden a niveles subcorticales y de la rndula espinal en los mamferos. La potenciacin
postetnica, la facilitacin en una va sinptica despus de estimularla repetidamente (ver
el captulo 4), son fenmenos de este tipo. Otro es la, respuesta a largo plazo a la
inyeccin de formol en una pata de los gatitos. La inflamacin y otros efectos visibles de
tal inyeccin se apagan en pocas semanas. Sin embargo, se ha observado que si el
mismo gato es descerebrado meses o aun aos despus, presenta rigidez de flexin en
lugar de extensin en el miembro inyectado, aunque la respuesta extensora esperada
ocurra en las otras tres extremidades.
La rapidez con la cual pueden ser producidas alteraciones permanentes de las vas
nerviosas en la mdula espinal, queda ilustrada por los experimentos sobre el efecto de la
seccin de la mdula en ratas con lesiones cerebelosas unilaterales. Estas lesiones
hacen qua las ratas asuman posturas anormales. Las anormalidades posturales en los
miembros y tronco desaparecen si la mdula espinal es seccionada en la regin cervical
hasta 45 minutos despus de producida la lesin. Sin embargo, si la mdula espinal es
seccionada ms de 45 minutos despus de que la lesin ha sido producida, las
anormalidades persisten.
Tipos ms avanzados de aprendizaje son fenmenos en gran medida corticales, pero el
tallo cerebral tambin interviene en estos procesos. Algunos tipos de aprendizaje
producen, como se ha demostrado, cambios estructurales en la corteza cerebral. Por
ejemplo, las ratas expuestas a medios ambientes visualmente complejos y adiestradas
para ejecutar diversas tareas, tienen cortezas cerebrales ms gruesas, ms densas, que
las ratas expuestas a medios montonamente uniformes.
41
Reflejos condicionados
Los reflejos condicionados son un tipo importante de aprendizaje. Un reflejo condicionado
es una respuesta refleja a un estmulo que previamente no la desencadenaba, adquirida
por e apareamiento repetido del estmulo con otro estmulo que normalmente produce la
respuesta. En los experimentos clsicos de Pavlov, la salivacin normalmente inducida
colocando carne en la boca, fue estudiada en el perro. Una campana se tocaba
justamente antes de que la carne se colocara en la boca del perro y esto se repeta cierto
nmero de veces hasta que el animal produca saliva cuando se tocaba la campana
aunque no se colocara carne en su boca. En este experimento, la carne que se colocaba
en la boca era el estmulo incondicionado (E1), el estmulo que normalmente produce
una respuesta innata particular. El estmulo condicionado (EC) era el toque de la
campana. Despus de que el EC y el EI haban sido aplicados juntos en nmero
suficiente de veces, el EC produca la respuesta originalmente evocada slo por el EI. Un
inmenso nmero de fenmenos somticos, viscerales y nerviosos pueden ser evocados
como respuestas reflejas condicionadas.
Si el EC se presentan repetidas veces sin el EI, llega un momento en que el reflejo
condicionado se disipa. Este proceso se llama extincin o inhibicin interna. Si el
animal es molestado por un estmulo externo inmediatamente despus de aplicar el EC, la
respuesta condicionada puede no ocurrir (inhibicin externa). Sin embargo, si el reflejo
condicionado es reforzado de tiempo en tiempo, apareando de nuevo el EC y el El, la
respuesta condicionada persiste indefinidamente.
Cuando se establece un reflejo condicionado por primera vez, puede ser evocado no slo
por el EC, sino tambin por estmulos semejantes. Sin embargo, si nicamente el EC es
reforzado y los estmulos semejantes no, el animal puede ser enseado a discriminar
entre las diferentes seales con gran exactitud. La eliminacin de la respuesta a otros
estmulos es un ejemplo de inhibicin interna. Por medio de tal condicionamiento
discriminativo los perros pueden ser enseados, por ejemplo, a distinguir entre un tono de
800 hz y uno de 812 hz. La mayor parte de los datos sobre la discriminacin de la altura
del sonido de la visin de los colores y otras discriminaciones sensitivas, han sido
obtenidas de este modo en los animales.
Para que ocurra el condicionamiento, el EC debe preceder a El. Si el EC sigue al El no se
establece la respuesta condicionada. Esta sigue al EC por el intervalo de tiempo que
separa el EC del El durante el adiestramiento. El retardo entre el estmulo y la respuesta
puede ser hasta de 90 seg. Cuando el intervalo de tiempo es apreciable, la respuesta
recibe el nombre de reflejo condicionado retardado.
Como se hizo notar en el captulo 15, los reflejos condicionados son difciles de establecer
si el EI provoca una respuesta puramente motora. En cambio, se establecen con relativa
facilidad si el EI se asocia con un afecto agradable o desagradable. La estimulacin del
sistema de recompensa del encfalo es un poderoso El (reforzamiento positivo o
agradable) y lo mismo es la estimulacin del sistema de evitacin o un choque doloroso a
la piel (reforzamiento negativo o desagradable).
El condicionamiento operante ha sido tema de considerables investigaciones.
especialmente en E.U.A. Este es una forma de condicionamiento en la cual el animal es
enseado a ejecutar alguna tarea ("a operar en el medio ambiente") para obtener una
42
43
Fig. 16-2. Bloqueo condicionado del ritmo alfa en la regin occipital de un hombre normal.
A: Falta de respuesta a un tono al cual estaba habituado el individuo (seal delgada
negra). B: Bloqueo alfa incondicionado (desincronizacin) en respuesta a una luz brillante
(seal gruesa negra). C: Fracaso del tono para producir desincronizacin cuando se
apare primero con la luz. D: Despus del noveno apareamiento del tono y de la luz, el
primero produce bloqueo alfa condicionado antes de la luz.
Un estmulo produce despertar en el EEG y en la conducta y potenciales evocados
ampliamente distribuidos no slo si es nuevo, sino tambin si ha sido aparejado con una
experiencia agradable o desagradable. Por ejemplo, si un tomo al cual el animal se ha
habituado se apareja unas veces con un choque elctrico a las patas, el tono producir
grandes respuestas evocadas en la formacin reticular del tallo cerebral y en una gran
parte de la corteza cerebral. Una respuesta semejante se observa si el tono es
positivamente reforzado. En la fig. 16--3 se muestra un ejemplo de estos cambios en un
registro de la actividad elctrica del hipocampo. El hipocampo no est en las vas
sensoriales directas, pero potenciales evocados son regularmente producidos en l por
los estmulos sensoriales, presumiblemente a travs del SRA.
44
45
otras vas sensoriales. Los "animales con encfalo partido" pueden aun ser adiestrados
para responder a estmulos diferentes y conflictivos, uno con un ojo y otro con el otro
literalmente un ejemplo de no dejar al lado derecho saber lo que hace el izquierdo. Los
intentos que se han hecho de tal adiestramiento en animales normales y en el hombre
han conducido a confusin, pero no desconciertan a los animales con encfalo partido.
Resultados semejantes han sido obtenidos en sujetos humanos desprovistos
congnitamente de cuerpo calloso o en quienes ha sido seccionado quirrgicamente con
el fin de controlar los ataques epilpticos.
MEMORIA
En el tratamiento del fenmeno de la memoria es importante distinguir entre las memorias
remota y reciente. Actualmente parece que 3 mecanismos interactan en la produccin de
memorias: Uno que media el recuerdo inmediato de los eventos del momento; otro que
media los recuerdos de eventos que ocurrieron minutos u horas antes, y un tercero que
media los recuerdos del pasado remoto. La memoria para los eventos recientes con
bastante frecuencia est deteriorada o prdida en individuos con enfermedades
neurolgicas, pero los recuerdos de acontecimientos remotos son notablemente
resistentes y persisten en presencia de dao severo del encfalo.
La estimulacin de porciones del lbulo temporal en pacientes con epilepsia de dicho
lbulo, evoca recuerdos detallados de sucesos que ocurrieron en el pasado remoto, a
menudo ms all del poder voluntario de recordar. Todava no se ha probado que esta
respuesta ocurra definitivamente en individuos con lbulos temporales funcionando
normalmente, pues la exposicin del lbulo temporal se ha realizado en relativamente
pocos individuos quienes no sufran de enfermedad de tal lbulo. Los recuerdos
producidos por estimulacin del lbulo temporal son "retrotrados" completos. como si
fueran repeticiones de un segmento de experiencia. Un recuerdo particular generalmente
es evocado por estimulacin de un punto dado; se presenta mientras el estmulo es
aplicado y cesa cuando ;ste se suspende. Por un nmero de razones, parece
inverosmil que los recuerdos en s se alojen en los lbulos temporales. En vez de esto,
los puntos del lbulo temporal son probablemente "llaves" que liberan las huellas de la
memoria almacenadas en cualquier sitio del encfalo y del tallo cerebral. Normalmente,
una llave es girada por una especie de circuito comparador, de asociacin, cuando existe
una semejanza entre el recuerdo y los impulsos sensoriales o corriente de pensamiento
actuales.
La estimulacin de otras partes de los lbulos temporales algunas veces hace que el
paciente cambie la interpretacin de lo que lo rodea. Por ejemplo, cuando se aplica un
estmulo puede sentirse extrao en un lugar familiar o puede sentir que lo que est
sucediendo en ese momento ya ha pasado antes. La ocurrencia de un sentido de
familiaridad o de extraeza en situaciones apropiadas probablemente ayuda al individuo
normal a adaptarse al medio ambiente. En sitios extraos, uno est alerta y en guardia,
mientras que en ambientes familiares la vigilancia se desentiende. Un sentimiento
inapropiado de familiaridad con los nuevos sucesos o en nuevos ambientes se conoce
clnicamente como el fenmeno del dj vu, de las palabras francesas que significan "ya
visto". El fenmeno ocurre de tiempo en tiempo en los individuos normales, pero tambin
puede presentarse como un aura (la sensacin que precede inmediatamente a una crisis
convulsiva) en los pacientes con epilepsia del lbulo temporal.
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47
partes de las planarias regeneradas. En apoyo de esta idea est la observacin de que el
tratamiento con ribonucleasa. la enzima que destruye al RNA, de las piezas separadas de
las planarias condicionadas, impide que los segmentos caudales regeneren gusanos
completamente condicionados. En efecto, se ha sostenido que si las planarias adiestradas
son molidas y dadas a corner a planarias no adiestradas, stas adquieren, con mucha
mayor facilidad que las testigos, las respuestas que han aprendido los gusanos
adiestrados. Varios investigadores tambin han comunicado que, en la carpa dorada y en
las ratas, la inyeccin de extractos de encfalo de animales adiestrados mejora el
aprendizaje de los animales no adiestrados.
Hay evidencia adicional de que la sntesis de protenas interviene de alguna manera en
los procesos responsables de la memoria. En las ratas ocurre un incremento en el
recambio del RNA en las clulas nerviosas sujetas a estimulacin intensa. En los gatos, si
se congela un rea de un . hemisferio cerebral, se forma un foco epilptico , activo
alrededor del rea daada y un foco semejante ("foco especular") aparece en el punto
homlogo del hemisferio opuesto. Cuarenta y ocho horas despus de la lesin, las clulas
del foco especular han "aprendido" el patrn de la descarga epilptica y continan as
independientemente de que se aslen de todas las conexiones aferentes. En este tiempo,
el recambio de RNA parece experimentar un incremento. En la carpa dorada, el antibitico
puromicina y la acetoxiciclohemiximida impiden la retencin de las respuestas
condicionadas de evitacin hasta una hora despus de la sesin de adiestramiento,
aunque no tiene efecto en su adquisicin. La puromicina tambin destruye la memoria
reciente en los ratones. Estos antibiticos inhiben la sntesis de protena (ver el captulo
17). Sin embargo, existe un largo trecho entre estos experimentos y la comprensin de las
relaciones del RNA y la sntesis proteica con la formacin de la traza estable de memoria.
Substancias que facilitan el aprendizaje
Se ha demostrado que una variedad de estimulantes del SNC mejoran el aprendizaje en
los animales cuando son administrados inmediatamente antes o despus de las sesiones
de aprendizaje. Estos estimulantes incluyen a la cafena, fisostigmina. amfetamina,
nicotina y a los convulsionantes picrotoxina, estricnina y pentametilentetrazol (Metrazol).
Ellos parecen actuar facilitando la consolidacin de la traza de memoria. En las personas
seniles, las dosis pequeas de pentametilentetrazol parecen mejorar la memoria y la
conciencia en general. Se ha comunicado que el propranolol agente bloqueador Badrenrgico, mejora el aprendizaje en las personas de edad avanzada y se ha emitido la
teora de que la disminucin del aprendizaje en estos individuos est relacionada con la
actividad autonmica. Otra substancia que parece facilitar el aprendizaje en los animales
es la pemolina (Cylert). Este compuesto es un estimulante suave del SNC, pero ha atrado
atencin porque se ha demostrado que tambin estimula la sntesis de RNA.
FUNCIONES DE LA NEOCORTEZA
La memoria y el aprendizaje son funciones de grandes partes del encfalo, pero los
centros que gobiernan algunas de las otras "funciones superiores del sistema nervioso",
particularmente los mecanismos relativos del lenguaje, estn ms o menos localizados en
la neocorteza. Es interesante que el lenguaje y otras funciones intelectuales estn
especialmente bien desarrolladas en el hombre, o sea la especie animal en la que el
manto neocortical ha evolucionado ms grandemente.
