Otras secciones de

este sitio:

ndice de este nmero

Ms revistas

Bsqueda
Others sections in
this web site:

Contents of this number

More journals

Search
Artculo:
Neuropata diabtica
Derechos reservados, Copyright 2002:
Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez
Revista del
Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez
Nmero
Number
1-2
Enero-Junio
January-June
2002
Volumen
Volume
5
edigraphic.com
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez
Vol 5, Nos. 1 y 2
Enero-Marzo 2002
Abril-Junio 2002
Pgs. 7-23
Artculo de revisin de medicina interna
1
Mdico adscrito a Medicina Interna.
2
Mdico residente de Medicina Interna.
3
Jefe de Divisin de Medicina Interna.
Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez.
Correspondencia:
Dr. Antonio Martnez-Conde Fernndez
Calzada de Tlalpan 4800, Col. Toriello Guerra.
Mxico, D.F. C.P. 14000,
Tel. 56-65-35-11. Ext. 164.
Fax. 56-65-09-79.
Neuropata diabtica
Antonio Martnez-Conde Fernndez, Antonio Martnez-Conde Fernndez, Antonio Martnez-Conde Fernndez, Antonio Martnez-Conde Fernndez, Antonio Martnez-Conde Fernndez,
1 11 11
Carlos Mauricio Paredes Fernndez, Carlos Mauricio Paredes Fernndez, Carlos Mauricio Paredes Fernndez, Carlos Mauricio Paredes Fernndez, Carlos Mauricio Paredes Fernndez,
2 22 22
Rogelio Zacaras Castillo Rogelio Zacaras Castillo Rogelio Zacaras Castillo Rogelio Zacaras Castillo Rogelio Zacaras Castillo
3 33 33
INTRODUCCIN
Bajo el trmino neuropata diabtica (ND) se incluye
un grupo diverso de sndromes de alta prevalencia en
pacientes diabticos. Para definir ND se pueden aludir
conceptos clnicos, bioqumicos y patolgicos.
El sndrome ms comn es la polineuropata sim-
trica distal,
5
que es una neuropata sensorial y motora
de distribucin en guante y calcetn con manifesta-
ciones sensoriales como adormecimiento y disestesia
pero tambin con manifestaciones dolorosas o posi-
tivas. El padecimiento supone un importante proble-
ma de salud pblica puesto que es la complicacin
microvascular ms frecuente de la diabetes mellitus. En
la literatura las prevalencias reportadas oscilan del 10-
90%, mientras que la ND se ha implicado como
directamente causante del 50-70% de las amputacio-
nes no traumticas.
6
Con la evolucin de la enferme-
dad suele estar presente un componente autonmico
que provoca hipotensin postural, desrdenes de la
motilidad intestinal o disfuncin erctil.
ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT
The most common complication of diabetic mellitus is diabetic
neuropathy, representing the most important cause of morbidity
and mortality associated to this chronic disease. The prevalence of
this disorder increases after the onset of diabetes mellitus trough
the years; Sima and Sugigoto postulated that the prevalence is near
100%, if we consider the subclinic not symptomatic neuropathy.
Diabetic neuropathy is a heterogeneous and complex group of
diseases, the distal, symmetric and sensorial polyneuropathy asso-
ciated with autonomic neuropathy is the most frequent clinical
expression. The clinical manifestations can be grouped as follows:
the quickly reversible and the chronic syndromes. The last ones we
can topographically subgroup them in symmetrical, local, and
multilocal. The most common admission cause at the hospitals
(talking of diabetic patients) is still being the diabetic foot, where
polyneuropathy is an important cofactor. The mortality increases
wen it is associated an autonomical component (25 to 50% in 5 to
10 years). The pathophysiology of this disorder is multifactorial. We
will suggest a few clinical and structural therapeutic measures that
could be useful in this kind of patients.
Key words: Key words: Key words: Key words: Key words: Diabetes mellitus, diabetic neuropathy, painful neuro-
pathy.
RESUMEN RESUMEN RESUMEN RESUMEN RESUMEN
La neuropata diabtica es la ms comn de las complicaciones
microvasculares de la diabetes mellitus, siendo causa importante
de morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. La prevalen-
cia del desorden aumenta notablemente conforme pasan los aos
de diagnstico de diabetes: segn Sima y Sugigoto la prevalencia es
cercana a 100% si se considera la neuropata subclnica no
sintomtica. A pesar de tratarse de un complejo heterogneo de
padecimientos, la forma ms habitual de expresin clnica es la de
una polineuropata simtrica distal sensorial a menudo asociada
con polineuropata autonmica. Las manifestaciones que provoca
se dividen en dos grupos: Las rpidamente reversibles y los
sndromes crnicos. Topogrficamente estos ltimos comprenden
las polineuropatas simtricas, las neuropatas focales y multifoca-
les. La principal causa de admisin hospitalaria (para pacientes
diabticos) sigue siendo el pie diabtico, entidad en la que la
polineuropata es un importante promotor. La mortalidad aumenta
notablemente cuando se asocia un componente autonmico (25-
50% en 510 aos). La patogenia del desorden es multifactorial.
Propondremos algunos puntos estructurales y clnicos de utilidad
para planear intervenciones teraputicas.
Palabras clave: Palabras clave: Palabras clave: Palabras clave: Palabras clave: Diabetes mellitus, neuropata diabtica, neuro-
pata dolorosa.
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
8
La hiperglucemia es el principal insulto metab-
lico presente en pacientes diabticos: segn los
datos aportados por los ensayos DCCT y UKPDS es
posible retardar la aparicin de complicaciones mi-
crovasculares con la intensificacin del control me-
tablico.
7,8
No obstante esta estrategia teraputica
no permite prevenir por completo la aparicin de la
neuropata, lo cual sugiere que otros mecanismos
metablicos deben estar involucrados en la patog-
nesis, como deficiencia de insulina o niveles de
pptido C. Adicionalmente la existencia de genes de
susceptibilidad es sugerida por el hecho de que
solamente el 50% de los sujetos diabticos desarro-
llan ND clnicamente manifiesta.
