METFORMINA

- Frmacos secretagogos de insulina: sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4

(iDPP4).
- Frmacos que estimulan la accin perifrica de la insulina: metformina, pioglitazona.
- Frmacos que inhiben la -glucosidasa a nivel intestinal (retrasan la absorcin de glucosa): acarbosa,
miglitol.

Para el manejo adecuado de la hiperglucemia, desde el consenso de la Asociacin Americana de Diabetes
(ADA) y de la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) de 2008
3
, se recomienda en todo
paciente con DM2 desde el momento del diagnstico el tratamiento con metformina, excepto en caso de
contraindicacin formal o de intolerancia. El tratamiento inicial con metformina se sigue recomendando en
el nuevo consenso de ambas sociedades
3,4
y ha sido respaldado por las principales sociedades espaolas
involucradas en el tratamiento de la DM2
5
. No obstante, la metformina se encuentra contraindicada en ficha
tcnica en casos de aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. Las Guas NICE
6
, as como trabajos recientes
7
,
consideran que su uso es seguro en caso de aclaramientos de creatinina > 30 ml/min, aconsejando reduccin
de la dosis con filtrado glomerular (FG) < 45 ml/min. La Food and Drug Administration (FDA) se basa
nicamente en las concentraciones de creatinina (contraindicada a partir de creatinina srica 1,5 mg/dl en
varn y 1,4 mg/dl en mujer). Se ha publicado recientemente un estudio en el que se utilizaba metformina
en pacientes con aclaramiento de creatinina de alrededor de 20 ml/min, a dosis de 200-500 mg diarios
8
.
Como sugieren Lipska et al.
9
, parecera razonable suspender metformina en pacientes con FG estimado
(FGe) inferior a 30 ml/min/1,73 m
2
, y con FG menor de 45 ml/min/1,73 m
2
en aquellos pacientes con
factores de riesgo para desarrollar acidosis lctica (hipoperfusin perifrica pie diabtico, insuficiencia
cardaca, hepatopata avanzada, antecedente de acidosis lctica previa
La metformina es una primera opcin teraputica en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2, sobre
todo en pacientes con sobrepeso, y puede prevenir complicaciones vasculares.
antidiabticos tipo biguanida La metformina es un antihiperglicemiante pero no acta como hipoglicemiante
por lo que rara vez produce hipoglucemia e ha documentado la hipoglicemia durante la administracin de
metformina durante el ejercicio intenso. El mecanismo exacto por el cual la metformina acta en el
tratamiento de la diabetes no se conoce, se sabe que no afecta la secrecin del pncreas, sin embargo, no es
activa en ausencia de la insulina. Parece ser que acta principalmente reduciendo la gluconeognesis y la
glucogenolisis heptica, pero tambin reduce la absorcin de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la
vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento de la utilizacin de la glucosa por
parte de tejidos perifricos, al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina. El paciente
diabtico promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeognesis tres veces mayor a lo normal, y
aparentemente la metformina reduce sta situacin en ms de un tercio. La metformina no es metabolizada,
sino que se excreta en un 90%la orina con un tiempo medio de eliminacin de 6,2 horas.
El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una
prdida de peso, as como una mejora tanto en la ovulacin como en la fertilidad, una disminucin en la tasa
de abortos y de diabetes gestacional.
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En estas pacientes, la administracin de metformina reduce los
niveles de la hormona luteinizante, as como su liberacin aguda inducida por agonistas de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH), probablemente por disminucin de la actividad delcitocromo
P450C17 ovrica y adrenal.
tambin mejora el perfil de dislipidemia caracterstico de la mayora de pacientes diabticos, reduciendo los
valores de triglicridos, as como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentracin de HDL
Farmacocintica
se administra por va oral donde su absorcin es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino
delgado. Despus de su absorcin gastrointestinal, se distribuye rpidamente a los tejidos corporales
perifricos, debido a que prcticamente no se une a las protenas plasmticas. Tiene
una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentracin mxima en el plasma sanguneo (Cmax) se observa
entre 2 y 4 horas despus de su administracin. No es metabolizada en el hgado o el tracto gastrointestinal,
por lo que se excreta inalterada a travs del rin (el 90% en aproximadamente 12 horas) y el 10% en heces,
con una vida media de eliminacin que flucta entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3
veces al da.