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Consideraciones anatmicas
Existen 3 especies vivientes con encfalo mayor que el del hombre: (el delfn, el elefante y
la ballena), pero en el hombre la relacin entre el peso del encfalo y el peso corporal
excede con mucho a la de cualquiera de sus parientes animales. Desde el punto de vista
comparativo, el rasgo grueso ms prominente del encfalo humano es el inmenso
crecimiento de las 3 reas de asociacin principales: La frontal, enfrente de la corteza
motora; la temporal, entre la circunvolucin temporal superior y la corteza lmbica, y la
parietooccipital, entre las cortezas somestsica y visual.
Las reas de asociacin forman parte del manto neocortical de seis capas de materia gris,
que se extiende sobre las superficies laterales de los hemisferios cerebrales desde los
anillos concntricos alocortical y yuxtalocortical alrededor del hilio (ver el captulo 15). Las
pequeas diferencias histolgicas en diversas porciones de la corteza que forman la base
para numerar las reas corticales (fig. 16--4), estn generalmente, pero no siempre,
correlacionadas con diferencias en las funciones.
Las conexiones neuronales dentro de la neocorteza forman un sistema complicado (fig.
11--2). Los axones descendentes de las clulas mayores de la capa de clulas
piramidales emiten colaterales que retroalimentan, a travs de neuronas de asociacin, a
las dendritas de las clulas de las cuales se originaron, poniendo las bases para la
reverberacin compleja. Las colaterales recurrentes tambin conectan con las clulas
vecinas y algunas terminan sobre neuronas inhibitorias, las cuales a su vez terminan
sobre la clula original formando bucles que median la refeccin (captulo 4). Las
dendritas grandes, complejas, de las clulas profundas, reciben fibras talmicas
inespecficas y aferentes reticulares, as como fibras de asociacin que terminan en todas
las capas, y aferentes talmicas especficas que terminan en la capa 4 de la corteza. La
funcin de las fibras de asociacin intracorticaies es incierta, pero pueden ser
seccionadas con efectos poco evidentes. As, el trmino reas de asociacin es un tanto
desconcertante; estas reas deben tener una funcin mucho ms compleja que la simple
interconexin de las regiones corticales.
Fig. 16-4. Vista lateral de la corteza cerebral humana mostrando vas areas numeradas
de Brodmann. Las partes sombreadas representan las reas sensoriales y motoras
primarias. Las porciones blancas restantes son las reas de asociacin.
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Fig. 16-5. Una teora de la localizacin de las funciones del lenguaje. En el hemisferio, las
lesiones de W se dice que causan dificultad para expresar las ideas en lenguaje escrito;
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lobectoma frontal derecha causa deficiencia mxima en las pruebas que hacen use de
estmulos de imaginera. La lobectoma frontal tambin anula la neurosis experimental.
Neurosis experimental
Como se hizo notar anteriormente, los animales pueden ser condicionados para
responder a un estmulo y no a otro aun cuando los dos estmulos sean muy semejantes.
Sin embargo, cuando los estmulos que son casi idnticos no pueden ser distinguidos, el
animal se desconcierta, se queja, deja de cooperar y trata de escapar. Pavlov llam a
estos sntomas neurosis experimental. Uno puede discutir acerca de si esta reaccin es
una verdadera neurosis en el sentido psiquitrico de la palabra, pero el trmino es
conveniente. En algunas especies la neurosis experimental afecta no slo a la conducta
en las pruebas de condicionamiento, sino tambin al comportamiento general.
Los animales con lobectoma frontal todava son capaces de discriminar entre estmulos
semejantes hasta cierto punto; pero cuando ellos no pueden discriminar ms, su fracaso
no los desconcierta. Como resultado de estos experimentos en animales, la lobotoma
prefrontal y otros procedimientos dirigidos a cortar las conexiones entre los lbulos
frontales y las porciones ms profundas del encfalo, fueron introducidos para el
tratamiento de varias enfermedades mentales en el hombre.
En algunos pacientes mentales, las tensiones resultantes de fracasos de ejecucin reales
o imaginarios y las tensiones causadas por ideas delirantes, compulsiones y fobias son
tan grandes como para ser incapacitantes. La lobotoma que tiene xito bloquea la
tensin. Las ideas delirantes y otros sntomas todava se encuentran all, pero no
molestan ms al paciente. Una falta similar de inters sobre el dolor intenso ha hecho que
se practique la lobotoma en el tratamiento de los pacientes con dolor irreducible (ver el
captulo 7). Desgraciadamente esta falta de inters tambin se extiende a otros aspectos
ambientales incluyendo a las relaciones con los compaeros, a las amenidades sociales y
aun a los hbitos de atuendo.
Los efectos-que pueden tener la lobotoma sobre la personalidad fueron bien descritos
hace ms de 100 aos por el mdico que atenda a un hombre llamado Phineas P. Gage.
Gage era capataz de construccin, quien estaba empacando material explosivo en un
agujero con su pisn de fierro. El material exploto y lanz el pisn que atraves su cuya,
sali por la parte superior del crneo y secciono sus lbulos frontales. Despus del
accidente l se volvi, segn las palabras del mdico, vacilante, irreverente, dando rienda
suelta a las mayores blasfemias (lo que' no era antes su costumbre), sin manifestar mayor
deferencia a sus compaeros, impaciente por la restriccin o la advertencia cuando ello
entraba en conflicto con sus deseos; a veces pertinazmente obstinado y, sin embargo,
caprichoso y vacilante, disponiendo muchos planes para el futuro que tan pronto son
proyectados como abandonados, en lugar de otros aparentemente ms viables... Su
mente fue radicalmente cambiada, de manera que sus amigos y conocidos decan que no
era ms Gage".*
Esta descripcin es clsica, pero no puede decirse que sea tpica. Los efectos de la
lobotoma en el hombre son muy variables de individuo a individuo. Esta variabilidad ha
sido atribuida a variaciones en el medio en el cual son observados los diferentes
pacientes y a diferencias en la extensin y grado de destruccin cerebral. Sin embargo,
los estudios en los que estas variables fueron controladas, ponen en claro que
operaciones idnticas producen resultados que difieren ampliamente, los cuales
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PSICOLOGIA Y MEDICINA
Desproporcin entre los conocimientos mdicos y los psicolgicos.-Consecuencias
prcticas de la ignorancia de la psicologa por el mdico.-Dificultades inherentes al
conocimiento de los procesos mentales.-El campo de la psicologa mdica. Aportaciones
de la psicologa a la medicina : psicognesis de los sntomas corporales, represin e
inconsciente dinmico, papel central de las emociones en la determinacin de la conducta
y en el equilibrio orgnico, concepto unitario de salud y enfermedad, importancia de la
relacin mdico-enfermo.-Aportaciones de las ciencias biolgicas al campo de la
psicologa : concepto de los fenmenos psquicos como fenmenos biolgicos,
conocimiento progresivo de las bases neurales de los procesos mentales, concepto de
"stress".-El organismo como totalidad.-El punto de vista psicosomtico.
En nuestros tiempos, la medicina puede enorgullecerse de sus sorprendentes avances en
el conocimiento de la estructura y el funcionamiento de las partes que integran el
organismo humano, de sus mtodos para identificar las disfunciones de los rganos y
determinar su patologa y de sus recursos para prevenir y combatir las enfermedades.
Sin embargo, hoy en da, con escasas excepciones, tanto el mdico general como el que
se dedica a la prctica de alguna de las especialidades tendran que reconocer que hay
una marcada desproporcin entre sus conocimientos acerca de la estructura y la fisiologa
del organismo y lo que conocen de ese organismo como persona que vive en V relacin
recproca con otros individuos, que es parte activa '' del proceso social y cultural y que
intenta resolver del mejor modo que le es posible los problemas de su existencia.
A pesar de que el concepto expresado hace cien aos por Claude Bernard,1 "no hay
enfermedades sino enfermos", es tan frecuentemente repetido y nadie se atrevera a
refutarlo, la implicacin profunda de este principio, su alusin a la indivisibilidad de la
persona, no ha sido an suficientemente captada por los mdicos y, por lo tanto, no tiene
vigencia en el trato diario con los enfermos.
Esto, a pesar de que la experiencia de la prctica profesional hace sentir a cualquier
mdico reflexivo que existe una relacin estrecha a importante entre lo que una persona
siente, quiere, teme, etc.; entre sus alegras, sus odios y sus tristezas y sus estados de
salud o enfermedad. Por intangibles que parezcan ser la angustia, la frustracin, la
hostilidad o la culpabilidad, no por eso dejan de ser tan reales y efectivas para afectar las
funciones mentales y corporales como las bacterias, los virus y las toxinas.
Pudiramos decir que hay y que siempre ha habido algunos mdicos dotados de una
especial comprensin de la naturaleza humana, que intuitivamente y ms o menos
empricamente valoran la importancia de las experiencias y situaciones emocionales de
sus enfermos y que aun en formas no intencionadas ejercen influencias psicolgicas
favorables sobre ellos. Sin embargo, los problemas psicolgicos de las enfermedades y
los problemas de las enfermedades psicolgicas requieren para su comprensin y manejo
bastante ms que intuicin y sentido humano y, desde luego, siendo problemas que el
mdico prctico enfrenta a todas horas, lo mismo en la sala del hospital que en su oficina
privada, no es vlida la excusa frecuentemente usada de que hay que dejar que el
psiquiatra se ocupe de esos problemas oscuros y complicados.
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Una de las causes inmediatas de la relativa incapacidad del mdico para entender
problemas psicolgicos es la orientacin de la educacin mdica que recibi durante sus
aos escolares. Hasta hace poco tiempo, aun en las escuelas de medicina ms
progresistas, la enseanza de la psicologa mdica se reduca a una serie de
conferencias descriptivas sobre patologa mental y a algunas demostraciones clnicas de
enfermos psicticos burdamente afectados en su conducta. En los ltimos aos, la
situacin tiende a cambiar en forma radical y muchas universidades han modificado sus
programas para integrar a la enseanza mdica, la enseanza de la psicologa moderna y
sus vastas aplicaciones clnicas.
Otra de las causes inmediatas de la ignorancia de la psicologa por el mdico es que la
medicina se ha visto inevitablemente compelida hacia la especializacin. Aunque la
creciente acumulacin de conocimientos y la complejidad de las tcnicas justifican
plenamente que el mdico, particularmente en las grandes urbes, se limite al manejo de
reas restringidas de la patologa y de la teraputica y a pesar del progreso cientfico que
esto ha significado, es necesario reconocer que una desventaja de la especializacin, que
tiene como principio la fragmentacin artificial del organismo, es que el sistema o el
rgano aislado se convierten en el foco de atencin del mdico, en tanto que el organismo
como totalidad, la persona, se esfuma en el gabinete de investigaciones clnicas o se
pierde en el peso de un especialista a otro.
En el modo actual de la prctica profesional, en los centros urbanos, cuando el paciente
se queja de fobias y obsesiones o exhibe ideas delirantes inequvocas, el mdico general
resuelve el problema dirigiendo al enfermo hacia el psiquiatra, pero cuando el paciente no
exhibe alteraciones mentales francas, sino por ejemplo, algunas de las mltiples
manifestaciones somticas de la depresin o de la angustia, el mdico que no sabe
reconocer ms patologa que la orgnica se encuentra en una situacin desventajosa.
Simplemente se confunde y se desorienta y nada tiene de extrao que se vea
comprometido a racionalizar su ignorancia dando explicaciones somato-psquicas oscuras
en las que el hgado "insuficiente", los intestinos "cados" o las amgdalas infectadas a
otros "focos de infeccin" resultan frecuentemente invocados sin apoyo objetivo, o bien, el
mdico se conforma con informar al enfermo que los exmenes demuestran que se
encuentra "clnicamente sano".
A aquellos mdicos que an se resisten a aceptar la psicologa como parte integral de la
medicina sobre la base de que los conocimientos psicolgicos actuales no son
suficientemente "cientficos" se les puede hacer notar que muchos tratamientos
medicamentosos, dietticos a intervenciones quirrgicas que se practican cotidianamente
a enfermos neurticos no identificados como tales, no resultan, a pesar de su apariencia
de medicina cientfica, ms cientficos que los exorcismos, las "limpias" y las sangras de
otros tiempos y que, adems, son tanto ms peligrosos cuanto que con frecuencia
producen alivios temporales que contribuyen a convencer al mdico y transitoriamente al
enfermo de su eficacia. Ciertamente que la pura sugestin v la fe han sido siempre
reconocidas como paliativos poderosos, pero la psicoterapia es mucho ms que eso y, en
todo caso, el aliviar sin conocer los procesos que intervienen en la curacin, no puede ser
base adecuada para el ejercicio de una medicina racional.
Para comprender las causas remotas de la desproporcin entre los conocimientos
mdicos y los psicolgicos en la medicina actual es necesario tener en cuenta algunas
condiciones inherentes a la naturaleza misma de la psicologa y otras dependientes de
circunstancias histricas y culturales.
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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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1933.
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. Goldstein, K., The Organism; a Hollistic approach to Biology, derived from pathological
Data in Man. The American Book Co., Nueva York, 1939.
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. Dumbar, F., Emotions and Bodily Changes. Columbia Univ. Press, Nueva York, 1954.
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. Alexander, F., Psychosomatic Medicine. Norton, Nueva York, 1957.
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. Grinker, R., Psychosomatic Research. Norton, Nueva York, 1953.
13
. Alexander, F., op. cit.