Muchos modelos murinos de diabetes han sido
utilizados para analizar la estructura de ND. Un
hallazgo interesante de estas experiencias ha sido
encontrar diferencias significativas segn se trate de
modelos con semejanza a diabetes humana tipo 1
2. En el primer caso ha sido uniforme el hallazgo de
disminucin del tamao de las fibras as como cam-
bios paranodales y alteraciones en la velocidad de
conduccin nerviosa. Por otra parte los modelos
relacionados a diabetes tipo 2 se caracterizan por
desmielinizacin segmentaria y degeneracin Walle-
riana, con negligente prdida axonal y leve alteracin
de la velocidad de conduccin nerviosa (principal-
mente motora).
CLASIFICACIN
La ADA propone la siguiente clasificacin para ND:
(1) Neuropata subclnica.
(2 Neuropata clnica difusa con sndromes sensori-
motores y autonmicos simtricos distales.
(3) Sndromes focales.
El diagnstico de neuropata subclnica se establece
por alteraciones de velocidad de conduccin nerviosa
(o alteraciones de amplitud de impulsos) detectadas
por pruebas electrodiagnsticas anormales, por prue-
bas sensoriales cuantitativas anormales para vibracin,
sensibilidad tctil, de fro y calor y por alteraciones
autonmicas como disminucin de la variabilidad de
la frecuencia cardiaca con inspiracin profunda, ma-
Figura 1. Manifestaciones clnicas de neuropata diabtica.
Neuropata de Neuropata de Neuropata proximal Mononeuropatas Parlisis por
fibras largas fibras pequeas motora agudas presin
Prdida sensorial: Prdida sensorial: 0 a + Prdida sensorial: 0 a + Prdida sensorial: 0 a + Prdida sensorial: 0 a +
0 a +++ (trmica - alodinia) Dolor: + a +++ Dolor: + a +++ Dolor: + a +++
(tacto, vibracin) REMS: REMS:N REMS: N
Dolor: + a +++ Dolor: + a +++ Dficit motor Dficit motor: + a +++ Dficit motor: + a +++
REMS: N o EMS: N o proximal: + a +++
Dficit motor Dficit motor: 0
0 a +++
Truncal
VI
III
Mediano
Poplteo
lateral
Ulnar
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
9
edigraphic.com
niobra de Valsalva y pruebas posturales acompaadas
de funcin sudomotoras disminuida y latencia pupilar
incrementada.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Y DIAGNSTICO
En la figura 1 son resumidas las presentaciones clnicas de
ND. Las caractersticas primordiales que deben conside-
rarse en el examen de pacientes valorados por la sospe-
cha diagnstica de ND son: alteraciones sensitivas (desta-
cando la disestesia e hipoestesia pero con especial atencin
a variedades sensitivas anormales segn el tipo de pade-
cimiento), reflejos tendinosos y dficit motor.
NEUROPATAS FOCALES:
Mononeuritis:
Comn en ancianos, de inicio rpido, asociada a dolor
y autolimitada, con resolucin en semanas. Obedece
a obstruccin vascular que provoca infarto de fasccu-
los neuronales. Con el tiempo la funcin de stos es
sustituida por los fascculos circundantes.
11
Sndromes por atrapamiento:
Tienen inicio lento, progresan y persisten de no mediar
intervencin. Algunos ejemplos involucran a los ner-
vios mediano, ulnar, radial, femoral, nervios cutneos
laterales del muslo, y los nervios peroneo, plantares
lateral y medial. Otra asociacin frecuente es el sndro-
me de tnel del carpo y diabetes mellitus. El diagns-
tico se establece por electrofisiologa.
12
NEUROPATAS DIFUSAS:
Neuropatas motoras proximales (amiotrofia diabtica)
Desorden que afecta principalmente a ancianos, tiene
inicio gradual o abrupto, inicia con dolor en muslos,
caderas o glteos, que es seguido de debilidad en los
msculos proximales de los miembros inferiores con
incapacidad para levantarse desde la posicin sedente
(maniobra de Gower positiva), inicialmente es unilate-
ral y se disemina bilateralmente. El padecimiento
puede coexistir con PSD. Un rasgo habitual que puede
ser apreciado, es la aparicin de fasciculaciones es-
pontneas o provocadas por percusin.
13
Admite otras
causas adems de diabetes, por ejemplo, gamopata
monoclonal, anticuerpos circulantes contra ganglisidos
y vasculitis inflamatoria.
14
En el interrogatorio y el
examen fsico destaca la debilidad muscular del
iliopsoas, as como los msculos aductores y obtura-
dor, mientras que habitualmente estn preservados los
glteos mayor y menor y el bceps sural.
Por electrofisiologa es posible detectar plexopata
lumbosacra con predominio de prdida axonal. Si la
desmielinizacin es sustancial con debilidad que afec-
ta por igual la musculatura proximal y distal es preciso
descartar otras causas como las sealadas anterior-
mente.
15
La mediacin autoinmune en el padecimiento es
sugerida por la aparicin de depsitos de inmunoglo-
bulinas que acompaan a desmielinizacin e infiltrado
de clulas inflamatorias de los vasa nervorum; adems,
el contenido de protenas en lquido cefalorraqudeo
es elevado y existe pleocitosis linfocitaria.
16
Polineuropata simtrica difusa (PSD)
Ya hemos mencionado que sta es la variedad ms
frecuente de polineuropata diabtica. Entre sus carac-
tersticas clnicas destaca el inicio insidioso (pero que
en ocasiones puede ser rpido, posterior a estrs o al
inicio de tratamiento para diabetes). Se acompaa de
afeccin sensitiva y motora e involucra fibras grandes
y pequeas. En este ltimo caso los pacientes pueden
referir dolor e hiperalgesia en miembros inferiores,
seguido de prdida de sensibilidad trmica y al tacto o
a estmulos dolorosos.
17
Histolgicamente se ha obser-
vado prdida de fibras nerviosas cutneas as como
alteracin del flujo sanguneo neurovascular.
Neuropata de fibras pequeas (NFP)
El dolor de inicio sbito es una manifestacin promi-
nente en algunos pacientes, que tambin refieren
parestesias. En ocasiones estos sntomas son descritos
luego de haber iniciado tratamiento con insulina (neu-
ritis por insulina).
18
El trmino neuropata aguda de
fibras pequeas alude a que el sntoma principal
(dolor) ha estado presente por menos de 6 meses.
