Diagnstico diferencial en la encefalitis por anticuerpos contra el

receptor NMDA
J. Gonzlez-Valcrcel, M.R. Rosenfeld, and J. Dalmau*
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Resumen
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Introduccin
En 2007 se descubri un tipo de encefalitis relacionada con los anticuerpos contra el
receptor NMDA (NMDAR)1. ste es un receptor de membrana celular con funciones
crticas en la transmisin sinptica y la plasticidad neuronal2. El ataque inmunolgico a
este receptor produce un cuadro clnico caracterstico con sntomas que afectan a varios
sistemas y se desarrollan en fases de una manera predecible. Despus de un cuadro
prodrmico que puede incluir cefalea, fiebre y sntomas del tracto respiratorio o
digestivo, los pacientes desarrollan sntomas psiquitricos prominentes (agitacin,
mana, alucinaciones, paranoia) que generalmente preceden a crisis convulsivas, y
progresan hacia un rpido deterioro del nivel de conciencia, mutismo, catatonia,
movimientos anormales faciales, de tronco o extremidades y alteraciones autonmicas3.
El sndrome suele afectar a pacientes jvenes. La asociacin con tumores depende de la
edad y el sexo, con ms frecuencia en mujeres mayores de 18 aos, que en el 56% de
los casos presentan teratoma de ovario4. El cuadro, a pesar de la situacin de gravedad y
el importante deterioro neurolgico. es potencialmente reversible, con una mejora de
los sntomas en cronologa inversa a las fases de presentacin. Los sntomas responden
tanto al tratamiento del tumor, en caso de haberlo, como a la inmunoterapia3. Sin
embargo, el diagnstico todava suele retrasarse en la mayora de los casos. El
desconocimiento relativo de la enfermedad es slo una de las causas. Las caractersticas
clnicas de su forma de presentacin, as como la poca especificidad de las pruebas
analticas y radiolgicas habituales, suelen llevar a confusin. Diversas enfermedades
infecciosas, toxicometablicas, psiquitricas o autoinmunes suelen plantearse al inicio y
a medida que se desarrollan los sntomas5. En este artculo revisamos el diagnstico
diferencial de esta enfermedad en 2 casos de pacientes con encefalitis anti-NMDAR.
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Pacientes
Caso 1

Mujer de 34 aos, con sndrome de ovario poliqustico, encontrada en su domicilio con

un cuadro de confusin. A su llegada al hospital present una crisis tnico-clnica
generalizada que cedi tras la administracin de 4 mg de lorazepam y 1 g de

difenilhidantona. Precis intubacin orotraqueal, y se mantuvo la sedacin hasta su

ingreso en planta. Refera un cuadro de una semana de evolucin de malestar general,
febrcula y cefalea. Al ingreso, tena fiebre de 38,7 C, sin otras alteraciones en la
exploracin. No tena sintomatologa que orientase a otro foco infeccioso, rigidez de
nuca ni signos de irritacin menngea. Se realiz una puncin lumbar que evidenci una
pleocitosis de 26 clulas/ml, de predominio linfoctico, con protenas de 0,55 g/l y
glucosa de 77 mg/dl. La analtica sangunea, los txicos en orina y una tomografa
computarizada (TC) craneal no mostraron hallazgos relevantes. Se inici tratamiento
emprico con 10 mg/kg de peso de aciclovir intravenoso (i.v.) cada 8 h. Se retir la
sedacin sin complicaciones. La resonancia magntica (RM) craneal mostr un aumento
de seal bilateral en la regin temporal medial y frontobasal en secuencias de
atenuacin de fluidos (FLAIR). El electroencefalograma (EEG) no present actividad
epilptica. La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus herpes simple
(VHS) fue negativa, por lo que se retir el tratamiento con aciclovir. La paciente tuvo
una buena evolucin, y fue dada de alta asintomtica con 500 mg de levetiracetam cada
12 h como nico tratamiento.
El da siguiente al alta, la paciente solicit de nuevo el ingreso en el hospital. Haba
sufrido episodios de agitacin con importante agresividad hacia familiares cercanos.
Refera haber tenido visiones en las que agreda a su hijo. Estaba afebril y no presentaba
ningn otro tipo de sntomas. Fue reingresada con el diagnstico de episodio psictico.
Se sustituy el levetiracetam por cido valproico, con una carga i.v. de 1.500 mg, y una
dosis de mantenimiento de 500 mg/8 h y se reinici el tratamiento con aciclovir. Una
nueva puncin lumbar mostr un lquido cefalorraqudeo (LCR) con 30 clulas/ml,
protenas de 0,58 g/l y glucosa normal. Se detectaron bandas oligoclonales en lquido,
con patrn de sntesis intratecal de inmunoglobulinas. Los cultivos para bacterias y
hongos, las serologas para Lyme, virus de Epstein-Barr y arbovirus y una nueva PCR
para VHS fueron negativos. En esta ocasin, se decidi mantener el aciclovir. La
serologa para el virus de la inmunodeficiencia humana y la bsqueda de anticuerpos
antinucleares, anticitoplasma de neutrfilos, antiperoxidasa, anti-LGI1 (previamente
atribuidos a canales de potasio) as como los anticuerpos relacionados con sndromes
paraneoplsicos clsicos, fueron negativas. El EEG mostraba ahora una actividad
polimrfica enlentecida de manera general. Una segunda RM revel, adems de los
hallazgos de la prueba anterior, un realce menngeo con gadolinio. Durante su estancia
en planta, la paciente present un empeoramiento progresivo de su situacin
neurolgica. Comenz mostrndose muy agitada y agresiva, por lo que se inici
tratamiento con lorazepam y olanzapina. Su nivel de conciencia fue progresando de una
fase de confusin, agresividad y retraimiento hasta una situacin de respuesta disociada
a estmulos, con ausencia de respuesta al dolor, pero oposicin enrgica a la apertura
ocular pasiva. Durante este periodo, la paciente presentaba rigidez muscular
generalizada con reflejos normales, constantes muecas faciales, movimientos de pataleo
de las piernas y postura distnica del brazo derecho. Tuvo un pico febril de 39 C,