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65
El tratamiento prolongado con neurolpticos conduce a una cada en los niveles de cido
homovanilico en el liquido cerebroespinal, lo cual se :.relaciona a menudo con una
respuesta positiva a la terapia utilizada
La potencia antipsicotica de la mayora de los neurolpticos correlaciona con su
capacidad de unin a los receptores D2
Los anlisis postmortem de especimenes del cerebro; y la utilizacin in vivo de la
tomografa de positones indican que la densidad D2 se encuentra aumentada en los
esquizofrnicos
Los sntomas negativas de esquizofrenia pueden relacionarse con una actividad baja de
dopamina en la corteza prefrontal.
*Basado en Seeman P: Dopamine receptors and the dopamine hiptesis of schizophrenia.
Synapse 1987; 1: 133; y en Davis KL et al.: Dopamine of schizofrenia; A review and
receptualization. Am J Psychiatry 1991; 148: 144.
Los resultados obtenidos sobre Ios receptores D2 han enfocado el inters en los
receptores de dopamina. En gran parte debido a la clonacin de genes, hasta la fecha se
ha distinguido cinco clases de tales receptores (cuadro (4-l l). Todos parecen ser
protenas transmembranales; algunas al menos, son glucoprotenas. y la mayora parece
acoplarse con las protenas G. Los receptores D2, D3y D4 se asemejan mocha entre s.
Adems de la importancia de) receptor D2 antes sealada, el hallazgo ms relevante es
que el receptor D-1 muestra cinco variantes polimrficas; ste constituye el primer
receptor de la familia de catecolaminas que ha demostrado variacin polimrfica en la
poblacin humana. No obstante, no se ha observado una correlacin aparente entre las
distintas variantes ni susceptibilidad a esquizofrenia. La clozapina, un frmaco
ampliamente utilizados en el tratamiento de esquizofrenia, muestra una afinidad 10 veces
mayor por los receptores d4 que por los D2.
Cuadro 64-11: Algunas propiedades de los receptores de dopamina: frecuencia se
reportan receptores nuevos y aislados mediante el empleo de muestras adecuadas y de
las bibliotecas geonmicas o de DNA*
Se han-reconocido al menos cinco clases principales de receptores (D1-D5); con
algunos subtipos formados mediante-una separacin alternativa
Constituyen protenas de membrana, algunas de las cuales, estn glucosiladas .
La mayora pase.;siete dominios con asas citoplsmicas
La mayora se encuentran formando-pares con las protenas G
Algunos se encuentran positivamente unidos con la adenilciclsa (p. ej., D1), al menos
uno, negativamente (D2)
Algunos son regulados por fosforilacin
La afinidad farmacolgica de la mayora de los neurolpticos hacia el receptor D2 refleja
su potencial en el tratamiento en la esquizofrenia.
Los diferentes receptores muestran distribuciones anatmicas distintas.
El receptor D3 se une al neurolptico atpico losapina con una afinidad 10 veces mayor
que la mostrada a los sitios D2.
Se han identificado 5 suptipos distintos de receptor D3; por lo que este es el primero de
la familia de receptores de catecolaminas que muestra una variacin polimorfica entre la
poblacin humana.
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*Basado en Strange PG: interesting times for dopamine receptors. Trends Neurol Sci
1991;14:43, y en Iversen L: Which D4 doyo have? Nature 1991; 1358: 109.
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RESUMEN
Los receptores de acetilcolina de la unin neuromuscular son canales inicos de
compuerta, controlados por el transmisor. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos
generados contra tales receptores, inducen la destruccin de muchos de ellos; esto se
manifiesta clnicamente por ataques episdicos de debilidad muscular. Los frmacos que
inhiben la colinesterasa son efectivos, pero la respuesta inmunitaria anormal debe
suprimirse utilizando otras medidas ms apropiadas.
El gen relacionado con la enfermedad de Huntington se localiza en el brazo corto del
cromosoma 4; codifica una protena (huntingtina) cuya funcin se desconoce. Los sujetos
normales poseen de 10 a 30 repeticiones del trinucletido CAG, cercanas a la terminal 5'
de la regin codificadora de este gen, en tanto que los individuos con enfermedad de
Huntington poseen de 38 a 120 repeticiones del CAG. An se encuentra bajo
investigacin la funcin de la apoptosis y de la agregacin intracelular de protena en la
etiologa de la enfermedad de Huntington.
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REFERENClAS
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INDICE
SEGUNDA PARTE
NEUROBIOQUMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS ........................................ 2
ACETILCOLINA ............................................................................................................... 29
CATECOLAMINAS .......................................................................................................... 40
SEROTONINA .................................................................................................................. 53
BIBLIOGRAFA ................................................................................................................ 88
TABLA 1
Condiciones mdicas asociadas a un alto riesgo
de alteracin afectiva secundaria
1.
Endocrinas:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Acromegalia
Hiperadrenalismo
Hipoadrenalismo
Hipertiroidismo
Hipotiroidismo
Hipopituitarismo
2.
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Encefalopatia de Wernicke.
3.
Infecciones
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
Encefalopatas
Hepatitis
Influenza
Mononucleosis
Sfilis
Tuberculosis
Sida.
4.
Neurolgicas
a)
b)
c)
Esclerosis mltiple
Esclerosis tuberosa
Enfermedad de Wilson
5.
Enfermedad de la Colgena:
a)
b)
6.
Tumorales
a)
b)
c)
Carcinoide
Carcinoma pancretico
Feocromocitoma
7.
Metablicas:
a)
Porfirio
Tipo de droga
Antidepresivos
Agentes de antiparkinson
Hormonas
Corticosteroides
Nombre
farmacolgico
Reserpina
Metildopina
Propanol
Guanetidina
Hidralazina
Clonidina
Levodopa, Carbidopa
Amantadina
Estrgenos
Progesterona
Cortisona
Efecto principal
Disminuyen la disponibilidad de mono aminas en la hendidura sinptica.
Se ha sugerido que existe una accin sinergstica de NE y 5-HT. Se piensa que la 5-HT
es un neurotransmisor que funciona en el sentido trofotrpico ms acorde con las
funciones del sistema parasimptico, mientras que la NE se considera ms en un
contexto ergotrpico, en relacin con funciones como el estrs y la agresin y, en este
sentido, ms en relacin con las funciones simpaticas. As, la depresin puede estar relacionada con una funcin adrenrgica reducida en combinacin con una funcin
aumentada de la 5-HT.
Con relacin a la hiptesis serotoninrgica de la depresin, existen algunas evidencias a
favor, derivadas de estudios de metabolitos de la 5-HT, Principalmente el cido 5-hidroxiindolactico (5-H1AA). Estos se han estudiado en sangre, clulas sanguneas, liquido
cefalorraqudeo y cerebros de suicidas. Tambin se han administrado precursores de la
serotonina como el 5-hidroxitriptfano (5-HTP), con fines teraputicos y se ha llegado a
algunas conclusiones:
1. En la depresin pueden estar alterados algunos metabolitos de la 5-HT en nivel central.
Esas alteraciones indican la probabilidad de una deficiencia de la 5-HT y de una
hipoactividad del sistema serotoninrgico. No hay evidencias de que esto ltimo sea
da como resultado la aparicin parcial de sntomas depresivos, sobre todo nimo triste y
disminucin de la actividad psicomotora.
Como se ha mencionado en la seccin de sueo, algunos pacientes con depresin
presentan acortamiento de la latencia al primer episodio de sueo de movimientos
oculares rpidos (SMOR). Esta etapa del sueo, segn la hiptesis de Hobson y
McCarley, es iniciada por la acetilcolina, despus de que decae el tono norepinefrnico.
Por esta razn es un buen modelo de estudio de la relacin acetilcolina-norepinefrina
cuando se investiga la latencia al SMOR. Sitaram y cols., administraron infusiones de
colinomimticos a humanos sanos y demostraron que, efectivamente, se acortaba de
manera importante a latencia al primer SMOR. Sin embargo, cuando se efectu la
infusin en pacientes con antecedentes de depresin, se encontr que aunque stos
estuvieran en remisin (eutmicos), se presentaba un acortamiento ms pronunciado de la
latencia al SMOR, mayor que el observado en los controles sanos y que sin embargo un
grupo de sujetos sanos con antecedentes familiares de primer grado de depresin,
mostraron tambin un acortamiento importante para esta latencia al SMOR, lo cual se
traduce en que esta hiperactividad del sistema acetilcolinrgico porina ser un marcador de
rasgo.
En estudios de lquidos biolgicos se ha encontrado que el cido gama-aminobutnico
(GABA) puede tener un papel importante en la fisiopatogenia de la depresin. En el
lquido cefalorraquideo se ha detectado una baja importante del GABA. Tambin se ha
observado baja en los niveles plasmticos del mismo neurotransmisor y en la actividad de
la GABA-T.
La neurobioqumica de las alteraciones afectivas es mucho ms compleja de lo que se
pensaba originalmente. Cabe hacer mencin de los mecanismos propuestos para la
accin de los antidepresivos heterocclicos. En los primeros trabajos sobre estos
mecanismos de accin se piensa que hay un efecto antidepresivo mediado por la
inhibicin de la recaptura de las monoaminas; sin embargo como ya ha sido anotado, este
efecto no explica por qu existe una latencia de por lo menos 10 das al efecto
antidepresivo de estos medicamentos. Se han hecho estudios in vitro con sinaptosomas
en los que se observa que la inhibicin de la recaptura es inmediata. Por lo anterior se
han buscado Otros efectos de los antidepresivos. Estos frmacos parecen actuar sobre
una serie de receptores a neurotransmisores. Se sabe perfectamente que a dosis
teraputicas los antidepresivos interactan con los receptores a histamina (H1). a acetilcolina (muscarnicos) y receptores alfa-adrenrgicos. Los efectos secundarios de
resequedad de la boca, visin borrosa y sudoracin, se deben a la ocupacin de los
receptores muscarnicos, mientras que la sedacin-hipotensin, se produce por la
interaccin con las receptores alfa-adrenrgicos. Finalmente, debido a
que la
administracin crnica de los antidepresivos produce este efecto, se ha dado especial
inters al estudio de este tipo de maniobra. Se ha encontrado que hay una reduccin en
el nmero de los receptores beta-adrenrgicos y de los receptores serotoninrgicos (5HT2), estos ltimos con mayor grado de reduccin que los beta-adrenrgicos.
En relacin con lo anterior es interesante anotar que existen Otros tratamientos no
farmacolgicos antidepresivos, con los cuales se puede abordar el problema de los
mecanismos antidepresivos. Estos son la terapia electroconvulsiva y la manipulacin del
sueo. En relacin con la primera, es difcil dilucidar los mecanismos antidepresivos
interactuantes debido a que producen una cascada de fenmenos bioqumicos, pero
ciertamente, se han observado algunos cambios en la sensibilidad y en el nmero de
receptores beta-adrenrgicos. En el caso de la manipulacin del sueo, tambin se ha
Lecturas recomendadas
Post, R, M. y J.C. Baileger: Neurobios of mood disorders. Williams y Wilkins, 1984.
Salin-Pascual, R.J., L. Pineda Ayala y MC. Lara Muoz: Estudio de las alteraciones del
sueo en la depresin y modelos que las explican. Rey Psiquiatra, 3:35-45, 1987.
Salin-Pascual, R.J. y H. Baker Israel: Estudio del sueo en la depresin. La revista de
Investigacin clnica.
Agente
Epinefrina
Isoproterenol
Yohimbina
Antidepresivos tricclicos
IMAO
Clonodina
Hiperventilacion
Dioxido de carbono
Benzodiacepinas
Resultados
Reaccin de ansiedad en sujetos
susceptibles
Desencadena ataques de ansiedad en sujetos susceptibles
Induce ansiedad en todos los
Sujetos
Evita ataques de angustia
Evita los ataques de angustia
Suprime los ataques de angustia
Ataques de angustia ocasionales
Ataques de angustia en sujetos
susceptibles
Actuan sobre ansiedad anticipatoria, no actuan sobre los ataques
de angustia.
TRASTORNOS FBICOS
La alteracin clnica clave es un miedo persistente e irracional a un objeto. una actividad o
una situacin especfica miedo que el individuo reconoce que es exagerado. Las
diferentes situaciones fenomenolgicas en donde se produce lo anterior, dan las
diferentes modalidades clnicas. As, el miedo a estar solo en espacios abiertos en donde
se piensa que es difcil de escapar o de movilizarse se denomina agorafobia. La fobia
social se manifiesta en situaciones en que el individuo teme ser expuesto al escrutinio de
otros, mientras que la fobia simple incluye situaciones en que el individuo se somete a un
estmulo particular, el cual desencadena su reaccin de temor; tales estmulos pueden ser
animales, bacterias, la oscuridad, espacios cerrados, etctera.
TRASTORNOS POR ANSIEDAD
A pesar de que en la actualidad existe una verdadera explosin de informacin en lo que
respecta a este cuadro clnico, fue DaCosta quien, en 1871, hizo las primeras
TRASTORNOS OBSESIVO-COMPULSIVOS
En este grupo encontramos que las principales alteraciones giran en torno a
pensamientos recurrentes y actos repetitivos, lo cual es motivado por un fondo de
ansiedad. Al parecer tienen una respuesta farmacolgica buena con antidepresivos del
tipo de la cloripramina.