Tpicamente los pacientes describen exacerbacin de
las molestias durante la noche y tras un cuidadoso
interrogatorio, es posible que el sujeto afectado refiera
que el dolor es ms intenso en los pies. En cuanto al
carcter del dolor ste ha sido descrito como que-
mante, lancinante, o punzante. Las parestesias o
variedades distorsionadas de sensacin referidas como
hormigueo, sensacin de fro, adormecimiento o ardor
pueden estar presentes. En ocasiones el tacto puede
provocar dolor exquisito (hiperalgesia) al grado de
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
10
limitar notablemente la actividad fsica. En ocasiones el
inicio del tratamiento con insulina o sulfonilureas
puede exacerbar los sntomas. Se ha asociado NFP con
la as llamada caquexia diabtica, que ocurre por
igual en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, y que
consiste en prdida ponderal asociada o no a depre-
sin. Este sndrome afecta sobre todo a varones. Afor-
tunadamente suele ser autolimitado y responde a
medidas sintomticas.
19
En el diagnstico diferencial es preciso considerar
enfermedad de Fabry, amiloidosis, infeccin por VIH,
intoxicacin por metales pesados y la neuropata pro-
ducida por abuso de bebidas alcohlicas.
20
La NFP crnica aparece luego de varios aos de
evolucin de diabetes mellitus, con dolor que persiste
ms de seis meses, tornndose debilitante. Ninguna
modalidad de tratamiento suele ser eficaz para contro-
larla. Como luego veremos la hiperglucemia parece
contribuir a la patogenia del dolor en la NFP. El
mecanismo propuesto es mediante la disminucin del
umbral para aparicin del dolor, sin embargo, dos
fenmenos interesantes deben ser mencionados: que
existe exacerbacin de los sntomas luego del inicio del
tratamiento y que la administracin intravenosa de
insulina es una medida eficaz para controlar el do-
lor.
20,21
Puesto que el inicio de los sntomas resulta de
disfuncin nerviosa la desaparicin del dolor puede
ser indicio de muerte de fibras nerviosas en lugar de
recuperacin funcional.
Neuropata de fibras largas (NFL)
Este grupo de neuropatas afecta por igual fibras moto-
ras y sensitivas. Para describirla es til el axioma
muchos signos pocos sntomas. Las fibras largas
desempean funcin motora, permiten percibir vibra-
cin (palestesia), sensacin de posicin (propiocep-
cin), y termoalgesia. Este tipo de fibras, que deben
conducir rpidamente impulsos desde la periferia has-
ta su primer relevo en el bulbo raqudeo, se caracteri-
zan por ser mielinizadas. Son las fibras representadas
en electromiografa permitiendo la deteccin de al-
teraciones subclnicas. Los pacientes pueden describir
sensaciones como caminar sobre algodn, sentir el
piso extrao o incapacidad para ejecutar movimien-
tos finos o para discriminar caractersticas de objetos
(por ejemplo distinguir monedas).
La NFL con PSD presenta distribucin en guante y
calcetn, con grados variables de concurrencia de
NFP y alteracin de variedades sensitivas como apales-
tesia, anomalas de la propiocepcin, dolor situado
profundamente, parecido a pellizcamiento o como
un calambre. Otras manifestaciones objetivas son re-
flejos tendinosos deprimidos, ataxia sensorial (marcha
de pato), hipotrofia de msculos de los pies y manos
con debilidad distal de las extremidades, as como
acortamiento del tendn de Aquiles que provoca pie
equino.
12
Neuropatas autonmicas
Las principales manifestaciones clnicas de disautono-
ma relacionada a diabetes mellitus son cardiacas,
gastrointestinales y genitourinarias y pueden aparecer
poco tiempo despus del diagnstico. En el interroga-
torio es preciso prestar inters a sntomas tales como
disminucin de la tolerancia al esfuerzo, intolerancia al
calor o signos como hipertensin paradjica supina o
nocturna.
22
Alteraciones de la microcirculacin provo-
can manifestaciones tan sutiles como pobre desempe-
o para clculo mental, y perturbacin de la respuesta
presora al fro, termorregulacin y fuerza prensil. Estos
pacientes tpicamente aparentan mayor edad que la
cronolgica. La circulacin dirigida a piel y anexos es
funcionalmente anormal y clnicamente resulta en piel
fra, anhidrosis y formacin de fisuras.
23
Finalmente el
desarrollo de disautonomas tiene importancia como
factor pronstico por el riesgo de insuficiencia respira-
toria, infarto de miocardio silente y muerte sbita.
24
PATOGNESIS
Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina son
consideradas importantes promotores de ND, el desor-
den probablemente resulte de una serie compleja de
interacciones metablicas, vasculares y neurotrficas.
5
En primer trmino las alteraciones metablicas inician el
dao crnico con la subsecuente prdida axonal de
fibras provistas o no de mielina. A mediano y largo plazo
el resultado es la aparicin de PSD. Los estudios en los
que se ha intentado dilucidar la participacin de stos y
otros factores, tropiezan con la dificultad de que los
nervios perifricos son tejidos de organizacin histolgi-
ca sumamente compleja (compuestos por fibras con y
sin revestimiento de mielina) y por el hecho de que las
fibras nerviosas estn embebidas en una matriz en la que
son importantes muchas otras estructuras (clulas de
Schwann, microvasos endoneurales y perineurales, as
como arteriolas epineurales). Finalmente, ha sido preci-
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
11
edigraphic.com
so tener en cuenta las conexiones medulares de vas
aferentes y eferentes as como los rganos motores y
sensoriales que participan de esta especie de infraes-
tructura nerviosa (tracto gastrointestinal, vejiga, etc.).
FACTORES METABLICOS
En base a la evidencia disponible es posible deducir
que las intervenciones teraputicas que mejoran el
control metablico pueden modificar la historia natu-
ral de la ND.
24
De manera similar se ha postulado que
las estrategias destinadas a corregir las alteraciones
fisiopatolgicas que provocan lesin tisular en pacien-
tes diabticos, pueden influir en la expresin clnica de
las complicaciones de la enfermedad. Existen excelen-
tes revisiones a las cuales referirse para descripciones
detalladas de todos estos mecanismos.
25,26
A continua-
cin enumeramos los ms importantes:
(1) Glucosilacin de protenas
25
y lpidos.
26
(2) Incremento en la actividad de la va de polioles
25
y
alteracin funcional de la ATPasa de Na+/K+.
(3) Alteraciones hemodinmicas.
27
(4) Estrs oxidativo.
29
Figura 2. Esquema que resume la
patognesis de la neuropata.