episodios de bradicardia con pausas sistlicas de hasta 15 s, hipotensin arterial e

hipoventilacin, por lo que precis una nueva intubacin. Las cifras de creatincinasa
(CPK) siempre fueron normales. La monitorizacin con EEG no mostr correlacin
electrofisiolgica con los movimientos anormales. Se detectaron anticuerpos antiNMDAR tanto en suero como en LCR. Una TC pelviana mostr un teratoma ovrico.
La paciente recibi 10 bolos i.v. de 1 g de metilprednisolona y 5 sesiones de
plasmafresis en 10 das, seguidas de 5 das de inmunoglobulinas (Ig) i.v., y finalmente
un bolo de ciclofosfamida de 750 mg/m2 de superficie corporal. Se realiz una salpingoooforectoma. En primer lugar, mejoraron los movimientos anormales, despus los
fenmenos autonmicos y, por ltimo, el nivel de alerta. La paciente fue dada de alta
con afectacin de funciones frontales de iniciativa, planificacin y de memoria, que
recuper por completo en 3 meses.
Caso 2

Mujer de 15 aos de edad diagnosticada de encefalopata no filiada en 2005. Present

en aquel episodio alucinaciones visuales, ideacin paranoide, agresividad, taquicardia e
hipertensin arterial. Se achac la clnica a crisis epilpticas por un EEG con actividad
puntaonda en la regin temporal izquierda, pero los sntomas no mejoraron tras el
tratamiento con oxcarbamazepina y normalizacin del EEG. Tras recibir haloperidol por
sus episodios de agresividad, present una disminucin del nivel de conciencia asociada
a posiciones distnicas de las extremidades superiores. Se paut benztropina y se
sustituy el haloperidol por quetiapina, con mejora parcial de los sntomas. El LCR y la
RM fueron normales. Tras recibir 5 bolos de 1 g de metilprednisolona, la paciente se
recuper por completo de sus sntomas. Volvi a su vida normal, con un buen
rendimiento escolar.
En junio de 2008 fue ingresada de nuevo por un cuadro de agresividad, conductas
impulsivas con amenazas de suicidio, coprolalia, insomnio y alucinaciones visuales
complejas. Vea hombres de barba blanca a cuatro patas. Diversos antipsicticos
fracasaron en el control de los sntomas. Fue diagnosticada de episodio psictico; se la
deriv a un centro psiquitrico y recibi tratamiento con litio y olanzapina. Una semana
ms tarde, por un episodio de convulsiones, se le realiz una puncin lumbar; se obtuvo
un LCR con 7 clulas/ml, protenas de 0,65 g/l y glucosa normal. Se paut
oxcarbamazepina y tratamiento antibitico. Durante este nuevo ingreso, present un
cuadro de fiebre de 38 C, rigidez muscular y episodios de confusin, agitacin y
alucinaciones auditivas. Las cifras de CPK llegaron a 18.000 UI/l. Requiri tratamiento
con altas dosis de labetalol para el control de la presin arterial. Los txicos en orina
fueron negativos, a la vez que la bsqueda de agentes infecciosos y alteraciones
metablicas, incluyendo porfirinas. La monitorizacin con EEG no revel actividad
epilptica coincidente con los episodios de agitacin, autonmicos ni con los
movimientos anormales. La RM fue normal. Un cribado de tumores con TC
toracoabdominopelviana fue negativo. La paciente regres al centro psiquitrico con

diagnstico de psicosis refractaria. Recibi 12 sesiones de terapia electroconvulsiva.