BASES GENTICAS DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD
En 1980, Crowe inform que la incidencia de neurosis de ansiedad en los familiares de
pacientes afectados por esta entidad era del 18%, pero ya se saba que los familiares de
un paciente afectado por la ansiedad tenan 15% de posibilidades de padecer alguna de.
las formas clnicas de ansiedad antes descritas. Estos hallazgos podran significar que los
sntomas se dan por factores ambientales; sin embargo, existe una serie de mtodos para
aclarar esta situacin. Uno de ellos es el estudio en gemelos. Si la alteracin tiene un
apoyo gentico. uno espera encontrar en ellos ms concordancia que en la poblacin en
general y que esta entidad predomine en los gemelos monocigotos ms que en los
dicigotos. Esto fue lo que Siater y Shields encontraron en uno de los primeros estudios en
ese sentido. Torgersen estudi 32 parejas de gemelos monocigotos y 53 de dicigotos, y
encontr que el trastorno era cinco veces ms frecuente en los primeros que en los
segundos.
NEUROBIOQUMICA DE LA ANSIEDAD
El principal sistema de neurotransmisin que se ha involucrarlo en las hiptesis
neurobioquimicas de la ansiedad es la norepinefrina la cual relaciona a su vez el locus
coeruleus (LC) con su aumento de actividad. Esta estructura contiene 50% de las
neuronas norepinefrnicas del cerebro, y manda fibras a una gran cantidad de reas
cerebrales, como la corteza cerebral, el hipocampo. la amgdala, el septum y el
hipotlamo. Cuando se estimula esta regin en primates, se observa una serie de reacciones similares a las de la ansiedad en los humanos. Cuando se hace una remocin
quirrgica de esta zona, el animal aparece indiferente a una serie de reacciones que
antes Ie producan ansiedad. Existe una serie de drogas que reducen la frecuencia de
disparo del LC, y el recambio de la norepinefrina (clonidina, morfina, diacepam y
propanedioles), todas ellas con propiedades ansiolticas. Por ejemplo, la clonidina reduce
las manifestaciones clnicas del sndrome de supresin a opioides, condicin clnica que
ha sido comparada con un estado extremo de ansiedad. Por otro lado las drogas que
aumentan la frecuencia de disparo de las neuronas del LC. como la yohimbina y la
piperoxana, provocan reacciones de ansiedad farmacolgica importantes. Cuando se
evala el recambio de la norepinefrina mediante la medicin de sus catabolitos
perifricos, se observa que, tenemos por ejemplo, el 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenglicol
(MHPG) que est elevado tanto en plasma como en orina en pacientes con ansiedad, con
una buena correlacin entre los niveles de ansiedad evaluados por la escala de Hamilton
10
para ansiedad y los niveles de MHPG. Tambin se ha observado que los niveles (le
monoamino-oxidasas estn elevados en los pacientes con ansiedad y que cuando estos
se someten a biorretroalimentacin se presenta una baja importante en los niveles de
estas enzimas.
Existe una serie de pruebas de estimulacin que generan estados de ansiedad en
personas susceptibles o que ya presentan el cuadro clnico (vase tabla 1) De estas
pruebas la que ha sido reproducida en forma ms consistente es la infusin de lactato en
los pacientes con ataques de angustia.
La infusin con lactato de sodio provoca ataques de ansiedad en pacientes con ataques
de angustia (panic atacks). Se haba observado que este tipo de pacientes tenan una
baja tolerancia al ejercicio y a menudo experimentaban ansiedad, despus del mismo
(como se sabe uno de los productos de la actividad muscular es la generacin de cido
lctico). Con esta observacin Pitts y McClure practicaron la administracin de lactato de
sodio y desde entonces se ha reportado que de 70 a 80% de los pacientes que son
sometidos a tal procedimiento presentan ataques de ansiedad, mientras que en el caso
de los controles esto sucede entre 0 y 20%. Se han estudiado los mecanismos que
producen esto y, al parecer la norepinefrina y el LC representan un papel importante Se
ha sugerido que el lactato se convierte en bicarbonato el cual cruza la barrera
hematoenceflica como CO2 y de esta forma aumenta la frecuencia de des-carga del LC,
lo cual provoca el estado de ansiedad. Se han observado resultados similares cuando se
administra yohimbina, isoproterenol, epinefrina y con la inhalacin de dixido de carbono.
Los sntomas fsicos de ansiedad se han reproducido en forma espontnea en sujetos
voluntarios que reciben infusiones de bicarbonato. Existen evidencias de que la infusin
con lactato es un marcador de estado, ya que la respuesta disminuye cuando los sujetos
responden adecuadamente al tratamiento.
Otro mecanismo que se ha involucrado en la infusin de lactato, es el hecho de que esta
sustancia reduce los niveles de calcio plasmtico ionizable, lo cual trae corno
consecuencia un aumento de la irritabilidad neuromuscular. Cuando se administra la
infusin de lactato con calcio, la severidad de los ataques de ansiedad as inducidos es
menor. Sin embargo, el agente quelante EDTA. que baja hasta la tetanizacin los niveles
de calcio, por si mismo no produce estados de ataque de ansiedad. La administracin de
D-lactato que es metablicamente inerte, pero que reduce los niveles de calcio en forma
importante, tampoco es suficiente para la generacin de los estados antes mencionados.
PROLAPSO DE LA VLVULA MITRAL
La asociacin entre ataques de ansiedad, agorafobia y prolapso de la vlvula mitral (PVM)
ha llevado a especular sobre algunas claves importantes a nivel biolgico entre ambas
entidades.
DaCosta fue el primero que describi la interrelacin de estos dos fenmenos en 1871,
cuando describi una entidad caracterizada por ataques de dolor en el pecho,
palpitaciones cefalea, vrtigo, todo ello acompaado por fatiga fsica, y un murmullo
sistlico en el foco mitral. Pariser y cols., describieron en 1972 una serie de casos con
PVM y ataques de ansiedad, y desde entonces se han sistematizado los estudios en
cuanto a la deteccin de esta entidad y se ha calculado una incidencia de 39 a 50%. El
PVM en la poblacin general va de un 6 a un 21%. Sin embargo, es menor el caso
opuesto, es decir, en pacientes con PVM que presenten ataques de ansiedad, aun si se
11
incluyen algunas otras cardiopatas. Lo anterior lleva a pensar que en los pacientes con
ataques de ansiedad, que adems presenten PVM. este hecho exacerba su
sintomatologa, sin que necesariamente sea causal. En general no existe un
comportamiento diferente entre pacientes con ataques de ansiedad con o sin PVM, es
decir ambos grupos responden igual a la infusin de lactato de sodio, y presentan igual
respuesta clnico cuando se tratan con imipramina aun cuando no desaparecen las
evidencias de gabinete para el PVM. Un aspecto interesante de la asociacin de estas
dos entidades es que existe la posibilidad de que ambas entidades puedan ser parte de
un sndrome que implique una disfuncin autnoma primaria. Se ha observado que
algunos pacientes con PVM presentan niveles elevados de excrecin de catecolamnas.
Otro neurotransmisor que ha sido involucrado en la neuroqumica de la ansiedad es la
serotonina tambin en este caso encontramos que donde mayor concentracin existe es
en el nivel de las neuronas del LC o del raf pontno.
Teora CABA Benzodiacepinas
A lo largo de la historia de la humanidad se ha utilizado una gran cantidad de sustancias
para el manejo de la ansiedad: alcohol, tisanas de rauwolfia, bromuros, barbitricos
propanodioles y benzodiazepinas. Estas ltimas, relativamente recientes, han demostrado
ser de gran eficacia clnica. Presentan las siguientes caractersticas: ansiolisis, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares con una baja capacidad adictiva.
Poco despus de su descubrimiento se observ que exista una relacin importante entre
los mecanismos de accin de las benzodiacepinas (BZD) y el GABA. En un principio se
propusieron cuatro mecanismos para explicar el sinergismo de BZD con GABA: a) una
activacin directa del receptor a GABA; b) una inhibicin de los mecanismos de remocin
del GABA de sus Sitios de accin; e) un aumento de la liberacin presinptica del GABA,
y d) una alteracin en la respuesta postsinptica al GABA, Mediante tcnicas de
radioligandos en las cuales se marc el dacepam o el flunitraeepam, se encontraron
Sitios de unin a las BZD con caractersticas farmacolgicas, es decir saturables, con
unin reversible y con efecto fisiolgico detectable. El hecho de que el GABA tuviera una
mayor afinidad por sus receptores en presencia de BZD fue interpretado como que ambos
compuestos tienen sitios de unin cercanos, de tipo alostricos, que se modifican con un
tipo de cooperacin positiva uno frente al otro, y que estn localizados en la membrana
celular como un complejo macromolecular (vase las figuras 51 y 52). Como se puede
observar existen por lo menos tres sitios de unin. El primero es el receptor a GABA
propiamente dicho, el sanguneo, el receptor a BZD o a su molcula endgena el cual
como ya ha sido mencionado modifica al primero, y finalmente tenemos un sitio de unin
en la vecindad del ionforo a cloro que es un sitio que reconoce a los barbitricos y a la
picrotoxina.
12
El hecho de que existen receptores a BZD a nivel cerebral ha llevado a especular que
pudiera estar sucediendo una situacin parecida a la de los opioides endgenos, por lo
que se han buscado el o los ligandos endgenos a este receptor. Las pruebas sobre la
evidencia de estas sustancias son dbiles. Se ha propuesto as hipoxantinas, la ionosina,
la nicotinamida, y las tromboxanas as como las beta-carbolinas. DaCosta ha propuesto.
adems, un pptido que denomin GABA-modulina, que al parecer es una protena
bsica de peso molecular 16 000. Algunos de los posibles ligandos aislados de la orina
humana por Brastrup y cols., fueron las beta-carbolinas, compuestos que se forman por
ciclizacin del L-triptfano. Posteriormente se observ que estos compuestos se
formaban durante el proceso de extraccin en la orina y que no eran endgenos; sin embargo, fueron las primeras sustancias que presentaron un efecto opuesto a las BZD, por
lo cual se consideraron antagonistas a estas sustancias cuando se sintetizaron
compuestos anlogos, se comprob que exista un antagonismo conductual y
electrofisiolgjco sobre las BZI). Otro compuesto que tiene un antagonismo selectivo,
basado en su capacidad para inhibir la unin de las BZD, es la llamada imidazodiacepina
Ro 15-1788. Es decir estos compuestos son capaces de inducir ansiedad en el hombre y
en los animales de experimentacin. La relacin entre el sitio de unin de las BZD con
sus ligandos ha dado lugar a varias posibilidades desde el punto de vista farmacolgico:
agonistas benzodiacepinas como el diacepam agonistas inversos como las betacarbolinas, y antagonistas como las imidazodiacepinas. Es posible que la ansiedad o
algunas de sus manifestaciones, est mediada por alteraciones a este nivel ya sea de
predominio de algunos de los ligandos endgenos del tipo de las beta-carbolinas o porque
algunos de los peptidos propuestos como moduladores de este sitio estn modificados en
sus procesos de sntesis o secrecin. Antes de poder sacar conclusiones vlidas, se
requiere ms investigacin en este sentido.
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Lecturas recomendadas
14
NEUROQUMICA DE LA ESQUIZOFRENIA
Hoy en da la esquizofrenia sigue siendo uno de los grandes problemas de la psiquiatra.
A pesar de los mltiples esfuerzos por aclarar sus orgenes, establecer un sustrato
biolgico y definir con ms claridad su psicopatologa, an no sabemos con precisin qu
ocurre en el cerebro de estos enfermos que segn la OMS prevalecen en la poblacin
general en una tasa aproximada de u no por ciento.
Como ha sucedido con otras enfermedades mentales, las lneas de investigacin acerca
de la neuroqumica de la esquizofrenia son mltiples. Entre stas destacan, por un lado,
la cuantificacin de neurotransmisores y de sus metabolitos tanto en los fluidos biolgicos
del enfermo (sangre, orina, lquido cefalorraqudeos) como en los cerebros (estudios post
mortem) y. por otro, los estudios farmacolgicos acerca del mecanismo de accin de las
drogas con un efecto teraputico de las respuestas biolgicas de los pacientes a la
administracin de frmacos cuyos efectos neuroqumicos estn ms o menos aclarados.
Sin embargo tambin se han utilizado tambin otros mtodos como el neuroendocrino los
recientes estudios con tomografa por emisin de positrones, que han aportado datos no
menos importantes.
La cantidad de informacin que se ha generado en este terreno es impresionante y,
podra decirse que existe una hiptesis neuroqumica de la esquizofrenia casi para cada
uno de los neurotransmisores conocidos por tanto. solo se revisaran algunas,
especialmente aquellas que tienen ms solidez.
Entre las primeras hiptesis neuroqumicas de la esquizofrenia se encuentran las txicas,
es decir, aquellas que postulan que la enfermedad pudiera obedecer a la presencia de
una o varias sustancias txicas en el enfermo; esta toxina podra generarse
endgenamente o bien ser de procedencia externa. Una de las ms conocidas es la
taraxena, purificada por el grupo de Heath a partir de suero de pacientes esquizofrnicos
sin embargo, ningn otro grupo de investigadores logr reproducir estos hallazgos.
La hiptesis de la transmetilacin aberrante es tambin representante de esta corriente.