PGAs: productos de glucosilacin
avanzada, PKC: proteinquinasa C,
PGI: prostaglandina I, NO: xido
ntrico, EDRF: factor relajador
derivado del endotelio; NGF: fac-
tor de crecimiento nervioso, IGF:
factor de crecimiento de tipo
insulnico, ERO: Especies reactivas
de oxgeno, NFKB: factor nuclear
K B, DAG. Diacilglicerol.
Incremento actividad
aldosa reductasa
Polioles
Actividad Na K ATPasa
Mioinositol

Estrs oxidativo
ERO
Actividad NFKB
Citoquinas/integrinas

Ac fijadores compl.
Glucolpidos
Muerte celular/
apoptosis
Disfuncin nerviosa
Fuga de antgenos
Dao nervioso orgnico/estructural
Axonopata (atrofia, prdida)
Desmielinizacin (segmentaria progresiva)
Laminina beta 2, IGF I & II
NDF, insulina
Regeneracin nerviosa
restauracin de la
funcin nerviosa
Diabetes
Genes/talla
Tabaco/alcohol
Ambiente
Metablicas
Hiperglucemia
Hiperinsulinemia
Alt. de HC
Dislipidemia
Insuficiencia
microvascular
Autoinmunidad
Glucosilacin
no enzimtica
PGAs
Disfuncin
endotelial
PGI/NO ET
Actividad DAG
beta 2 PKC
Entrega de FC
(NGF, IGF I & II,
insulina)
Trauma
atrapamiento
EDRF
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
12
Productos de glucosilacin avanzada
La formacin de productos de glucosilacin avanzada
(PGA) es un importante promotor de la aparicin de
complicaciones microvasculares y entre ellas de PSD.
30
Este proceso no enzimtico conduce a la asociacin de
azcares reductores (glucosa, fructosa o galactosa) con
grupos amino libres de protenas, lpidos o cidos
nucleicos para formar -de manera reversible- produc-
tos como bases de Schiff y ketaminas o productos de
Amadori, a travs de la va metablica descrita por
Wolf con la acumulacin de productos de glucooxida-
cin.
26
Estos productos siguen reordenamiento qumi-
co y a travs de reacciones de deshidratacin, frag-
mentacin y entrecruzamiento para formar PGA
irreversibles que se depositan en tejidos perifricos,
incluidos los sistemas nervioso central y perifrico.
31
Muchas enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis late-
ral amiotrfica y otras son producidas por fenmenos
similares.
32
El proceso de glucosilacin est presente tambin
en el nervio perifrico en pacientes diabticos y en
modelos animales. Precisamente, en ratas se ha obser-
vado con constituyentes como protena bsica de
mielina y proteolpidos. Para explicar cmo ocurre la
lesin luego de formacin de PGA se ha postulado que
la mielina modificada en este proceso es identificada
por macrfagos carroeros que se unen a receptores
especficos de PGA. Este fenmeno parece provocar
desmielinizacin segmentaria a travs de digestin de
protenas de mielina. La glucosilacin tambin afecta
a otras protenas del citoesqueleto axonal, como tubu-
lina, neurofilamentos y actina, que una vez alteradas
resultan en enlentecimiento de conduccin axonal,
atrofia y degeneracin axonal. Otro ejemplo constitu-
ye la glucosilacin de laminina, fenmeno que provo-
ca prdida de la capacidad de regeneracin de fibras
nerviosas in vitro y que probablemente est presente in
vivo en pacientes diabticos.
33
La va de polioles y la ATPasa de Na+/K+
El resultado final de la activacin de esta va es la
produccin de sorbitol y fructosa, con deplecin com-
pensatoria de otros osmolitos como mio-inositol y
taurina. La deplecin del mio-inositol est asociada
con alteraciones del potencial redux celular y obedece
a perturbaciones del metabolismo fosfoinositdico,
responsable a su vez de la reduccin concomitante de
la actividad de la ATPasa de Na+/K+ que explica en
parte las alteraciones tempranas de velocidad de con-
duccin nerviosa.
34
Esto ocurre merced a la participa-
cin de un segundo mensajero, la proteinquinasa C
(PKC). Ciertas isoformas de PKC han sido implicadas
como mediadores de la disfuncin vascular inducida
por diabetes. Evidencia experimental ha sealado que
el dao tisular puede ser reproducido con activadores
de PKC, mientras que ciertos inhibidores enzimticos
han resultado de utilidad para atenuar los efectos de la
lesin. Para explicar la actividad deficiente de la ATPa-
sa de Na+/K+ se han postulado adems mecanismos
tales como perturbacin de la sntesis de xido ntrico,
seudohipoxia o deficiencia de prostaciclina.
35
Han
sido alentadores los resultados teraputicos obtenidos
con anlogos de prostaciclina o sus precursores, acetil-
L-carnitina o pptido C.
La asociacin del estrs oxidativo con activacin de
la va de los polioles resulta de la deficiencia de NAPDH,
que es utilizado en la interconversin de glucosa en
sorbitol y fructosa, y por tanto no puede estar disponible
para su rol como cofactor en el reciclamiento de gluta-
tin a partir de glutatin oxidado. Algo similar ocurre en
la sntesis de xido ntrico, va metablica en la que
concurre deficiencia de sintetasa de xido ntrico.
Con el trmino seudohipoxia se designa al incre-
mento de concentracin de lactato respecto a piruvato
(relacin lactato: piruvato > 1) que es producido por
la actividad de la enzima sorbitol deshidrogenasa. Esta
enzima que forma parte de la va de los polioles hace
esto gracias a que altera la relacin NADH: NAD.
El tratamiento con acetil-L-carnitina mejora la activi-
dad de la bomba de sodio y potasio,
36
as como el flujo
sanguneo, la velocidad de conduccin nerviosa y los
niveles de prostaglandinas vasoactivas. Similares conclu-
siones se han obtenido con el empleo de pptido C.
37
En conclusin, las alteraciones tempranas de la
velocidad de conduccin nerviosa presentes al diag-
nosticar la enfermedad (en un estadio en el que todava
no es posible apreciar desmielinizacin o degenera-
cin nerviosa), relacionadas con disfuncin de la bom-
ba de sodio y potasio -con o sin la participacin de la
va de los polioles- pueden representar por lo tanto la
participacin de mltiples mecanismos bioqumicos y
biofsicos. En trminos prcticos, parece ser que la
activacin de la va de los polioles no es un mecanismo
patognico esencial para la aparicin de ND. Esto es
sugerido por los decepcionantes resultados obtenidos
con inhibidores de aldosa reductasa cuando estos
agentes han sido aplicados en ensayos clnicos.
