Historia del descubrimiento de la

Penicilina.

Tema 62
Penicilinas

Dr. Jess Fras Iniesta

Servicio de Farmacologa Clinica
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacologa y
Teraputica
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid

Hace mas de 3000 aos que la cultura china, la egipcia y los indios de
centroamerica , ya usaban mohos para tratar heridas infectadas.

Louis Pasteur plante la teora de los grmenes en 1860: Las

enfermedades se extienden por microorganismos.

Joseph Lister (1871): Observo una muestra de orina contaminada por

hongos en la que crecan bacterias.

Louis Pasteur (1877): el Anthrax puede hacerse inofensivo al contacto con

las bacterias del suelo.

Rudolf Emmerich (1887): el Cholera puede prevenirse en animales

mediante la inyeccion de streptococcus bacterium.

Andre Gratia & Sara Dath (1920s): Observaron que la contaminacin con
Penicillium in un medio de cultivo inhiba el crecimiento del estafilococo
aureus.

Fleming, hombre de leyenda y figura

fundamental de la quimioterapia

El efecto de la penicilina sobre el

crecimiento de diferentes bacterias

La suerte favorece a las mentes preparadas (L. Pasteur)

La suerte: un clima caprichoso, la existencia de
aristocratas atpicos, un cientifico descuidado,
edificios especialmente ventilados, un estafiloco
sensible, y un escocs perspicaz
Fleming al volver de vacaciones observo una placa
contaminada, en lugar de tirarla, al observar algo
interesante anoto la posibilidad de la produccion de
una sustancia que inhibiera el crecimiento de las
bacterias y guard el hongo.

Fleming trabajo en el desarrollo de la

Penicilina entre 1928-31

Encontro que la Penicilina era hasta 1000 veces mas activa que las
lisozimas .

Determin que no era txica para animales de laboratorio

Sin embargo fue incapaz de producir cantidades suficientes para

experimentar clinicamente.

El cansancio y el descredito hizo que abandonara la investigacin

con penicilina hasta 1939.

Otros continuaron..

Sntesis del trabajo de

Chain y Florey y cols.

b
Tanques de fermentacion
durante los 40 en U.S.A.

Condiciones de crecimiento del Penicilium y de produccin de penicilina.

Desarrollo de mtodos sencillos y rpidos para medir la actividad de la penicilina.

Mtodos de extraccin de penicilina a partir del medio de cultivo y de purificacin

para su uso clnico.

Desarrollo de un mtodo para la produccin a gran escala de penicilina.

Evaluacin de la actividad antibacterianan de la penicilina y el efecto del suero, pus

y tejidos. Desarrollo de resistencia.

Efecto de la penicilina sobre las clulas eucariotas: leucocitos y cultivos celulares

(fibroblastos).

Cintica de penicilina en animales y el hombre: eliminacin por orina, desaparicin

rpida de la sangre.

Para las primeras pruebas en

humanos en 1940 Florey
dispuso de la colaboracion de
dos profesores, cinco recien
graduados y otros 10
ayudantes a tiempo completo ,
que trabajando varios meses
produjeron penicilina para
tratar a 10 pacientes.

Sir Alexander Fleming, 1952

Anillo Betalctamico

Anillo tiazolidinico

Marn M y Gudiol F. Antibiticos betalactmicos.

Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55

Estructura de la pared celular

Sntesis de la pared celular y

Mecanismos de accin de los AB
Fase 1- Sntesis de las unidades estructurales de la pared

NAM

NAG

NAM

NAG

NAM

NAM

L-ala
NAG

NAM

L-ala
NAG

L-ala
D-glu

L-ala

gly

D-glu

D-ala gly
gly

gly L-lys

L-ala

L-lys

D-glu

D-ala gly

D-ala

NAG

FOSFOMICINA

CICLOSERINA

L-ala

L-lys
gly

gly

gly

NAM

D-glu

D-glu

L-lys

NAG

D-glu

D-ala gly

BACITRACINA

gly

gly
gly

L-lys

gly L-lys

Fase 2- Externalizacin de la Mureina

gly

gly

D-ala

D-ala

Estructura final de la pared

Sntesis de la pared celular y

Mecanismos de accin de los AB

Estructura de la pared celular

Fase 3- Fase de polimerizacin

Fase 4- Formacin de enlaces cruzados

PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
VANCOMICNA

Crosslinks

Los -lactmicos bloquean las transpeptidasas o PBPs (penicillin binding

proteins)

Penicillin Binding Proteins

Identification by gel electrophoresis

-Lactamicos - Modo de accin

Efecto de la penicilina sobre la pared bacteriana

Adicin de penicilina al medio

Clula normal (en

crecimiento)