La primera versin, postulada por Osmond, Smythies, HarleyMason y Redmil! en 1952,
surgi a partir de la observacin de que la molcula de mescalina, un potente alucingeno
capaz de producir un estado que se asemeja a la esquizofrenia aguda, guarda un
estrecho parecido con la molcula de adrenalina difiriendo nicamente por la presencia de
grupos metilo adicionales. Adems, se demostr tericamente que este tipo de
transformaciones podran tener lugar en el organismo humano mediante un proceso de
metilacion anormal de la adrenalina. Aunque algunos investigadores lograron detectar la
presencia de algunos compuestos semejantes a la mescalina (como la dimetiltriptamina y
a O-metilbufotenina) en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de pacientes esquizofrnicos.
La segunda versin de la hiptesis, que segn Smythies podra llamarse la hiptesis del
ciclo de un carbono. propone que la falla bioqumica, en al menos un subgrupo de
pacientes esquizofrnicos, resida en los mecanismos mismos de transmetilacin (esto es
en los ciclos de un carbono) en los que estn involucrados la metionina, la S
adenosilmetionina y el cido flico. A favor de esta hiptesis, se ha encontrado que la
administracin de metionina a pacientes esquizofrnicos produce una exacerbacin de la
sintomatologa psictica en cerca del 40% de ellos, y que la actividad de las enzimas
15
Tabla 1
Potencia antagonista relativa de neurolpticos en receptores cerebrales humanos.
clorpromazina
Tioridazina
D2
++
++
M
+++
++++
H1
+++
+++
1
++++
+++
2
+++
+++
Trifluoperazina
+++
++
Clozapina
++++
++++
++
++++
Promazina +
+++
++++
++++
++
Haloperidol
+++
--
+++
Perfenazina
+++
--
++
++
Flufenazina
++++
++
+++
++
++
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18
19
20
21
Lecturas recomendadas
Crow T J.: Molecular pathology of schizophrenia: more than one disease process.
Brit Med J 66-68, enero de 1980.
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NEUROBIOQUMICA DE LA AGRESIVIDAD
W.B. Cannon (1929), demostr los cambios corporales que presentaba un animal ante
emociones como el temor, el hambre, el dolor o la rabia, siendo las estructuras del
sistema limbito y del diencfalo, reas cruciales para estos cambios. La existencia de
mecanismos fisiolgicos en la agresin, est fuera de la duda. La auto conservacin
exige que el animal lleve dentro de s, el potencial para la accin agresiva, puesto que la
naturaleza es un lugar en el hay que lidiar con las amenazas hostiles.
El estudio de este tema abarca un campo interdisciplinario sobre todo en el caso del ser
humano, en donde los factores sociales, econmicos y polticos matizan este tipo de
fenmenos.
Konrad Lorenz (1953) en su libro Sobre la agresin (el pretendido mal) hace un anlisis
desde el punto de vista del etlogo y siguiendo una lnea estrictamente evolucionista
(darwiniana) la pone como un instinto al servicio de la evolucin: Pero ante todo lo ms
probable es que esta nefasta dosis de agresividad que llevamos en los huesos como una
herencia mal sana, se debe a un proceso de seleccin intraespecfica que oper en
nuestros antepasados durante decenas de miles de aos...
Se ha discutido mucho si la agresividad es una actividad que tiene que ser manifestada o
que puede suprimirse del todo sin que esto afecte al animal. J.P. Scott piensa que no es
necesario que la conducta agresiva llegue a manifestarse; mientras que Lorenz,
Heiligenberg y otros, en estudios cuidadosos han demostrado que la agresin se
acumula, al parecer, de la misma manera que se supone se acumula la tensin sexual :
traducindolo al lenguaje de la fisiologa, puede decirse que en estas observaciones se
advierte como un comportamiento instintivo no ejecutado durante mucho tiempo en este
caso la danza amorosa - "hace bajar el valor liminal de los estmulos que lo
desencadenan.
En la actualidad existen varias reas de estudio, que desde el grupo de la biologa, se dan
al fenmeno de la agresividad se expondrn algunos de ellos en este captulo, haciendo
hincapi, que en el ser humano el enfoque debe ser interdisciplinario y no reduccionista.
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ACETILCOLINA
Esta sustancia fue uno de los primeros neurotransmisores considerados como tal; a pesar
de que su historia en la qumica es ms antigua. Fue sintetizada por primera vez en 1867,
sin embargo, se le relacion con eventos biolgicos hasta 1914. Cuando Dale observ
que la aplicacin de acetilcolina (ACh) mimetizaba la estimulacin de un nervio perifrico
en cuanto a sus efectos. En los experimentos de Otto Loewi, con la preparacin de dos
corazones separados por una membrana semipermeable, un corazn tan slo se
encontraba inervado; cuando se estimulaba ste el otro corazn que se encontraba en la
otra porcin del recipiente, separado por la membrana, tambin modificaba su frecuencia
de contraccin. Loewi encontr que lo mismo suceda cuando sin estimular agregaba
Ch. Dale y cols.. identificaron qumicamente a la ACh como el neurotransmisor de la
placa terminal. A pesar de que da la impresin de que se conoce mucho sobre ACh, por
su antigedad hay an muchas dudas que no han podido ser resueltas, ya que se
presentan dificultades metodolgicas.
Los mtodos biolgicos (bioensayos) utilizados ms frecuentemente son: el recto
abdominal de la rana, el ilio de conejillo de indias, la presin arterial de rata y el corazn
de venus mercenaria. Los mtodos fisicoqumicos ms utilizados en la actualidad son:
fluorometra, cromatografa de gases, tcnicas de radioinmunoanlisis, para CAT, todas
las cuales son ms especficas y sensibles que los bioensayos.
NEUROQUMICA DELA ACETILCOLINA
Mucho tiempo se especulo acerca de que se conoca mucho de esta sustancia, siendo
que lo nico que se saba era su frmula qumica.
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Colina
Proviene de la dieta, de la sntesis que ocurre a nivel heptico y de mecanismos de
recaptura que se dan en la presinapsis, una vez que la acetilcolina (ACh) ha sido
hidrolizada.
Los alimentos que contienen mayor cantidad de colina son: huevos (yema). rin. hgado,
semillas y legumbres. Otra parte proviene de la hidrolisis de fosfolpidos como la
fosfatidilcolina (Lecitina). La mayor cantidad de colina de que dispone una terminal
sinptica, proviene de la recaptura (35-50%). La recaptura de colina se hace por un
proceso de alta afinidad, que es dependiente de sodio. Existe otro sistema de baja
afinidad que funciona cuando las concentraciones extracelulares de colina son elevadas.
El primer sistema parece relacionarse con la sntesis de fosfolpidos.
El transporte de alta afinidad tiene un km para colina de l-5 ,M. y es saturable;
dependiente de transportadores de Na+ y ATP, adems est relacionado con las
variaciones de la excitabilidad de la membrana, as que si ocurre una despolarizacin, por
ejemplo por aadir K+ la clula despolarizada, inhibe su proceso de alta afinidad. El
transporte de baja afinidad tiene un km de 40. y parece operar mediante
mecanismos de difusin lineales dependiente de las concentraciones de colina y
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31
el mecanismo de inhibicin del producto finaI. La enzima CAT tiene sitios para unirse a su
sustrato y el producto final, cuando ste se encuentra en gran concentracin se une a la
enzima y la inactiva.
Birk y Macintosh, perfundieron el Ganglio cervical superior de gato con colina, despus
estimularon la estructura con 20 pulsos por segundo, sin que existieran cambios en la
liberacin de ACh. El mismo experimento se llev a cabo con fisostigmina sin
estimulacin elctrica los niveles de ACh se duplicaron en una hora; la estimulacin
elctrica del ganglio y la presencia de eserina hicieron que los niveles se mantuvieran
estables dos veces mayores a los basales.
Transporte activo de colina a partir de la circulacin.
2. Niveles de colina en limitantes en la sntesis.
3. Colina acetiltransferencia citoplasmica.
4.Colina acetiltransferencia membranal.
5.acetilcolina recien sintetizada.
6. Acetilcolina almacenada en vescula.
7.Acetilcolina liberada.
8. Receptores de Acetilcolina.
9. Acetilcolinesterasa membranal asociada al receptor
10.Fraccin de colina eliminada.
11. Fraccin de colina recaptada por captura y transporte activo.
12. Fraccin de colina recaptada por difusin.
LIBERACIN
Se sugiri (Fatt y Katz, 1952) que las terminaciones axnicas liberan ACh en as uniones
neuromusculares aun en ausencia de los impulsos neurales. Esto fue postulado en virtud
de la observacin de que se lograban registrar pequeos potenciales de 0.5 y 1.0 mV,
que se denominaron potenciales miniatura o potenciales en placa miniatura, para
distinguirlos de los potenciales de placa terminal, los cuales presentan una mayor
amplitud.
Los potenciales miniatura de la placa terminal se supone representan la liberacin
constante de ACh, en forma de paquetes o cuantos.
Al mismo tiempo, gracias a la ayuda del microscopio electrnico se pudieron identificar ias
vesculas presinpticas y se supuso que un cuanto de ACh era una cantidad constante y
que equivala al nmero de molculas de ACh almacenadas en su interior; la estimacin
de estas molculas oscila entre 10 000 y 40 000, clculo al cual se lleg despus de
experimentos con aplicacin iontofortica de la ACh..
Katz e Miledi (1970). demostraron que los potenciales miniatura son dependientes de
Ca++, el cual ellos pudieron controlar. Adems con la administracin de bungarotoxina
encontraron primero una elevacin y despus una cada de estos potenciales. Es
probable que el Ca++ aumente la capacidad contrctil de las vesculas interaccionando
con las protenas contrctiles y/o calmodulina. Recientemente se ha puesto en duda la
teora cuntica, para la liberacin de acetilcolina. esto con base en que ha sido posible la
deteccin de potenciales subminiatura que ya no son explicables por la liberacin de
molculas de ACh.
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CATABOLISMO
Es probable que los principales mecanismos mediante los cuales termina la accin (le
acetilcolina sean la difusin y la degradacin. La acetilcolinestarasa (AChE) degrada a la
Ah, obtenindose Ac. actico y colina. El proceso se lleva a cabo en dos pasos: la
molcula enzim.rica posee una regin cargada negativa
mente, que se une al nitrgeno de la molcula, que est.- cargada en forma positiva.
AChE tambin posee un sitio esterico con carga positiva en donde se tija el acetato, de
esta manera hay una divisin de la molcula de ACh.
acetilcolinesterasa
aceticolina-----------------------Ac actico + colina
La colina es incorporada nuevamente a la terminal presinptica para su reutilizacin.
33
Existen otras esterasas que tambin degradan, aunque no tan eficientemente a la ACh;
as tenemos a la butirilcolinesterasa que se localiza tambin en la que y que puede
destruir a la ACh que, difunde a los lados de la gla. AChE se localiza adyacente a los
receptores colinrgicos, en ocasiones se presenta un sistema de retroalimentacin
positiva, en la que altas concentraciones de ACh disminuyen la velocidad de ruptura de la
molcula de ACh.
RECEPTORES
Existen dos tipos de respuestas a ACh, que se explican por la existencia de dos tipos de
receptores: nicotnicos y muscarnicos. El primero, es activado por la nicotina y bloqueado
por el curare. El otro tipo es activado por la muscarina, un alcaloide de hongo
Amaniamuscania. Las diferencias en cuanto a los efectos que la ACh, ejerce sobre ambas
se deben ms bien a los cambios a nivel de los efectores del receptor (GMPc AMPc,
recambio del fosfatidin etc.). As, a nivel de la placa neuromuscular encontramos
receptores nicotnicos con mecanismo de accin acoplada a un ionsforo de Na+, de tal
forma que las respuestas a ACh son rpidas y de tipo excitatorio.
Por otra parte. los receptores muscarnicos excitatorios responden a la aplicacin
iontofortica de ACh mostrando una respuesta de tipo lenta, con una despolanzacin
prolongada, Este efecto se debe a una reduccin de la conducta, al potasio, en donde la
salida de este catin se hace en forma lenta. En el caso de los receptores muscarnicos
que actan en forma inhibitoria se ha propuesto tambin un mecanismo dependiente de
las modificaciones de K+, en donde ste sale e hiperpolariza la membrana, como se ha
mencionado previamente, estas diferencias de accin inclusive con un solo in son
atribuibles a los efectores que disparan los receptores ante su interaccin con los
ligandos.
La distribucin de los dos tipos de receptores vara en el SNC: la corteza cerebelar y el
tlamo presentan un alto porcentaje de receptores nicotnicos, mientras que es
predominan, en el resto del encfalo, el nmero de receptores muscarnicos en una
proporcin de 100 a 1 con los nicotnicos
Cuando se incuban rebanadas de tejido cerebral, msculo cardiaco o intestinos y se
agrega 1.0 M de ACh. se obtiene un incremento de GMPc 2 a 3 veces por arriba de sus
niveles basales; un hecho en comn de estos tejidos, es que t000s ellos tienen receptores
muscarnicos. Este efecto no se observ con los agorlistas nicotnicos, as parece ser que
la accin de los receptores muscarnicos es ms bien de tipo metablica sobre GMPc,
mientras que la accin de los receptores nicotnicos est asociada con la despolarizacin
de la membrana por efectos a nivel de ionsforo.
Se ha propuesto que los receptores muscarnicos asociados a efectos excita-torios son
lentos en el inicio y en la curacin de sus efectos; por ejemplo, ACh es liberada en las
terminales del sistema reticular activador ascendente (SRAA) que provienen de la parte
media del tallo; al parecer, las funciones de este sistema tienen que ver con el despertar y
la atencin.
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TABLA 1
Vas acetilcolinrgicas.