38
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
13
edigraphic.com
Alteraciones hemodinmicas y estrs oxidativo
La reduccin del flujo sanguneo endoneural capaz de
provocar isquemia es un mecanismo que tambin ha
sido implicado en la patognesis de PSD. Como demos-
tracin de esta hiptesis tales alteraciones hemodinmi-
cas han sido identificadas en ratas, y como ocurre con la
hiperglucemia, las intervenciones teraputicas emplea-
das para remediar los efectos de la merma del flujo son
efectivas para prevenir el enlentecimiento asociado de
la velocidad de conduccin nerviosa. En biopsias de
tejido nervioso humano las consecuencias histopatol-
gicas de estas alteraciones incluyen engrosamiento de la
membrana basal vascular, agregacin plaquetaria, hi-
perplasia de clulas endoteliales y oclusin vascular.
32
Muchas teoras han sido propuestas para relacionar
la va metablica de los polioles con la aparicin de
isquemia vascular, y un rea importante en la cual estos
dos mecanismos convergen, es a travs del estrs
oxidativo. Tal como hemos explicado previamente, la
acumulacin de sorbitol se asocia a una variacin del
potencial redux intracelular, que predispone a la clula
a dao por especies reactivas de oxgeno. Adicional-
mente, la isquemia induce formacin de especies
reactivas de oxgeno, que a su vez exacerban la lesin
a travs de mayor estrs oxidativo.
35
Funcionalmente, la reduccin del volumen circu-
lante est asociada con incremento de la resistencia
vascular, disminucin de la PaO
2
y perturbacin de
caractersticas de permeabilidad vascular tales como
prdida de la barrera de carga aninica y disminucin
de la selectividad de carga. Finalmente existe correla-
cin entre las anomalas del flujo sanguneo cutneo y
expresin clnica de PSD.
59
DIAGNSTICO
ESTUDIOS TRADICIONALES PARA LA
DETECCIN DE LA ND Y SUS LIMITACIONES
El abordaje diagnstico de la ND incluye la bsqueda
de signos de deterioro sensitivo. Desafortunadamente,
este aspecto del examen neurolgico requiere de
mucha experiencia y depende de cada examinador.
39
Tambin se han utilizado mtodos electrofisiolgicos
estandarizados para el diagnstico y seguimiento de la
ND.
41
Sin embargo, debido a que existe muy poca
desmielinizacin en etapas tempranas, los cambios
mximos en la velocidad de conduccin son graduales
(0.5-0.7 m/s por ao) y, por tanto, la instalacin de
dficits inducidos por la ND puede ser difcil de distin-
guir. El estudio electrofisiolgico de un nervio, exclusi-
vamente mide la funcin de neuronas de gran dimetro,
y el espectro patognico de la ND envuelve a las
neuronas de gran dimetro, los axones altamente mie-
linizados (A-alfa y A-beta) que conducen la informacin
vibratoria y tctil y, a las neuronas de pequeo dimetro
poco mielinizadas (A-o) y no mielinizadas (fibras C) que
conducen la informacin del dolor y la temperatura.
40
Todas estas fibras nerviosas no van a estar uniformemen-
te afectadas en la ND,
42
por lo cual en un estudio
electrofisiolgico, en particular la velocidad de conduc-
cin por s sola, nos proporcionar una informacin
pobre en la disfuncin temprana en algunos pacientes.
43
Tambin se puede correlacionar la respuesta en la
amplitud con la densidad de las fibras en algunas
poblaciones, pero hay que tener en cuenta la conside-
rable variabilidad en las mediciones de amplitud.
La evaluacin morfolgica directa de los nervios reali-
zada por biopsia, tambin ha sido til en el diagnstico,
evaluacin y progresin de la ND, as como la medicin
de la densidad de la fibra nerviosa.
47
Sin embargo, la
biopsia de nervio no se recomienda como un mtodo
rutinario en la evaluacin de pacientes con ND, ya que se
trata de un procedimiento invasivo que requiere mucha
experiencia para obtener un anlisis exacto. Ms an, la
biopsia fascicular completa se ha visto asociada a dficit
sensoriales a largo plazo y otros efectos adversos.
En resumen, los exmenes clnicos, electrofisiolgi-
cos y morfolgicos son de un valor limitado para la
deteccin temprana de la ND, en muchos pacientes.
Describiremos nuevos mtodos que tienen un mayor
potencial para esta tarea.
ESTUDIOS PARA EL DIAGNSTICO DE ND
(FIGURA 3)
Algunos mtodos altamente sensibles se han desarro-
llado recientemente para evaluar los cambios estructu-
rales y funcionales de los nervios perifricos en pacien-
tes con diabetes.
1. Biopsia por puncin en piel con tinciones inmuno-
histoqumicas de axones de nervios perifricos.
Este tipo de biopsia es un mtodo sencillo, sensible
y poco invasivo que ofrece una alternativa a la biopsia
total de nervio para la evaluacin morfolgica de dao
en nervios perifricos en pacientes con diabetes.
43,44
El
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
14
avance en las tcnicas de inmunohistoqumica, espe-
cialmente en el desarrollo de anticuerpos para el
producto gnico proteico 9,5 (PGP 9,5, un antgeno
presente en todas las fibras nerviosas perifricas de
todos los calibres), se puede teir mediante biopsias
por puncin y as evaluar el efecto de la enfermedad en
mltiples clases de axones perifricos.
Los especmenes de estas biopsias obtenidas por
puncin de piel, tpicamente miden de 3 a 4mm de
dimetro y se obtiene mediante anestesia local y una
tcnica estril.
44
Posteriormente el tejido se fija en formol,
se congela y se rebana en secciones de 50 microm, y se
procesan para inmunohistoqumica utilizando anticuer-
pos policlonales dirigidos en contra del PGP 9,5. Esto
permite observar los pequeos axones que inervan la
piel, adems de permitir cuantificar su densidad con una
sensibilidad de hasta el 96%.
45
Holland et al.
43
reportaron
una fuerte correlacin entre la reduccin intradrmica de
la densidad de la fibra nerviosa y la severidad clnica en
pacientes con neuropata perifrica asociada a mltiples
causas, entre ellas, diabetes.
Muchos marcadores inmunohistoqumicos son relati-
vamente especficos para los axones pequeos (mielini-
zados o desmielinizados), incluyendo a la sustancia P (SP)
y el pptido relacionado al gen de calcitonina (PRGC).