Indicaciones: Administracin oral (comprimidos estndar)
Adultos: las dosis recomendadas son de 500 mg dos veces al da. Esta dosis de puede aumentar a 1000
mg/dos veces al da.La metformina se usar exclusivamente en casos de diabetes de madurez no complicada
con cetosis, cuando hayan fracasado los intentos de controlar la enfermedad con dieta slo, o con dieta ms
sulfonilureas.
Adultos: la dosis recomendada es de 1000 mg una vez al da. se administra a una dosis de 500 mg hasta un
mximo de 2,55 g diarios
sndrome de resistencia a la insulina acompaado o no de obesidad. La metformina se est utilizando cada
vez ms en pacientes con el sndrome de ovario poliqustico (SOP),la esteatohepatitis no
alcohlica(EHNA) y la pubertad precoz tres enfermedades que presentan resistencia a la insulina
Efectos Secundarios: rara vez se asocia a efectos secundarios graves,
3
se conocen varios posibles efectos
secundarios nocivos por el uso de la metformina.
La metformina est estrictamente contraindicada en la insuficiencia renal (el nivel de creatinina en suero
debe ser normal), insuficiencia heptica o respiratoria avanzada, insuficiencia cardiaca congestiva,
coronariopatas o arteriosclerosis avanzada. No se recomienda su uso en el alcoholismo u embarazo. De
deber administrar con precajucin en enfermos de edad avanzada o muy debilitados o con patologas
agudas que impliquen riesgos de alteracin de la funcin renal: deshidratacin (diarrea, vmitos), fiebre,
estados infecciosos y/o hipotxicos graves (choques, septicemias, infeccin urinaria, neumopata).
Gastrointestinales como diarrea, nuseas, dolor estomacal. gastritis, anorexia y vmitos; la ingesta de la
metformina junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un porcentaje pequeo de personas
experimentan una alteracin del sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metlico. De todos
los medicamentos antidiabticos, la metformina es la que ha reportado el mayor nmero de molestias
gastrointestinales cuando se inicia la administracin. , o cuando se aumenta la dosis
Acidosis lctica ms raro pero ms grave, identificable por una sensacin de debilidad y malestar general
asociada con la acumulacin excesiva de cido lctico en la sangre. El riesgo de una acidosis lctica no se
aumenta con la administracin de metformina en personas que no tenga factores de riesgo conocidos, tales
como la insuficiencia renal, insuficiencia cardaca o insuficiencia heptica. El frmaco debe haberse
completamente eliminado despus de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la ciruga. Esta es
una medida profilctica, en un esfuerzo por reducir el riesgo deacidosis lctica que puede ser secundaria a las
complicaciones de procedimientos quirrgicos, tales como hipotensin, infarto de miocardio, o shock sptico
Interacciones:
sulfonilureas aumenta la actividad hipoglucmica
La furosemida aumenta las concentraciones de metformina en plasma y sangre en un 22% la metformina
disminuye las concentraciones mximas de furosemida en plasma y sangre en un 31% y 12%,
respectivamente,
metformina pueden aumentar el riesgo de acidosis lctica. Los frmacos catinicos que son eliminados por