-Clulas de las astas anteriores de mdula espinal relacionadas con inervacin a
msculos voluntarios.
-Clulas de las astas laterales que van a ganglios autnomos.
-Ncleos de pares craneales III, IV, V, VI, VII, IX, X, XI,XII.
-Fibras postganglionares .
-Tracto septum hipocampo
-Tracto interpndunculo-habenular.
-Interneuronas estriales.
-Neuronas corticales.
Canal inico
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FIGURA 14.- Modelo tridimensional del receptor a acetilcolina del pez torpedo califrnica.
FARMACOLOGIA DEL SISTEMA COLINRGICO (tabla 2)
Drogas que bloquean la sntesis de ACh
Hemicolinium (HC-3). Bloquean los sistemas de alta y baja afinidad para colina; la
trimetilcolina probablemente ejerza su accin de la misma manera.
SUSTANCIAS QUE AFECTAN LA LIBERACIN DE ACh.
En este rubro tenernos a la toxina botulnica, la cual es capturada en forma selectiva por
las terminales colinrgicas, bloqueando la liberacin de ACh, probablemente por una
interferencia a nivel de la vescula sinptica.
Droga
Dtutocurarifla
Gallamina
Decamethonium
Succinilcolina
Tetraetilamonium(TEA)
Hexametonio
Nicotina
Atropina
Escopolamina
Muscarina
Metacolina
Arecolina
Carbacol
Oxotremoiina
a-bungarotoxina
Quinuclidilbenzilato
Fisostigmina
Mecanismos de accin
Bloqueador neuromuscular
Bloqueador neuromuscular
Despolizante neuromuscular.
Despolizante neuromuscular.
Bloqueador ganglionar
Despolarizante ganglionar
Agonista ganglionar y neuromuscular.
Antagonista muscarnico
Antagonista muscarnico
Agonista muscarinico
Agonista colinrgco
Agonista colinrgico
Agonista colinrgico
Agonista colinrgico
Agente nicotnico de unin*
Agente muscarinico de unin *
Inhibidor de la acetilcolinesterasa
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Neostigmina
isopropil fosfofluridato (DFP).
Toxina botulnica
Veneno de la araaviuda negra.
Inhibidor de la acetilcolinesterasa.
inhibidor irreversible de la acetilcolinestcrasa.
Inhibidor de la liberacin de la Ach.
Aumenta la liberacin deACh.
NICOTINA
Es un alcaloide de la planta del tabaco, aislado en 1828. Es muy txico. al grado que 60
mg pueden ser mortales para un adulto. Las dosis pequeas iniciales producen una
excitacin por agonsmo en la postsinapsis, al incrementar la dosis hay un estado de
inhibicin por ocupacin del receptor.
MUSCARNICOS
Existen varias drogas que estimulan a este tipo de receptores: metacolina, car-bacol,
muscarina y pilocarpinas. Las dos primeras son derivados sintticos de la colina y no
pasan la barrera hematoenceflica. La muscarina es un alcaloide txico que se extrajo por
primera vez del hongo Amanita muscarina en l869; otros hongos como los del gnero
psilocibe e inocibe tienen una mayor concentracin de muscarina, sta no tiene un efecto
teraputico, pero se utiliza como herramienta de estudio de los receptores colinrgicos. La
pilocarpina es un alcaloide obtenido de la planta Pilocarpus jaborandi. La policarpina es
una sustancia que estimula la sudoracin. La arecolina tambin es un alcaloide que se
obtiene de las nueces y junto con la oxotremorina cruzan la barrera hematoenceflica.
ANTICOLINESTERSICOS
Estos agentes aumentan la disponibilidad de la ACh al inhibir su destruccin, al parecer
esto se debe a una competencia con el receptor a ACh en la enzima. La neostigmina es
un agente que pertenece a este grupo, fue sintetizado en 1923 y se le ha empleado en el
tratamiento de la miastenia gravis: no cruza la barrera hematoenceflica por lo que no
presenta problemas conductuales.
Otra sustancia, la flsostigmina (eserina) se obtiene de Physostigma venenosum, se
identific en 1864. y se le utiliz para el tratamiento del glaucoma. Tambin es til para el
manejo de la Miastenia gravis. Otro grupo de frmacos que pertenece a los bloqueadores
anticolinestersicos son los compuestos organofosforados, el ms comn de los mismos
es el Paration y el di-isopropil fluorofosfato (DFP), los cuales son usados como
insecticidas.
A GENTES BLOQUEADORES DEL RECEPTOR NICOTNICO.
A este grupo pertenecen dos sustancias, el curare y su alcaloide purificado la dtubocararina. Se ha desarrollado otro grupo de drogas sintticas que tiene un efecto
similar a las anteriores y que parecen actuar bsicamente a nivel de placa neuromuscular
: succinilcolina, decametonium, etc.
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Lecturas recomendadas
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Catecolaminas
Al grupo de catecolaminas (CAs), pertenecen la dopamina (DA), la norepinefrina (NE) y la
epinefrina (EPI). Estas sustancias, sobre todo las dos primeras, han sido involucradas en
numerosas alteraciones neuropsiquitricas en donde destacan: la esquizofrenia, las
alteraciones afectivas, la enfermedad de Parkinson y la alteracin por dficit de la
atencin en los nios entre otras. Tambin son numerosas las funciones normales en las
que se les ha implicado: el sueo, el control de la actividad motora, la agresividad,
crculos de hambre y saciedad, etc. Una de las explicaciones posibles de que las CAs se
encuentren en gran cantidad de funciones normales y de enfermedades
neuropsiquitricas puede radicar en que fueron de los neurotransmisores en los que
primero se lleva ron a cabo los mtodos de anlisis y purificacin.
Las CAs son monoaminas stas son compuestos que poseen un grupo amino (NH2).
Cada compuesto contiene adems de grupo catecol una etilamina o uno de sus derivados
(fig. 15).
SINTESIS
Al menos seis enzimas y numerosos cofactores participan en la sntesis de las CAs (figs.
15 y 16). El aminocido que constituye el precursor inmediato es la tirosina la cual es un
aminocido esencial que cruza la barrera hematoencefilca y es capturado por un
mecanismo activo por las neuronas y terminales catecolaminrgicas. La tirosina puede
ser derivada de la fenilalanina, por medio de la enzima fenilalanina hidrofilaza, la cual
40
41
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proceso de catabolismo. Las MAO son enzimas mitocondriales que tienen como funcin
desaminar los NT. Estas enzimas se encuentran en las membranas externas de las
mitocondrias. Cualquiera que sea el proceso de catabolismo la NE. da origen a dos
catabolitos el cido vanililmandlico (VMA) y el 3-metoxi 4-hi droxifeniletilenglicol (MHPG).
El primero con una mayor produccin a nivel perifrico y el segundo con mayor excrecin
a nivel cerebral. En el caso de la DA, el principal producto de excrecin es el cido
homovanlico (HVA). Estos ltimos aspectos son importantes, ya que la cuantificacin de
estos catabolitos nos dan un ndice de actividad o de recambio de las CAs.
RECEPTORES CATECOLAMINRGICOS
Aunque se conoce poco en relacin con la estructura molecular de estos receptores, se
conoce mucho acerca de su funcionamiento. Alquist, con base en trabajos con terminales
perifricas categoriz dos tipos de receptores noradrenrgicos: receptores alfa
adrenrgicos y beta-adrenrgicos. A su vez ambos se dividen en dos subtipos con base
en su afinidad a diversos frmacos (tabla 1). As, por ejemplo, los receptores alfa son
estimulados por EPI, luego por NE y en menor grado por el isoproterenol (NE-EPI-ISOPR)
Mientras que los receptores beta son afectados de manera inversa (ISOPO-EPI-NE). EL
bloqueador de los receptores alfa es la fentolamina, mientras que el de los beta es el
propranolol
Se han identificado autorreceptores del tipo alfa, en las membranas presinapticas de
algunas sinapsis noradrenrgicas. Estos receptores presinpticos son conocidos como
autorreceptores, los cuales presentan una afinidad menor por su NT que los receptores
postsinpticos. A los receptores alfa postsinpticos se les denomina alfa 1, mientras que a
los presinpticos se les denomina alfa-2.
FIGURA 18 Sinapsisdopaningica
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Tambin los receptores beta adrenrgicos se han dividido en beta-l y beta-2. Esto ltimo
con base en la afinidad de diferentes agonistas y antagonistas (tabla 1).
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TABLA 1
Caractersticas de los receptores de NE y DA.
Receptores beta-adrenrgicos
Receptores beta 1
Estn unidos a adelniciclasa
NE y EPI son equivalentes como agonistas
El practolol es un agonista especfico
Hay una variacin regional importante
No hay ligandos selectivos
Receptores beta-2
Ligandos a adenilciclasa
EPI es ms potente que NE
Terbutalina y sulbutamol son agonistas potentes
Distribucin amplia en el cerebro
No existe ligando selectivo
Receptores alfa 1
Prazosin indoramin y fantolamina son antagonistas selectivos
Se encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro
Su estimulacin da un efecto simptico mimtico
Receptores alfa 2
Piperoxan y yohimbina son antagonistas selectivos
estimulacin disminuye la disponibilidad de NE en la hendidura
Sinptica.
Receptores dopaminrgicos
Receptor DA-1:
Unido a adenilciclasa
Los alcaloides del ergot (bromocriptina) son antagonistas
Flupetixol, DA y apomorfina son ligandos (agonistas)
neurolpticos como las butirofenonas son antagonistas dbiles
No se localizan en pituitaria
n presentes en el cuerpo estriado de las neuronas intrnsecas
Receptor DA-2
No estn unidos a adenilciclasa
Los alcaloides del ergot no son agonistas
Las butirofenonas son potentes agonistas
Estn presentes en la pituitaria
stn presentes en el cuerpo estriado y en la va estriato nigral
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Inhibe la COMT
Inhibe la MAO
Agonista DA-1> DA-2
Agonista DA-2 antagonista DA-1
Antagonistas DA-2>DA-1
Agonista NE beta 2
Agonista NE beta 2
Agonista NE beta 1 y2
Agonista NE alfa 2
Agonista NE alfa 2
En el caso de las vas doparninrgicas, por lo menos se han descrito cuatro sistemas
dentro del SNC (figs. 16y 17) En primer lugar, tenernos la va nigroestriada, que
desempea un papel importante en la inhibicin de los sistemas colinrgicos a nivel del
estriado. Esta va se altera en la enfermedad de Parkinson. dando como resultado
temblor, espasticidad y pobreza de movimientos. En segundo lugar, tenemos vas
dopaminrgicas a nivel mesocortical y mesolmbico, stas han sido implicadas en algunos
cuadros psicotcos como en la esquizofrenia, en donde se hipotetiza que exista una
hipersensiblidad del sistema, tambin se le denomina sistema mesolimbocortical.
El tercer sistema es el tuberojnfundibular del hipotlamo, que como se mencion
previamente, se relaciona con mecanismos de control neuroendcrino, en especial con la
inhibicin de la secrecin de prolactina (se ha propuesto como el factor inhibidor PIF,
(prolactin inhibitor factor). Finalmente, se han descrito vas dopaminrgicas en la retina.
Una forma de integrar el conocimiento de stas en la prctica diaria del psiquitrica se
relaciona con la utilizacin de los neurolpticos, como veremos ms adelante, stas son
drogas que bloquean los receptores dopaminrgicos, y de esta manera parece que son
tiles en el manejo de las psicosis. El efecto se busca a nivel del sistema muesolmbico.
pero otros sistemas dopaminergicos son involucrados, por ejemplo, se presenta
hiperprolactinemja como resultado de la desinhibicjn del sistema tuberoinfuridibular, y los
datos extrapiramidales que presentan los enfermos durante el uso de los neurolpticos
(NLP). son ocasionados por desinhibicin del sstema nigroestriado.
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1.
2.
3.
4.
5.
VIA NIGROESTRIADA
VIA MESOLMBICA
VIA MESOCORTICAL
VIA TUBEROINFUNDILAR
5VIA EN RETINA
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51
Axeirod, J.: Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173:598606, 1971.
Costa, E. y M. Sandler: Monoamine oxidase. New Vistas, Nueva Yor Rayen,
1972.
Forray, C.: Antidepresivos. Revista Psiquitrica, 2:161-177, 1986.
Langer, SZ.: Presynaptic regulation of cathecholamine releaso. Biochem,
Pharmacol, 23-1793-1800, 1974.
52
SEROTONINA
Dos grupos, Rapport y cols. y Ersparner y Boretti, aislaron la serotonina del cogulo
sanguneo y de la mucosa intestinal, respectivamente. Esta sustancia se encuentra
ampliamente distribuida en los reinos animal y vegetal.
En los seres humanos se considera que la serotonina (5-HT) est distribuida de la
siguiente manera: 50% en las mucosas del tracto digestivo; de 8 a 10% en plaquetas
sanguneas, y de 1 a 2% en el SNC. En el cerebro la estructura con mayor concentracin
de 5-HT es la glndula pineal.
La 5-HT toma parte en varias funciones dentro del SNC; sueo, agresin, conducta
sexual, dolor y sntesis de la melatonina. Tambin se ha postulado que tiene un papel
importante en la fisiopatologa de algunas enfermedades mentales, como la depresin y la
esquizofrenia.