Lindberger et al. reportaron que los niveles de SP y PRGC
Figura 3. Abordaje diagnstico
de neuropata diabtica. QAFT:
Pruebas cuantitativas funciona-
les autonmicas, QST: Pruebas
sensoriales cuantitativas. EMG:
Electromiografa. VCN. Veloci-
dad de conduccin nerviosa.
Sospecha de neuropata diabtica
Signos y sntomas de
neuropata autonmica
Signos y sntomas de disfuncin
de fibras pequeas
Signos y sntomas de disfuncin
de fibras grandes
QUAFT EMG, VCN, QST QST
Neuropata autonmica
Predominan signos sensoriales,
signos motores leves o ausentes
Neuropata de fibras pequeas Neuropata de fibras pequeas
Evale NSS, NDS
Signos o sntomas motores
moderados o severos
Evale distribucin del dficit motor
S proximal y distal
Si no se excluye ND
Neuropata
motora
distal
S distal
Historia familiar, pruebas
inmunolgicas
Anticuerpo
anti Gm1
Neuropata motora
distal asociada a anti Gm1
Neuropata motora difusa
Si no se excluye ND
Neuropata simtrica distal
Historia familiar, B12,
folatos, porfirinas, metales
pesados, electroforesis de
protenas sricas,
citotoxinas, bsqueda de
neoplasias, pruebas
inmunolgicas
Negativa
Positiva
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
15
edigraphic.com
eran reducidos en las biopsias de piel de pacientes
diabticos, previo a la evidencia clnica o electrofisiolgi-
ca de ND. Levy et al.
46
posteriormente demostraron que
exista una prdida progresiva en el nmero y en el rea
inervada por fibras nerviosas positivas para PRGC en
pacientes diabticos con ND comparados con sujetos
normales. El estado de estos axones es crtico en los
pacientes con ND debido al dolor y la prdida de la
sensibilidad trmica. Los axones de pequeo dimetro
son de la clase de neuronas sensoriales que han mostrado
ser sensibles al factor de crecimiento neural tanto en
estudios experimentales y clnicos.
La combinacin de biopsia por puncin cutnea e
inmunohistoqumica con anticuerpos especficos tiene
las siguientes ventajas: mnimo trauma al paciente, cuan-
tificables, reales y con alta correlacin con la clnica y la
severidad de la enfermedad. Otra importante ventaja de
este mtodo, es el poder realizar mltiples biopsias, para
poder evaluar la severidad de la enfermedad en diferen-
tes poblaciones axonales y en diferentes posiciones en el
territorio cutneo, inervado por el nervio que uno quiera
estudiar. El insulto clsico en la ND somtica es la muerte
de los axones distales. Este gradiente de patologa axonal
de distal a proximal puede ser evaluado mediante el
examen de mltiples biopsias.
Actualmente muy pocos centros tienen experiencia
directa con este mtodo, por lo que la base de datos
actualmente, es limitada. Especficamente existen po-
cos datos sobre la distribucin normal de densidades
axonales en diferentes partes de la piel y si existe o no
influencia de algunos factores como la edad, sexo,
peso y raza.
2. Exmenes sensoriales cuantitativos
Los exmenes sensoriales cuantitativos (ESC) facilitan
el diagnstico temprano y un estado acertado del grado
de ND. En los ESC se utilizan instrumentos sensoriales
estandarizados para controlar y enviar estmulos espec-
ficos a diversas intensidades, para poder determinar
cul es el mnimo estmulo energtico detectable en el
50% del tiempo. Los ESC son no invasivos, requieren de
unos 10 minutos por sesin y pueden ser realizados por
personal no profesional despus de un periodo corto de
entrenamiento.
Se han desarrollado una variedad de instrumentos
para realizar los ESC; como la evaluacin sensorial
asistida por computadora (ESAC) IV que es uno de los
ms efectivos. Con este instrumento, una computado-
ra realiza el algoritmo para la presentacin de estmu-
los y califica la respuesta del paciente. La ESAC IV
puede mandar estmulos vibratorios para evaluar la
funcin de las fibras de los largos nervios perifricos, as
como estmulos dolorosos y trmicos para evaluar las
pequeas fibras o los axones desmielinizados.
Otros nuevos equipos han sido desarrollados como el
examinador de temperatura Physitemp NTE-2, que es
una prueba trmica, manual, que puede enviar estmu-
los de hasta 40C. El Physitemp NTE-2 permite evaluar
rpidamente mediante fro y calor de distal a proximal
un gradiente que es til en el mapeo de la disfuncin
sensorial. Otro equipo de ESC, recientemente desarro-
llado es el discriminador tctil circunferencial, que ha
probado ser efectivo en la deteccin de la neuropata.
Es un equipo porttil, barato, de fcil manejo y excelen-
te para la bsqueda de pacientes con neuropata.
Los ESC proveen adems de una medicin param-
trica de la funcin sensorial que tiene como blanco a
axones con dimetros de fibra especficos. Cuando se
utilizan de manera apropiada, estos procedimientos
son de una gran utilidad al momento de la exploracin
clnica neurolgica. Si se encuentran anormalidades
en los ESC, esto refleja patologa axonal o alteraciones
en la transduccin sensorial. Este ltimo efecto puede
ser de particular inters, ya que estudios recientes han
mostrado que las anormalidades en los niveles de
neurotransmisores peptdicos distales pueden ocurrir
en las fibras de nervios perifricos de pacientes diab-
ticos antes de que la prdida axonal sea detectable.
Otro de los aspectos que ha tomado fuerza de los
ESC, es la relacin que han encontrado los investigado-
res entre los resultados obtenidos por estas tcnicas y
otros aspectos patolgicos asociados a la ND. Young et
al.,
47
concluyeron que la reduccin en la percepcin
vibratoria por s sola es un predictor significativo e
independiente para el desarrollo de lceras en los pies
en pacientes con diabetes. Sosenko et al. tambin
encontraron una relacin similar pero con cambios
trmicos. Davis et al. demostraron que los ESC para
vibracin pueden detectar neuropata subclnica en
nios y adolescentes con diabetes tipo 1, confirmados
posteriormente con estudios de velocidad de conduc-
cin nerviosa. Estos datos sugieren que los ESC pueden
permitir un mejor abordaje educacional y la realiza-
cin de programas preventivos en pacientes con alto
riesgo de desarrollar pie diabtico.