secrecin renal tubular como la amiloride, cimetidina, digoxina, dofetileda, mitodrina, morfina,
procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina, pueden reducir la
eliminacin dla metformina al competir en un proceso de transporte tubular comn.
No se recomienda el frmaco anti-arrtmico dofetilida en pacientes tratados con frmacos catinico ya que la
metformina puede incrementar las concentraciones plasmticas de dofetilida.
Las concentraciones de lactato en cuando la metformina se administra concomitantemente con
corticosteroides (p.ej. hidrocortisona).
Parece ser que la nifedipina aumenta la absorcin de la Metformina
Los pacientes bajo tratamiento antidiabtico pueden tener hipoglucemias si se administran
concomitantemente captopril o enalapril
Los salicilatos al inhibir la sntesis de la prostaglandina E2, pueden aumentar indirectamente la secrecin de
insulina. De esta manera los salicilatos pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre.
Los beta-bloqueantes cardioselectivos como el acebutolol, el atenolol o el metoprolol ocasionan menos
problemas que otros beta-bloqueantes aunque pueden enmascarar los sntomas de una hipoglucemia.
Los diurticos tiazdicos pueden disminuir la sensibilidad a la glucosa ocasionando una intolerancia a la
glucosa e hiperglucemia.
Los frmacos que inducen hiperglucemia fenitona
La metformina puede ocasionar una reduccin en la absorcin oral de la vitamina B12 al bloquear
competitivamente la unin del complejo factor intrnseco-vitamina 12 a su receptor, unin que es calcio-
dependiente. Esta interaccin en raras ocasiones genera una anemia perniciosa que es reversible al
discontinuar la metformina o al aadir un suplemento en cianocobalamina o vitamina B12.
TRABAJOS
Similar efecto de la metformina y la insulina en diabetes gestacional Rowan J y col. N Engl J Med. 2008;
358: 2003-2015.
La metformina sera una opcin segura y eficaz para el tratamiento de mujeres con DG despus de la semana
20 de gestacin, por lo que se podra iniciar terapia con esta droga, asociando luego insulina si fuere
necesario. Si bien esta estrategia permitira evitar el uso insulina en el 50% de las pacientes con DG, an se
necesitan datos de seguimiento de para establecer la seguridad de la metformina en el largo plazo.
ADA 2014
Las mujeres con antecedentes de DMG en las que se encuentra prediabetes deben modificar su estilo de vida
o prevenir la diabetes con metformina. A
Para la prevencin de la diabetes tipo 2 en las personas con IG, A, IGA, E o una A1C de 5.7-6.4% E se
puede considerar el tratamiento para prevencin de diabetes con metformina, especialmente para los que
tienen un IMC 35 kg/m2, menores de 60 aos o, DMG previa. A
Si no existe contra indicacin y es tolerada, la metformina es el tratamiento de eleccin inicial para el
tratamiento de la diabetes tipo 2. A
La metformina puede ser utilizada en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva estable (ICC) siempre
que la funcin renal sea normal. Se debe evitar en pacientes con ICC inestable u hospitalizados. C