Semanas ms tarde, se descubrieron anticuerpos anti-NMDAR en una muestra de LCR
archivada del episodio de 2005. El cuadro clnico remiti de manera sustancial al
disminuir la medicacin antipsictica, y se decidi no pautar inmunosupresores.
En diciembre de 2008, la paciente sufri una nueva recada, con episodios de agitacin
y agresividad. Se paut tratamiento con 5 bolos de 1 g de metilprednisolona y 5
sesiones de Ig i.v., con mejora limitada de la sintomatologa. La paciente fue dada de
alta con importantes secuelas. Persista el trastorno de la personalidad con
comportamientos extraos, dficit de atencin, impulsividad y ocasionales episodios de
agitacin y agresividad. Presentaba tambin dificultades mnsicas, alucinaciones,
insomnio y escaso control de esfnteres. Recibi de manera ambulatoria tratamiento con
rituximab que no result efectivo. Desde hace 3 meses, se encuentra en tratamiento con
ciclofosfamida a dosis de 50 mg al da. Los familiares refieren que desde entonces la
paciente ha presentado una mejora progresiva. Se encuentra orientada, ha recuperado el
control de esfnteres, logrado una normalizacin del sueo y han disminuido las
alucinaciones y los episodios de agresividad.
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Discusin
Estos 2 casos ilustran las principales enfermedades con las que suelen confundirse
inicialmente los casos de encefalitis anti-NMDAR. La presentacin del primer caso con
fiebre, cefalea y alteracin del nivel de conciencia, acompaadas de una crisis tnicoclnica generalizada y un LCR de caractersticas inflamatorias, obliga en primer lugar a
descartar un proceso viral. Resultan de especial relevancia entre stos la
meningoencefalitis herptica (EH) y, en algunos casos, la rabia, dado que su amplio
espectro clnico puede solaparse con la encefalitis anti-NMDAR5. El VHS tiene elevada
morbimortalidad y un tratamiento antiviral curativo. Se caracteriza por una rpida
presentacin con sntomas focales y disminucin del nivel de conciencia. Debido a la
afinidad del virus por el sistema lmbico, se acompaa de alteraciones de la memoria y
del comportamiento6. El diagnstico se apoya en los hallazgos neurorradiolgicos y del
LCR que sealan una encefalitis hemorrgica, y se confirma mediante la PCR del virus,
una prueba con una sensibilidad del 94% y una especificidad del 98%7. La rabia produce
prominentes alteraciones psiquitricas, alteracin del nivel de conciencia, movimientos
anormales, hipersalivacin y otras alteraciones autonmicas que recuerdan a la fase
aguda del sndrome por anticuerpos contra NMDAR. No tiene tratamiento, y su
mortalidad es del 100%. El diagnstico se confirma por cultivo celular o PCR del virus.
La encefalitis anti-NMDAR puede presentar una fase prodrmica similar a una
infeccin viral. Sin embargo, existen diferencias clnicas que pueden orientar hacia el
diagnstico. Las manifestaciones psiquitricas son mucho ms frecuentes, aparecen en
casi todos los pacientes, y representan a menudo la primera manifestacin4,5. Los
trastornos del movimiento tpicos, como muecas orofaciales, movimientos coreiformes,

de pataleo o distonas de extremidades sealan el diagnstico de encefalitis antiNMDAR.