Los ESC tambin tienen algunas restricciones: pri-
mero, son una medicin subjetiva, que puede estar
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
16
influenciada por la atencin y motivacin del pacien-
te; estos factores pueden inducir variaciones conside-
rables durante un estudio longitudinal. En segundo
lugar las anormalidades encontradas en los ESC no son
especficos para neuropata perifrica, se pueden ob-
tener resultados anormales por patologa del cordn
espinal (tumores) o por lesiones corticales. Adems, los
ESC a pesar de ser sensibles para la neuropata perif-
rica, no son especficos para esta condicin.
3. Estudios electrofisiolgicos
Los estudios electrofisiolgicos para el diagnstico y
seguimiento de la ND no han cambiado de manera
sustancial en las ltimas 2 dcadas. Sin embargo, existe
un progreso considerable en la estandarizacin de las
mediciones entre los diferentes centros y en la inter-
pretacin de los resultados. Estos estudios permiten
determinar la velocidad de conduccin distal, ampli-
tudes de respuesta, latencias de asa larga y en algunos
nervios la determinacin del gradiente distal-proximal.
Los estudios electrofisiolgicos son altamente confiables
y se correlacionan fuertemente con las manifestacio-
nes clnicas en pacientes con diabetes.
48,49
4. Imagenologa de nervios perifricos
Las tcnicas de imagen parecen prometer ser de
utilidad en la evaluacin de nervios perifricos en
pacientes con diabetes. Algunos estudios realizados en
pacientes y animales de experimentacin confirmaron
por resonancia magntica que existe un aumento en la
hidratacin de los nervios en la diabetes. Eaton et al.,
sugirieron que la edema del endoneuro medido por
resonancia magntica es el mecanismo inicial del
deterioro en pacientes con ND y que posteriormente
es detectado por electrofisiologa, y en la exploracin
neurolgica.
5. Mediciones compuestas (mixtas) para el diagnsti-
co y abordaje de la ND
El abordaje de la ND desde su diagnstico y su
progresin se puede realizar utilizando combinacio-
nes de los estudios antes mencionados, como los ESC,
electrofisiologa y la presencia de signos y sntomas
para dar una calificacin nica. El mejor sistema de
calificacin de la ND es el NIS (LL)+7, desarrollado por
Dyck et al.
50,51
Los parmetros combinados dan una
calificacin nica que se basa en el resultado de
mltiples exmenes y que en conjunto expresan el
grado de anormalidad en un rango percentil, pero
tiene el inconveniente de que lleva mucho tiempo
realizarlo. Otros centros han desarrollado otras formas
de calificar a la ND, algunos de ellos llenando un
simple cuestionario y tomando algunas ideas del NIS
(LL)+7;
52
tambin existe la calificacin de Michigan
para la ND que combina una exploracin neurolgica
acuiciosa con una batera de estudios de conduccin.
Una tercera medicin compuesta fue desarrollada por
Arezzo y Schaumburg en el Colegio de Medicina
Albert Einstein que se enfoca en la funcin sensorial de
forma cuantitativa tanto en axones de gran como de
pequeo dimetro, respuesta simtrica y cambios en
la sensacin de distal a proximal. Los sistemas com-
puestos de calificacin fueron utilizados efectivamen-
te en el Estudio de Cohorte de Rochester sobre ND,
pero deben ser utilizados con cuidado en la prctica
clnica.
51
TRATAMIENTO
Una vez que se ha corroborado el diagnstico de
neuropata diabtica, el tratamiento tiene dos metas
fundamentales: (Figura 4).
1) Reducir los sntomas y
2) Prevenir la progresin de la neuropata.
a) Tratamiento enfocado a los mecanismos patogni-
cos.
Control de la hiperglucemia: estudios prospecti-
vos y retrospectivos han sugerido una fuerte
asociacin entre la hiperglucemia con el desarro-
llo y severidad de la ND. Pirart
53
hizo un segui-
miento de 4,400 pacientes diabticos por 25
aos y mostr un aumento en la prevalencia de
la ND, clnicamente detectable en el 12% de los
pacientes al momento del diagnstico de DM
hasta 50%, despus de 25 aos. La mayor preva-
lencia ocurri en aquellos pacientes con el con-
trol glucmico ms pobre. El grupo de estudio
DCCT
1
report efectos estadsticamente signifi-
cativos en aqullos con terapia insulnica inten-
siva en la prevencin de la ND. Los rangos de
prevalencia, tanto clnicos como electrofisiolgi-
cos fueron un 50% menores en aquellos pacien-
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
17
edigraphic.com
tes tratados intensivamente con insulina durante
5 aos. En aquella etapa del estudio, slo el 3%
de los pacientes en la cohorte de prevencin
primaria tratados de forma intensiva con insulina
mostraron signos mnimos de ND en compara-
cin a un 10% de aqullos tratados con el
rgimen convencional (p = 0.006). En la cohorte
de prevencin secundaria, el uso intensivo de
insulina redujo la prevalencia clnica de ND en
un 56% (7% en el grupo de insulina intensiva vs
16% en el grupo de rgimen convencional, p <
0.002). Estos resultados del estudio DCCT, apo-
yan la necesidad de un estricto control glucmi-
co, as como la necesidad de investigar el efecto
de la insulina como factor de crecimiento e
inmunomodulador, adems de sus efectos meta-
blicos. En el estudio UKPDS la euglucemia se
asoci a una mejora en la vibracin y percep-
cin.
54-56
En un estudio recientemente descrito
por Steno
57
se report una reduccin en el ratio
de Odds para el desarrollo de ND a 0.32. Este
estudio sin embargo, es progresivo e involucra a
pacientes con DM tipo 2, que adems utilizan
drogas hipotensoras (IECAs, calcio-antagonis-
tas), hipoglucemiantes orales, aspirina, hipolipe-
miantes y antioxidantes; este hecho fuertemente
apoya la naturaleza multifactorial de la ND y la
necesidad de tratar conjuntamente las mltiples
anormalidades metablicas.
Inhibidores de la aldosa reductasa: estos redu-
cen el flujo de glucosa a travs de la va de los
polioles, inhibiendo la acumulacin tisular de
sorbitol y fructuosa y previniendo la reduccin
de los potenciales redox. En un estudio placebo
controlado y doble ciego, con tolrestato en 219
pacientes con polineuropata simtrica, defini-
da como la presencia de por lo menos un reflejo
cardiovascular patolgico, fueron tratados por
un ao.