SNTESIS
El precursor de la 5-HT es el triptfano, aminocido esencial, que no es de los ms
abundantes en la dieta, por lo que se puede manipular en las fuentes de ingesta para
modificar los niveles de 5-HT; sin embargo, slo 1% del triptfano ingerido se destina a la
sntesis de este neurotransmisor. Existen variaciones en los niveles plasmticos del
triptfano a lo largo de las 24 horas, lo cual se traduce en las fluctuaciones circadianas de
la 5-HT en el SNC. Se ha reportado que existe un sistema de alta afinidad para la captura
del precusor triptfano en las sinapsis serotonrgicas, aunque tambin se ha descrito un
sistema de baja afinidad en la gla y en preparaciones de sinaptosomas.
Una vez que el triptfano entra a la clula, ste es hidroxilado por la triptfano hidroxilasa,
que adems es la enzima que limita la sntesis de la 5-HT Esta enzima requiere como
factores a la tetrahidrobiopterina y al oxgeno molecular. Cuando hay buena disponibilidad
de los cofactores, la km de la triptfano hidroxilasa es de 5 x 10-5 M. Existen evidencias
de que la enzima no se satura en vivo; as las cargas de precursor triptfano llevan a un
aumento de los niveles de 5-HT; la privacin del triptfano en la dieta o la administracin
de fenilalanina producen efectos opuestos. No se ha demostrado claramente el papel
regulador de la 5-HT sobre su enzima de sntesis o del catabolito, cido 5-hidroxindolactico (5-HIAA.)
La p-clorfenilalanina (PCPA) tiene una afinidad alta a irreversible por la triptfano
hidroxilasa con la cual bloquea la sntesis de la 5-HT y de (5-hidroxitriptfano 5-HT). Una
sola administracin de PCPA en la rata baja su 5-HT cerebral a menos de 20% durante
tres das y la enzima tarda en recuperar sus niveles de actividad arriba de dos semanas.
Estos datos sugieren que la enzima, triptfano hidroxilasa es el proceso limitante de la
sntesis de la 5-HT, aunque es probable que sta no se regule por inhibicin de producto
final, sino ms bien por la disponibilidad de sustrato, triptfano plasmtico, ya que existe
mayor cantidad de enzima que de sustrato.
El siguiente proceso es una descarboxilacin; el grupo carboxilo del alfa es removido , por
la 5-hidroxitriptfano descarvoxilasa (5-http-D), que tiene como factor de fosfato de
piridoxal (vit. B6). Seha dicutido si la 5-http-D es la misma que la DOPA descarboxilasa,
con base entre otras cosas, en que inmonogicamente son idnticas; sin embrago, la
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RECEPTORES A LA SEROTONINA.
La primera sugerencia de que podra existir ms de un tipo receptor a la 5-HT, provino
del laboratorio de Goodwin. Este autor not que los derivados del ergot, como el LSD y la
dihidroergotamina, son antagonistas potentes de la accin de la 5-HT en el msculo liso
del tero de rata y en la oreja de conejo. Falta fig. 22 de la pag. 56. pero no fueron
antagonistas tan potentes en la preparacin de cochinillo de Guinea.
Gaddum y Picarelli, publican una descripcin ms detallada de esta discrepancia
farmacolgica y proponen dividir los receptores a la 5-HT en dos tipos; "M" y "D". El
primero sera un receptor neuronal que estara localizado ya sea en los ganglios o en las
fibras nerviosas de los nervios parasimpticos; este receptor es bloqueado por la morfina.
El receptor tipo "D" est colocado en la musculatura Lisa y su efecto es bloqueado por la
dibenzilina. Esta divisin no se pudo sostener, primero porque la dibenzilina no es un
antagonista selectivo del receptor "D" y segundo, porque la morfina ejerce sus efectos de
blo4ueo inhibiendo la liberacin de acetilcolina y no por bloqueo de su receptor. A nivel
perifrico se ha adoptado otro criterio en el que los subtipos de receptores se designan S1
y S2; es probable que los receptores vasculares S1 sean equivalentes a los "D" y los S2 a
los "M".
Mediante las tcnicas de radioligandos se han podido identificar al menos dos tipos de
receptores a la serotonina en el SNC: el 5-HT, y a 5-HT2. El 5-HT, ha sido marcado con
3H 5-HT, 3H dietilamida del cido lisrgico 0 3H 3-hidroxi-2-(de-n-propilamina) tetraln
(PAT). Los radioligandos selectivos -para el 5-HTZ seran: 3H spiperone 3H dietilamida
del cido lisrgico, 3H mianserina y ketanserina. Se ha detectado gran cantidad de estos
receptores principalmente en la corteza frontal.
Existen evidencias de un autorreceptor en las terminates sorotoninrgicas. Cuando se
administra un inhibidor de la monoaminoxidasa, que aumenta la disponibilidad de la S-HT
en la hendidura, disminuye la frecuencia de disparo de las clulas del raf, lo mismo
ocurre cuando se administra L-triptfano que estimula la sntesis de la 5-HT y con drogas
que bloquean la recaptura de serotonina es decir, todos disminuyen la frecuencia de
disparos de los ncleos del raf. Tambin se sabe que este probable autorreceptor es
ms sensible al LSD que a la HT para producir una inhibicin del disparo de la 5-HT
TERMINACIN DE LA ACCIN DE LA 5-HT
Los efectos de la 5-HT sobre la membrana postsinptica terminan mediante dos
mecanismos: recaptura y catabolismo. Cuando se administran inyecciones de 5-HT
marcada, sta aparece en el interior de los cuerpos neuronales. El primer proceso en el
catabolismo de la serotonina ocurre dentro de la terminal serotoninrgica a involucra a las
enzimas MAO (mono amino oxidasas). Esta enzima se encuentra localizada en la caras
externas de las mitocondrias. La MAO tipo A es la isoenzima que deamina la 5-HT; en
este proceso, el carbn terminal pierde el grupo amino para formar un aldehdo. El
producto resultante es el cido 5-hidroxindolactico (5-HIAA), que es el producto de
eliminacin. No se pueden hacer equivalencias entre el 5-HIAA urinario y la 5-HT central
ya que existe 5-HIAA, que proviene de la 5-HT de la periferia.
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EFECTOS BIOQUMICOS
La administracin sistmica del LSD produce un ligero incremento en la 5-HT, una baja en
el 5-HIAA cerebral y una baja en la sntesis de la 5-HT Estos datos nos hacen suponer
que hay una baja en el recambio de la S-HT provocado por el LSD. Tambin se ha
supuesto que el LSD hace ms lenta la actividad de las neuronas 5-HT El registro unitario
de las clulas del raf ha demostrado que la dosis de LSD de 10-20 pg/kg producen una
inhibicin breve pero total de la 5-HT en los rafs dorsales y mediates, cuando se utiliza
un compuesto anlogo 2-bromo-LSD (BCC) que no es psicoactivo la actividad unitaria de
las neuronas ya mencionadas no se modifica. sta y otras evidencias sugieren que el
efecto del LSD, en cuanto a cambios fisiolgicos y preceptales, se localiza
principalmente en la inhibicin de la 5-HT de las neuronas del raf. Se requiere mayor
concentracin de LSD para inhibir al disparo de las clulas blanco que estn bsicamente
en el diencfalo y en el cerebro medio; las clulas 5-HT ejercen un efecto inhibidor en la
mayora de sus clulas blanco, as que al ser bloqueado este efecto, se incrementa
mucho el efecto de las clulas blanco. Sin embargo, an hay muchos puntos oscuros en
los mecanismos de accin del LSD.
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ANTAGONISTAS DE SEROTONINA
Existe un grupo de frmacos con caractersticas de antagonistas entre los que se cuenta:
la metisergida (butanolamida del cido lisrgico), la ciproheptadina, la metergolina, la
cinanserina, el metiotepin. El uso de estos frmacos y la diversidad de efectos
farmacolgicos que producen ha llevado a suponer que de la misma manera en la corteza
cerebral existen los dos tipos de receptores 5-HTl y 5-HT2 con funciones inhibidoras y
excitadoras. Existen otros frmacos que modifican los niveles de la 5-HT en la hendidura
sinptica; entre ellos tenemos la clorimipramina, la nortriptilina y el fluoxentine, los cuales
son bloqueadores de la recaptura de serotonina y tienen un use teraputico como
antidepresivo.
Dentro de los agonistas de la 5-HT est la fenfluramida que aumenta la liberacin de la 5HT y la metiltriptamina que estmula directamente los receptores serotoninrgicos.
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SNTESIS DE MELATONINA
Parece ser que la principal hormona de la glndula pineal es la melatonina (MEL) (fig. 25,
26) que se sintetiza a partir de serotonina; en la glndula, existen los mecanismos
enzimticos que van a originar serotonina a partir de triptfano, adems de otras dos
enzimas que llevan a formar la melatonina. La concentracin de serotonina en la pineal
tiene una variacin circadiana, pero en promedio es de 0.5 um en el da y cae
dramticamente en la noche. La 5-HT es convertida a N-acetilserotonina por medio de la
enzima serotonina N-acetiltransferasa (SNAT), la cual transfiere un grupo acetilo, de la
acetil coenzima A al grupo amino de la 5-HT La N-acetilserotonina es subsecuentemente
metilada, por la hidroxi-indole-O-metiltransferasa (HIOMT), utilizndose metilos que Bona
la S-adenosilmetionina (SAM). El compuesto resultante es la 5-metoxi-nacetiltriptamina
(MEL). Esta ltima se incrementa en forma exagerada en la noche, junto con la actividad
de sus enzimas de sntesis.
La pineal y la melatonina tienen efectos antigonadotrficos en algunas especies y de una
manera ms general, parecen intervenir en diversos procesos, en los cuales sincronizan
los eventos medioambientales, con los ritmos endgenos. La pineal forma parte del
sistema cronobiolgico en el humano y otras especies de mamferos. En las aves, se ha
visto que puede tener funciones de marcapaso.
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SEROTONINA Y SUEO
Jouvet y cols. (1967), observaron que, al practicar una lesin mediopontina en el tallo
cerebral del gato, se produca una disminucin muy notoria del sueo en el animal; el
estudio posterior del tallo cerebral con tcnicas de histoinmunofluorescencia demostr
que en esta regin del cortex existan gran cantidad de neuronas serotoninrgicas. En los
estudios subsecuentes se manipul este conocimiento mediante lesiones del raf pontino,
la administracin de PCPA y de otro frmaco como la reserpina.
Jouvet (1974), report que la destruccin bilateral de los ncleos del raf llevaba a una
vigilia ms o menos permanente, as como a una cada en la 5-HT cerebral. Si se
administraba 5-HTP en bajas dosis (5 mg/kg), se revierte el efecto, aunque, con dosis
mayores de 5-HTP (30-50 mg/kg) conducen a una resincronizacin cortical. Tambin se
observ que con reserpina los gatos permanecen insmnes; sin embargo, como esta
droga tiene un efecto generalizado sobre diferentes sistemas monoaminrgicos (NE, DA y
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5-HT), se emple PCPA (400 mg/kg). AI inyectar PCPA no se observa ningn fenmeno
las primeras 18-24 hrs., y adems la actividad pontogenculo occipital, que se presenta
selectivamente en el SMOR, hace su irrupcin en la vigilia provocada. ste mismo
fenmeno se produce con la destruccin masiva de los ncleos del raf o con la inyeccin
masiva de la 5,6-dihidroxitriptamina.
El efecto de la administracin de PCPA, puede ser bloqueado por la administracin de 5HTP, que es el proceso de sntesis subsecuente al bloqueo de la hidroxilacin.
OTRAS FUNCIONES
La 5-HT ha sido implicada en otras funciones como la sexual; y en cuanto a la agresividad
a nivel psicopatolgico, se han encontrado cambios en sus niveles de depresin y
esquizofrenia. Esto ltimo ser tratado con mayor detalle en los captulos respectivos.
Lecturas recomendadas
Bennet, J.P y S.H. Snyder: "Serotonin synaptic receptors in the mammalian central
nervous system". Fed Proc, 37:137-138, 1978.
62
AMINOCIDOS NEUROTRANSMISORES
INTRODUCCIN
Los aminocidos neurotransmisores (NT) se han separado en dos grupos: excitatorios
tales como los cidos glutmico, asprtico, cisteico y homoscisteico que despolarizan las
neuronas en el SNC de los mamferos, a inhibidores tales como el cido gamma
aminobutrico (GABA), la glicina, la taurina y la beta-alanina, los cuales hiperpolarizan las
neuronas de los mamferos. Desde un punto de vista cuantitativo, los aminocidos son
probablemente los neurotransmisores ms abundantes en el SNC; sin embargo, se
conoce menos de estos neurotransmisores que de las catecolaminas, la serotonina o la
acetilcolina.
En este captulo se discutirn las propiedades de neurotransmisin del GA BA, la glicina,
el cido glutmico, el cido asprtico, la taurina, la histamina, y el GABA (figura 27).
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64
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sustancias que poseen una dbil accin antagonista GABA: la D-tubocurarina, la morfina
y la naloxona.
En esta seccin hay que mencionar un grupo de frmacos, las benzodiacepinas (BZD),
que parecen modificar la conformacin del receptor GABArgico sin ocuparlo y modificar
su sensibilidad. Parece ser que la propiedad esencial de las BZD es facilitar la transmisin
GABArgica (figura 30). (Para ms detalles, vase el captulo de Psicofarmacologa.)