Efecto de la intervencin con metformina durante el embarazo en la diabetes mellitus gestacional en mujeres
con sndrome de ovario poliqustico: una revisin sistemtica y metanlisisREV CHIL OBSTET GINECOL
2014; 79(4): 347 349 Se concluye que el uso de Metformina en mujeres con previo DX de SOP evita en
gran % la DM gestacional
Prescripcin inadecuada en pacientes polimedicados mayores de 64 aos en atencin primaria 10 August
2014 Journal. La PI en los pacientes polimedicados en atencin primaria fue muy elevada. La PI fue similar
respecto a frmacos que se deberan retirar o se deberan iniciar. Las causas ms frecuentes de PI fueron
antiagregantes, benzodiacepinas y duplicidades farmacolgicas.

Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4: Potencian la accin de las incretinas al inhibir la enzima
dipeptidil-peptidasa IV, que degrada al pptido similar al glucagn tipo 1 (GLP-1), el cual se produce en el
intestino en respuesta a la ingesta. El GLP-1 estimula la secrecin de insulina e inhibe la de glucagn. As,
estos frmacos producen una secrecin fisiolgica de la insulina mediada por la ingesta y una inhibicin del
exceso de glucagn. ventaja frente a los secretagogos clsicos de no producir hipoglucemias, por lo tanto
atractivos en ERC en los que hay esta tendencia.
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, (ajuste de dosis) eliminacin fundamentalmente renal.
linagliptina muestran que su eliminacin es hepatobiliar y su vida media apenas se prolonga, en la ERC
avanzada, un mximo de 14 a 18 horas, por lo que no precisa ajuste de dosis, habiendo sido incluso utilizada
en pacientes diabticos en hemodilisis.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 o DPP-4 son frmacos anlogos peptdicos que
actan sobre la enzima DPP-4, anulando la accin ihhibitoria que sta tiene sobre las hormonas
llamadasincretinas. Por tanto, cuando la DPP-4 es inhibida, la vida media de las hormonas
incretinas es mayor, pudiendo realizar sus acciones durante ms tiempo, por lo que resultan de
inters en el tratamientoantidiabtico oral
Frmacos inhibidores de la DPP-4 Sitagliptina. Vildagliptina. Saxagliptina.
Linagliptina.
El efecto ventajoso de estos frmacos reside no en la propia inhibicin de la
DPP-4 sino en los efectos que de esta inhibicin se derivan, como es la mayor
semi-vida de eliminacin (vida media) de las incretinas. Estas hormonas llamadas
incretinas (Pptido similar al glucagn tipo 1 o (GLP-1: Glucagon-Like Peptide-1)
y Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide realizan una serie de acciones
ventajosas para el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2, como son el
estmulo de la secreccin de insulina por las clulas beta del pncreas a la vez que
tienen un efecto trfico positivo sobre estas clulas, retrasando la aparicin
de apoptosis e inhiben la liberacin de glucagn por las clulas alfa.
La concentracin de GLP-1 est disminuida en la Diabetes Mellitus Tipo 2, pero
su accin est intacta, de manera que al dar GLP-1 en una infusin se obtienen
los efectos descritos ms arriba, igual que en el individuo sano. Lo que ocurre en
la DM2 es un dficit en la cuanta de GLP-1, no en su funcin. Los efectos de
GLP-1 sobre la insulina y el glucagn se ha visto que dependen de la glucosa en
la DM2, de manera que con hiperglucemia (tras las comidas con Hidratos de
carbono) el GLP-1 estimula la produccin de insulina y suprime la de glucagn, y
cuando los niveles de glucosa estn normales, la secrecin de insulina disminuye
y la de glucagn deja de estar suprimida. Al contrario, las sulfonilureas actan
independientemente de los niveles de glucosa en sangre, teniendo as un riesgo
de producir hipoglucemias, que es algo que no ocurrira en el tratamiento en
monoterapia con las incretinas (o con anuladores de su enzima inhibidora, como
la sitagliptina), por lo que su efecto es ms fisiolgico. Las incretinas tienen una
vida media muy corta y se degradan rpidamente por la enzima Di-Peptidil-
Peptidasa-4 (DPP-4) y gracias a los inhibidores de esta enzima, existe la
posibilidad de mantener ms tiempo a estas hormonas actuando. Existen distintos
ensayos clnicos con sitagliptina tanto en monoterapia como en combinacin con
otras opciones teraputicas como metformina y glitazonas. Los efectos secundarios
de sitagliptina que se han objetivado en todos los ensayos clnicos, tanto en
monoterapia como en asociacin con otras opciones teraputicas han sido
algunas alteraciones de laboratorio como el aumento de los niveles sanguneos de
cido rico y una disminucin muy ligera de los niveles sricos de fosfatasa
alcalina.