La penicilina es
bactericida, causando la
lisis de las bacterias
sensibles (Gram +)
No hay efecto en
bacterias en reposo

Lugar de accin

STAPHYLOCOCCUS

STAPHYLOCOCCUS
ON DRUGS

Retirada
del
frmaco e
incubacin

Evaginacin
de la
membrana
celular

Esferoplastos

Lisozima (hidrlisis de
la pared restante)

protoplasto

Penicilinas

Grupos de penicilinas

Integracin cintica-dinmica

Caractersticas farmacocinticas

Administracin oral (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, cloxacilina,

dicloxacilina)
Distribucin espacio extracelular, no intracelular.
Baja unin a proteinas.
No paso a LCR
Vidas medias y administracin:
Intervalo 4-6: penicilina G
Intervalo 6-12 horas: resto (G-procana)
Intervalo 3-4 semanas: Pen-G benzatina (sfilis, profilaxis fieber reumtica,
faringitis estreptoccicas)
Eliminacin renal preferentemente: filtracin y secrecin tubular

Integracin cintica-dinmica

Correlacin cintica-dinmica

Antibiotic serum concentration

Administracin parenteral (iv)

Tiempo por encima de la MIC

30

MIC90

2
t > MIC

0.5

MIC50

12

0
Time (hours)

ACCION y RESISTENCIAS A
LOS BETALACTAMICOS
Tienen que penetrar hasta el espacio periplasmico resistencias naturales de clamidias y rickettsias (y gram
negativos).
Alteraciones en el transporte (porinas)

Interaccin con sitios especficos de unin.

Disminucin de la actividad de las PBPs

Produccin de beta lactamasas

Craig WA. Clinical Infectious Diseases 1998;26:112

Mecanismos de resistencia
Betalactamasas (el ms importante):
Plasmdicas
Cromosmicas
Modificacin PBPs (Neissera, estafilococos, neumococos):
Mutacin
Adquisicin de DNA exgeno
Induccin de PBPs de baja afinidad
Alteracin del transporte:
Falta de porinas (OmpC)

Lugar donde actan las

penicilasas

Bombas de eliminacin activa

Betalactamasas

Son enzimas catalticas de naturaleza proteica cuya produccin est

controlada por un gen, bien cromosmico o bien transferido por
plsmidos o transposones.

El grado de resistencia que determinan se correlaciona con:

concentracin,

afinidad por los diferentes betalactmicos y

propiedades hidrolticas.

La produccin de betalactamasas puede ser:

Tipos de betalactamasas:

constitutiva (se producen siempre) o

inducible (slo en presencia de un betalactmico).

Penicilinasas.

Cefalosporinasas.

Betalactamasas de espectro ampliado.

Betalactamasas resistentes a los inhibidores

Tipos de reacciones alrgicas

a las Penicilinas

Efectos indeseables de las

penicilinas
Poco toxicas con funcin renal normal. Indice terapetico
alto.
Fenomenos irritativos locales.
Superinfeccin
Reacciones de hipersensibilidad:
Incidencia estimada de 1% a 5%.
Las graves no sobrepasan el 0.1% con una mortalidad del 0.001%.
La sensibilidad es cruzada.

Reacciones poco comunes: Anemia, trombocitopenia,

fiebre, insuficiencia renal.

Reacciones adversas a penicilinas

Reacciones inmediatas: (Ocurren de 1 a 30 min despus de

la administracin).
Urticaria, rubor, prurito difuso, hipotensin arterial; edema
de glotis, respiracin sibilante o shock anafilctico (que
puede conducir a una muerte rpida.
Reacciones aceleradas: (Ocurren de 1 a 72 h. despus de la
administracin).
Urticaria, prurito, edema de glotis, sibilancias, reacciones
inflamatorias locales.
Reacciones tardias:
(Ocurren despus de 72 h. de la administracin).
Erupciones
maculopapulares,
urticaria,
dermartitis
exfoliativa, artralgias, reacciones inflamatorias locales.
Marn M y Gudiol F. Antibiticos betalactmicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55

Inhibidores de las betalactamasas:

Ac. Clavulnico, sulbactam, tazobactam

Inhibidores de betalactamesas

No son activos de manera aislada, deben asociarse:

amoxicilina-clavulnico, ampicilina-sulbactam, piperacilinatazobactam.
El espectro de la asociacin depende de la capacidad de
inhibicin de las betalactamasas y de la actividad del
antibitico asociado.
La caracterstica ms importante es que devuelven al
betalactmico la actividad sobre cepas productoras de
betalactamasas y amplian el espectro a cepas que producen
de forma natural estas enzimas (proteus, klebsiella,
bacteroides)

Marn M y Gudiol F. Antibiticos betalactmicos.

Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55