GLICINA
Este compuesto es el aminocido ms pequeo, por lo que se requiri de gran trabajo
para identificarlo como neurotransmisor; sin embargo, desde 1965 numerosos
laboratorios le han adscrito funciones inhibidoras o excitativas en el SNC, en la mdula
espinal y ms concretamente en las astas anteriores y posteriores, donde se localiza la
glicina en mayores concentraciones. La sntesis de glicina ocurre a partir de la serina y es
catalizada por la enzima serinahidroximetiltransferasa, la cual utiliza como cofactor el
tetrahidrofolato. A diferencia de los NT precedentes, la glicina s se incorpora a las
neuronas como tal. La glicina es sintetizada en la mitocondria en conjuncin con la
gluclisis y el ciclo de Krebs. A partir del glioxilato, puede haber otra ruta de sntesis para
la glicina utilizando la enzima alfa-cetoglutarato transaminasa. No se conocen procesos
que bloqueen su sntesis. Se supone que su accin termina por un mecanismo de
recaptura de alta afinidad, dependiente del sodio.
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TAURINA
ste es uno de los pocos aminocidos sulfurados que se encuentran en concentraciones
elevadas en el SNC. En l cerebro de rata se encuentra en grandes concentraciones en el
bulbo olfatorio, el cerebelo, la corteza cerebral y el cuerpo estriado. La taurina se sintetiza
a partir del cido cisteinsulfinico y cuando se cataboliza lo hace hacia cido isotinico.
La taurina marcada es liberada en las preparaciones de rebanadas y de sinaptosomas por
concentraciones elevadas de potasio. La liberacin depende del Ca++. Se supone que el
receptor de la taurina es similar en algunos aspectos al de la glicina ya que tambin se
bloquea por estricnina; aunque no pasa nada con el antagonista receptor a GABA, la
bicuculina no modifica la respuesta a taurina. Se ha visto que la taurina bloquea las
convulsiones inducidas qumicamente. En la glndula pineal, tambin se han encontrado
grandes concentraciones de esta sustancia, pero al igual que en el resto del SN no se
conoce con certeza el papel que desempea.
HISTAMINA
Esta sustancia ha sido ampliamente investigada en el SN, en donde tiene una amplia
distribucin. Las enzimas especficas para su sntesis y catabolismo tambin han sido
detectadas en el cerebro. Existen dos regiones en las cuales se localiza la histamina: en
el SN y en los mastocitos del tejido no neuronal. El precursor inmediato de la histamina es
la histidina, la cual es descarboxilada por la histidinodescarboxilasa, que es una enzima
que requiere de piridoxal; a este nivel la sntesis es bloqueada por la alfa-metilhistidina.
An existen muchas lagunas en el conocimiento de esta sustancia y en el papel que
pueda tener como NT.
69
Lecturas recomendadas
Aprison, M.H. y R. Werman: "The distribution of glicina in cat spinal cord and
roots". Life Sci, 4:2075-2083, 1965.
Logan, WJ. y S.H. Snyder: "Unique high affinity uptake systems for glycine,
glutamic and aspartic acids in central nervous tissue of the rat". Nature, 234-297,
1971.
Robert, E., TM. Chase y D.B. Tower (eds): GAGA in Nervous Sistem Function.
Nueva York Raven Press, 1976.
70
II Alfa-MSH
Motiln
Neuropptido y neurobombesina tensina
Oxitocina
Secretina
Proctolina
Somatostatina
Sustancia P
TRH
Vasopresina, Polipptido vasoactivo
Intestinal
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74
A nivel de los efectos fisiolgicos, SP excita las fibras nerviosas, incluso en condiciones
de bajo Ca++ o alto Mg++, n cuyo caso se entorpece la liberacin e otros NT, por lo cual,
el efecto parece ser postsinptico. Uno de los mecanismos que ha sido asociado con la
SP es la neuromodulacin del dolor. Esto se relaciona, entre otras cosas, por la
localizacin anatmica preferente en las races dorsales de la mdula espinal, pero por
otra parte existe una asociacin estrecha entre las fibras de 5-HT y la SP. En el caso de
las primeras, se sabe que existe una relacin directa; los niveles elevados de 5-HT se
correlacionan bien con la analgesia, mientras que los niveles bajos de 5-HT coexisten con
una baja en el umbral al dolor. La SP parece encontrarse en igual relacin. Por lo anterior,
se ha postulado que la SP puede estar transmitiendo informacin nociceptivao. Existe otro
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punto a favor de esta relacin que consiste en la coexistencia de opioides endgenos, del
tipo de las encefalinas en los mismos sitios en que se localiza a la SP Se ha postulado
que estos opioides pueden desempear un papel inhibidor sobre las sinapsis de SP.
COLECISTOCININA (CCK)
Otro pptido que tiene funciones de neurotransmisin es el derivado de la CCK intestinal.
Esta ltima, como se sabe, se produce en las paredes intestinales y provoca la
contraccin vesicular despus de las comidas. Una forma estructural de esta molcula
est formada por 33 a.a., la cual puede ser un precursor de las formas CCK-8 y CCK-4,
que a su vez se han implicado en funciones de neurotransmisin. La colecistocinina se ha
localizado en diferentes reas cerebrales, en las que destaca el hipotlamo, el
hipocampo, la amgdala y la corteza cerebral. Entre otras funciones, se le ha atribuido la
de la saciedad. En borregos privados de comida, la administracin de CCK-8, produjo
saciedad; lo mismo se observ en ratas con el mismo procedimiento y a las que se les
administr CCK-8 intraperitoneal. Al parecer este efecto esta mediado por mecanismos
perifricos an no muy claros, ya que la vagotona en la rata impide que se observe el
efecto de saciedad inducido por el CCK-8, adems de que este y el CCK-33 no cruza la
barerra hematoenceflica.
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Lecturas recomendadas
Greene, L.A y E.M. Shooter: "The nerve growth factor: biochemistry, synthesis and
mechanism of action". Ann Rev Neurosci, 3:353-402, 1980.
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PPTIDOS OPIOIDES
Los opioides forman parte de un grupo de drogas llamadas narcticos. Su principal efecto
es la analgesia; sin embargo, causan adems euforia y sensacin de bienestar, lo cual
lleva a fenmenos como la tolerancia y la adiccin y por consecuencia al sndrome de
supresin. Adems, es frecuente que los usuarios de este tipo de drogas presenten
sobredosis, la cual es una de las causas ms frecuentes de muerte. Como familia
farmacolgica tiene una larga tradicin, que se remonta a Hipcrates, quien utiliz
infusiones de la "adormidera" de donde se obtiene el opio, para sedar y hacer dormir a
sus pacientes. Serturner, en 1803, aisl el ingrediente activo de opio, que l llam morfina
en honor del dios griego Morfeo; sta result ms potente y ms adictiva que el opio y
que otros de los alcaloides de la planta Papaver somniferum. Los componentes del opio
son: morfina (10%); codena (0.5%); tebana (0.30); papaverina (1%); narcotina (6%), y
narcena (0.6%). De todos estos slo la morfina y la codena tienen un use mdico en la
actualidad. Adems de los efectos descritos, los opioides actan sobre el tracto
gastrointestinal produciendo una disminucin de la motilidad gstrica as como
disminucin de la motilidad intestinal, lo cual lleva a la constipacin; a nivel pupilar se
presenta miosis.
Existen adems molculas endgenas con caractersticas muy similares a las de los
opioides exgenos. stas fueron descubiertas en 1975 y desde entonces a la fecha se
han descubierto alrededor de 15 de estos pptidos endgenos. Todos estos pptidos
pertenecen a una de las tres familias de precursores de donde derivan: 1.
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En cuanto a los receptores para los opioides, stos fueron descritos la primera vez por
Snyder y cols. y fue la razn por la que diferentes grupos de investigadores, como
Hughes y Kosterlitz, iniciaran la bsqueda del opioide endgeno. En la actualidad hay
evidencias de mltiples receptores a los opioides. Falta tabla de 80.
Martin y cols., han postulado la siguiente clasificacin de los receptores: receptor mu, que
es el de unin a la morfina, el receptor de unin a la ketaciclazocina (kappa) y el receptor
a la N-allilnormetazocina (delta). Estas caractersticas se han hecho con el animal ntegro
y con ensayos conductuales; en preparaciones perifricas como la vas deferens se
observa un mayor nmero de receptores que se denominan con letras del alfabeto griego:
mu, kappa, psilon y delta (vase la tabla I).
SISTEMA DE PROOPIOMELANOCORTINA (POMC).
La fuente primaria de POMC es la glndula hipfisis, con una mayor distribucin en el
lbulo anterior que en el posterior. En este pptido fue en donde Hughes (1975) aisl las
encefalinas, que son pentapptidos. Las dos primeras que se aislaron fueron la
metencefalina y la leu-encefalina, las cuales difieren estructuralmente por dos
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aminocidos terminales que son los que le dan su denominacin inicial. Estos dos
pentapptidos tienen las propiedades farmacolgicas de los opioides; es decir, reducen la
analgesia; inhiben la contraccin inducida elctricamente en el leo de cobayo,
disminuyen la frecuencia de descarga de varias reas neurales y producen dependencia
fsica. Una vez identificada la secuencia de aminocidos de la metencefalina se encontr
que la beta-lipotrofina, un pptido de 91 a.a. que se encontr en la hipfisis, contena esta
encefalina en su interior. La betalipotrofina que fue descubierta en 1975 por Ly, tiene
tambin propiedades opioides adems de que aumenta la movilizacin de los lpidos.
Tambin se encuentra formando parte de la POMC la alfa-endorfina que est en al
cadena peptdica de los a.a. del 61 al 76 de la tin y cols., han postulado la siguiente
clasificacin de los receptores: receptor mu, que es el de unin a la morfina, el receptor
de unin a la ketaciclazocina (kappa) y el receptor a la N-allinormetazocina (delta). Estas
caractersticas se han hecho con el animal ntegro y con ensayos conductuales; en
preparaciones perifricas como la vas deferens se observa un mayor nmero de
receptores que se denominan con letras del alfabeto griego: mu, kappa, psilon y delta
(vase la tabla I).
SISTEMA DE PROOPIOMELANOCORTINA (POMC).
La fuente primaria de POMC es la glndula hipfisis, con una mayor distribucin en el
lbulo anterior que en el posterior. En este pptido fue en donde Hughes (1975) aisl las
encefalinas, que son pentapptidos. Las dos primeras
que se aislaron fueron la metencefalina y la leu-encefalina, las cuales difieren
estructuralmente por dos aminocidos terminales que son los que le dan su denominacin
inicial. Estos dos pentapptidos tienen las propiedades farmacolgicas de los opioides; es
decir, reducen la analgesia; Inhiben la contraccin inducida elctricamente en el leo de
cobayo, disminuyen la frecuencia de descarga de varias reas neurales y producen
dependencia fsica. Una vez identificada la secuencia de aminocidos de la metencefalina
se encontr que la beta-lipotrofina, un pptido de 91 a.a. que se encontr en la hipfisis,
contena esta encefalina en su interior. La betalipotrofina que fue descubierta en 1975 por
Ly, tiene tambin propiedades opioides adems de que aumenta la movilizacin de los
lpidos. Tambin se encuentra formando parte de la POMC la alfa-endorfina que est en
al cadena peptdica de los a.a. del 61 al 76 de la
beta-lipotrofina, y la beta-endorfina que est en la secuencia de 61 a 91 a.a., as como la
gamma-endorfina que se localiza en el fragmento 61-77. La ACTH (hormona adrenocortico-trfica) y la beta-MSH (hormona estimulante de los melanocitos) forman parte del
sistema POMC (figura 34). El hecho de que la hipofisectoma no modificara los niveles de
metencefalina hizo pensar en la posibilidad de diferentes precursores.
EL SISTEMA DE LAS PROENCEFALINAS
La estructura de la proencefalina A sugiere que por lo menos hay cuatro copias para la
metencefalina y una copia en cada molcula de beta4ipotrofina de leu-encefalina.
Tambin se han descrito dos encefalinas ms grandes denominadas heptapptido y
octapptido. Las mismas molculas de pptidos extendidos y encefalinas se encuentran
en la proencefalina A humana. Existen otros pptidos que se derivan de la porcin medial
del precursor; uno de ellos es el pptido F (que contiene amidorfina en sus primeros 26
a.a.) que presenta dos metencefalinas en sus carbonos terminales. Tambin se aisl el
pptido E cuyo extremo de 8 a.a. se ha denominado metorfamida o adrenorfina. En el
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Algunos estudios ms recientes en esta rea han demostrado que, en general, no hay
una alteracin importante del sistema opioide en los cambios afectivos; sin embargo, en
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Hughes, J. et al.: "Identification of two related pentapeptides from the brain with
potent opiate agonist activity". Nature, 258:577-579, 1975.
Simon, E.J. y J.M. Hiller: "The opiate receptor". Ann Rev Pharmacol Toxicol,
18:371-394, 1978.
Usdin, E., V1! E. Bunney y N.S. Kline: Endorphins in mental health research.
Oxford University Press. Nueva York, 1979.
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BIBLIOGRAFIA
Rafael J. Salin- Pascual (1989) Manual de Psicoqumica. Bases Neuroquimicas de la
Psiquiatria y la Psicologa. Ed. Cedis. Pgs.:155-173 / 105-109 / 35-86
Manual de Neurofisiologa. Pg: 1-5 /329-337
Fisiologa Medica. Pg: 197-212.
Fisiologa Medica. Pg: 213-222.
Psicologa Mdica Pg: 11-24.
Bioqumica de Harper. Pg: 967-972.
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