Tras su aprobacin, linagliptina se convierte en el primer inhibidor de la DPP-4
comercializado en nuestro pas de toma nica que no requiere ajuste de la dosis,
con independencia de la funcin renal, ya que se excreta sin metabolizar por va
biliar y por el intestino. Linagliptina est recomendado como monoterapia en
pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio y en aquellos
intolerantes a la metformina o que est contraindicada debido a insuficiencia
renal. Tambin, como tratamiento en combinacin con metformina cuando la
dieta y el ejercicio junto con metformina no proporcionen un control glucmico
adecuado. O en combinacin con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta
y el ejercicio, junto con este tratamiento dual, no proporcione un control
glucmico adecuado.
Resultados de los ensayos clnicos: La sitagliptina en monoterapia, con
metformina o glitazona, en pacientes no bien contolados, produce una
disminucin estadsticamente significativa de la HbA1C, una disminucin de
los niveles de glucemia basal, post-prandial, mejora de la funcin de la clula
beta, disminucin del riesgo de hipoglucemias (que aumenta en
combinacin con otras modalidalidades teraputicas) y no favorece el
aumento de peso. En monoterapia no produce hipoglucemias porque las
incretinas slo estimulan la produccin de insulina por las clulas beta
del pncreas cuando los niveles de glucosa en sangre estn aumentados y no
cuando son normales.
Perspectivas futuras: A pesar de no haber sido aprobada
para monoterapia en Espaa, ya que es un frmaco caro, en comparacin con
otros anti-diabticos orales, por su efecto trfico positivo podra retrasar la
aparicin clnica de la Diabetes mellitus Tipo 2 al aumentar la proliferacin
de clulas beta del pncreas e inhibir su apoptosis, como se deduce de su
mecanismo de accin, aunque aun no disponemos de estudios que
confirmen estas hiptesis.



NHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4 (DPP-4) PARA LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2. 20 de febrero de 2008.
La Biblioteca Cochrane Plus

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) como sitagliptina y vildagliptina son nuevos
medicamentos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Se supone que mejoran el
control metablico (segn se midi la disminucin de la glucemia) sin provocar hipoglucemia grave
(disminucin del nivel de azcar en sangre que produce prdida de la conciencia y otros sntomas).
En total, 12 864 personas participaron en 25 estudios que investigaban los nuevos compuestos de sitagliptina
y vildagliptina. La mayora de los estudios duraron 24 semanas y los ensayos ms largos evaluaron 52
semanas de tratamiento. Hasta ahora, los estudios no informaron parmetros orientados a los pacientes como
la mortalidad, las complicaciones diabticas, los costos del tratamiento y la calidad de vida relacionada con
la salud. Comparados con el placebo, los tratamientos con sitagliptina y vildagliptina mejoraban el control
metablico. La comparacin con otros frmacos ya establecidos que disminuyen la glucemia no revel
ventajas del tratamiento con DPP-4. No se observ aumento de peso despus del tratamiento con sitagliptina
y vildagliptina. En trminos generales, la sitagliptina y la vildagliptina fueron bien toleradas; no se inform
hipoglucemia grave en los pacientes que tomaban sitagliptina o vildagliptina. Sin embargo, las infecciones
por todas las causas aumentaron significativamente despus del tratamiento con sitagliptina, pero no
lograron significacin estadstica despus del tratamiento con vildagliptina. Lamentablemente, todos los
ensayos controlados aleatorios publicados de al menos 12 semanas de tratamiento con sitagliptina y
vildagliptina slo informaron mediciones de seguridad de laboratorio habituales. Dado que los nuevos
inhibidores de DPP-4 pueden influir en la funcin inmunitaria, se necesitan datos a largo plazo sobre la
inocuidad de estos frmacos. Adems, no deberan aumentar los resultados cardiovasculares como ataques
cardacos y accidentes cerebrovasculares con cualquier tratamiento para la diabetes, sin embargo, no hay
datos suficientes hasta el presente. Hasta que se disponga de informacin nueva, los inhibidores de DPP-4
slo se deben usar en condiciones controladas y en pacientes individuales