Los 2 casos presentados tenan sntomas psiquitricos prominentes. En el segundo, los
episodios de agresividad e impulsividad, as como la manifestacin de ideacin suicida
y las alucinaciones, sealaron inicialmente un cuadro psictico. La psicosis es una
alteracin de la percepcin de la realidad con alucinaciones, desorganizacin del
pensamiento y un trastorno del comportamiento marcado por la impulsividad y la
agresividad. Forma parte de numerosos trastornos psiquitricos, como la esquizofrenia,
el trastorno bipolar o la depresin. El consumo de drogas recreacionales o con fines
teraputicos, as como diversas enfermedades de origen neurolgico, puede producir
sntomas psicticos. Descartar el origen orgnico de un cuadro psictico tpico es un
tema de conflicto entre psiquiatras y neurlogos. Algunos aspectos pueden ayudar a
diferenciarlos. Las alucinaciones auditivas se consideran tradicionalmente
caractersticas de los cuadros psiquitricos. Sin embargo, ni su presencia resulta
patognomnica ni otro tipo de alucinaciones descarta las causas puramente
psiquitricas. Resulta importante definir posibles rasgos psicticos en la personalidad
previa del paciente. La presencia de otros sntomas o signos focales seala el origen
orgnico. El 77% de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR comienzan con
sntomas psiquitricos, y stos aparecen en el transcurso de la enfermedad en todos los
pacientes3. Los familiares suelen referir cambios en el comportamiento o la
personalidad, agresividad, alucinaciones visuales o auditivas, e ideas delirantes, a veces
con contenido mstico-religioso. En la fase de recuperacin, muchos pacientes
manifiestan abulia y retraccin, con tendencia a la ecolalia y ecopraxia. Por lo general,
estos sntomas responden poco a tratamientos antipsicticos habituales.
La presencia de crisis epilpticas puede llevar a confusin. Algunos antiepilpticos,
como el levetiracetam, utilizado en la primera paciente, tienen conocidos efectos
secundarios psiquitricos. El desarrollo de un cuadro psictico tras una crisis epilptica
se ha catalogado como psicosis postictal8. En estos casos el hecho de que la psicosis
pueda suceder a las crisis tras un periodo lcido de hasta una semana, que pueda
prolongarse hasta 3 meses y que se haya relacionado con antecedentes de encefalitis,
indica que algunos pacientes diagnosticados de psicosis postictal podran haber tenido
una encefalitis anti-NMDAR. Sin embargo, las manifestaciones psiquitricas de la
encefalitis anti-NMDAR suelen preceder al desarrollo de crisis epilpticas.
Otro diagnstico a tener en cuenta es el de sndrome neurolptico maligno (SNM). Las
2 pacientes presentadas desarrollaron, en algn momento de la enfermedad, fiebre,
alteracin del nivel de conciencia, rigidez muscular y disautonoma, y ambas haban
recibido neurolpticos. El SNM puede aparecer desde la primera dosis de medicacin,
se relaciona con ms frecuencia con la escalada rpida de las dosis, dosis altas y
neurolpticos clsicos. Suele presentar la ttrada sintomtica de manera secuencial y
rpida9. Estos sntomas son muy frecuentes en la encefalitis anti-NMDAR con o sin

medicacin neurolptica previa10. Puede producirse tambin rabdomilisis, con

elevacin de la CPK y dao renal agudo. Sin embargo, en la encefalitis anti-NMDAR
los sntomas similares al SNM ocurren en el contexto de un cuadro clnico ms amplio
que generalmente incluye rasgos catatnicos y movimientos anormales. En los pacientes
tratados con neurolpticos, la principal duda es si los sntomas comunes al SNM slo se
deben a la encefalitis, a un verdadero SNM o a la coexistencia de ambos procesos.
La encefalitis anti-NMDAR se ha confundido histricamente con diferentes
enfermedades toxicometablicas, infecciosas y autoinmunitarias, y multiples procesos
definidos con trminos puramente descriptivos (tabla 1)1519. Por ejemplo, la encefalitis
letrgica est compuesta por un espectro sintomtico que abarca desde el mutismo
acintico hasta un cuadro hipercintico, o desde el insomnio hasta la hipersomnia. Esta
variedad sintomtica es difcilmente explicable por un mismo mecanismo
etiopatognico. Lo ms probable es que dentro de cada variedad se escondan varias
enfermedades, con mecanismos patognicos diferentes. As pues, no fue sorprendente
que, al estudiar de manera retrospectiva el suero o el LCR de los pacientes con procesos
definidos como encefalitis y discinesias o encefalitis letrgica discintica,
aproximadamente el 50% de los casos tuvieran anticuerpos anti-NMDAR5,11. El
descubrimiento de esta autoinmunidad no slo redefine y unifica patognicamente
algunos de estos procesos, sino que seala la bsqueda de mecanismos similares para
otras enfermedades cuya etiologa no est establecida. Por ejemplo, algunos procesos
con manifestaciones puramente psiquitricas, alteraciones de memoria o sndromes de
afectacin lmbica se deben a anticuerpos contra los receptores AMPA o GABAB12,13.

Tabla 1
Diagnstico diferencial de la encefalitis por anti-NMDA
La importancia de estas inmunidades sinpticas es que el curso clnico se correlaciona
con la concentracin de anticuerpos, particularmente en el LCR, y que, a pesar de la
duracin o gravedad de los sntomas, suelen responder a la inmunoterapia. En cuanto al
estudio bsico, los anti-cuerpos alteran directamente a los antgenos sinpticos, y los
cuadros clnicos son similares a los modelos animales en que los receptores han sido
alterados gentica o farmacolgicamente14. Todo ello revela una nueva categora de
procesos del sistema nervioso central directamente mediados por anticuerpos contra
receptores con funciones crticas en los procesos de memoria, aprendizaje, conducta y
psicosis.
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Acknowledgments