58
Los pacientes que recibieron tolresta-
to mostraron una mejora en las pruebas de
funcin autonmica, as como en la percepcin
de la vibracin, mientras que los pacientes en el
grupo placebo mostraron deterioro en casi to-
das las variables medidas (p < 0.05). Se ha
demostrado que existe una mejora dosis de-
pendiente en la densidad de la fibra nerviosa,
particularmente en las pequeas fibras nervio-
sas desmielinizadas en un estudio realizado por
Figura 4. Abordaje teraputico
de neuropata diabtica, segn
tipos de dolor (y por tipos de
fibras nerviosas comprometidas).
Dolor de fibras delta C:
profundo, parecido a
dolor de dientes.
Simpaticomimticos:
Clonidina
No simpaticomimticos:
Capsaicina
Lidocana/mexiletina
Drogas benignas:
Insulina
Clonidina
Lidocana/mexiletina
Carbamazepina
Calcitonina
Dolor de fibras C.
Ardor, distesia,
alodinina
Antidepresivos
Amitriptilina
Fenotiazinas
Flufenazina
Antiepilpticos.
Gabapentina
Antagonistas de NMDA
Dextrometorfano
Tramadol
Diferenciar tipos de dolor
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
18
12 meses con zenarrestato.
59
Esto se acompa
con un aumento en la velocidad de conduccin
nerviosa, pero esta dosis no modific la densi-
dad de las fibras nerviosas.
59
Se ha demostrado
mejora en la FEVI con el uso de zopolrestato.
Tambin se ha observado que los inhibidores
de la aldosa reductasa por si solos son insufi-
cientes en mejorar metablicamente a los pa-
cientes con mltiples desrdenes bioqumicos.
Acido alfa-lipoico: el cido lipoico (cido1-2-
ditiolano-3-pentanoico) un derivado del cido
octanoico, est presente en la comida y tam-
bin es sintetizado en el hgado y ha demostra-
do ser efectivo en reducir tanto la ND somtica
como la autonmica.
60
En este momento en los
EEUU se estn llevando acabo mltiples estu-
dios utilizando el cido alfa-lipoico tanto como
agente antidiabtico como agente en el trata-
miento de la ND.
Acido gamma-linolnico: el cido linoleico es un
cido graso esencial, adems de ser un compo-
nente importante de la membrana fosfolipdica
neuronal, adems de servir como sustrato de la
prostaglandina E, importante para la preserva-
cin del flujo sanguneo nervioso. En la diabetes,
la conversin del cido linoleico a cido gamma-
linolnico est alterada, y posiblemente esto
contribuya a la aparicin de ND. Un estudio
controlado, doble ciego y placebo utilizando
cido gamma-linolnico por 1 ao, demostr
mejora tanto en mediciones clnicas como en los
exmenes electrofisiolgicos (p < 0.05).
Aminoguanidina: estudios animales donde se
utiliz aminoguanidina como inhibidor en la
formacin de productos finales de glucosilacin
avanzada (PFGA), mostr mejora en la veloci-
dad de conduccin nerviosa en ratas con ND,
inducida con estreptozotocina. Estudios contro-
lados en humanos para probar su eficacia fueron
suspendidos debido a su toxicidad. Sin embargo,
hay sucesores de la aminoguanidina que prome-
ten su inclusin en el tratamiento de la ND.
Inmunoglobulina humana intravenosa: el uso de
esta ltima ha sido apropiada en pacientes con
algunas formas de ND perifrica asociada a
signos de autoinmunidad antineuronal.
61
El trata-
miento con inmunoglobulinas es bien tolerado y
se considera seguro, especialmente en lo referi-
do a la transmisin de virus. La mayor toxicidad
reportada, han sido reacciones anafilcticas, pero
la frecuencia de stas, actualmente es mnima y
confinada bsicamente a pacientes con deficien-
cia de IgA. Los pacientes pueden cursar con
cefalea severa secundaria a meningitis asptica,
misma que se resuelve espontneamente. En
algunos casos es necesario combinar el trata-
miento con prednisona, azatioprina o ambas.
Terapia neurotrpica: hay evidencia considera-
ble en modelos animales diabticos que la
disminucin en la expresin del factor de creci-
miento neural (FCN) y sus receptores (trk A)
reducen el transporte axonal retrgrado del
FCN disminuyendo el soporte a las pequeas
neuronas desmielinizadas y sus neuropptidos,
tales como la sustancia P y el pptido relaciona-
do al gen de calcitonina, ambos potentes vaso-
dilatadores. El tratamiento con FCN recombi-
nante humano restituye las concentraciones de
estos neuropptidos, a lo normal, previniendo
la aparicin de manifestaciones de neuropata
sensorial en animales. Desgraciadamente no se
encontraron efectos benficos en relacin al
grupo placebo. La razn de esta dicotoma no
ha sido resuelta, pero el entusiasmo ha crecido
entre los investigadores y el uso de la terapia
neurotrpica vs la neuropata diabtica.
b) Tratamiento dirigido a los sntomas
Control del dolor: el control del dolor es uno de
los puntos ms difciles de lograr en los pacien-
tes con ND. Dentro de los frmacos ms utiliza-
dos tenemos los siguientes frmacos y la dosis
ptima necesaria para disminuir el dolor: anti-
depresivos tricclicos (1.4), dextrometorfan (1.9),
carbamazepina (3.3), tramadol (3.4), gabapen-
tina (3.7), capsaicina (5.9), inhibidores selecti-
vos de la recaptura de serotonina (6.7) y (10.0)
para la mexiletina.
62
El dolor se divide segn el
tipo de fibra afectada y por lo tanto responden
a diferentes medidas teraputicas.
Dolor de fibras C: el manejo de las neuropatas
de pequeas fibras consiste en:
A los pacientes se les debe de ensear a cuidar
sus pies y a inspeccionarlos de forma diaria.
Deben de tener un espejo en el bao para
inspeccionar las plantas de los pies.
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
19
edigraphic.com
El proveer a los pacientes con un monofilamen-
to para autoexaminarse reduce la frecuencia de
lceras.
Todos los pacientes diabticos deben utilizar
calcetines acolchonados.
Los zapatos les deben de quedar bien, con un
adecuado soporte y deben ser inspecciona-
dos ante la posibilidad de cuerpos extraos
antes de ser utilizados cada da.
Los pacientes tienen que hacer pruebas ante
lugares calientes, y no dormir cerca de fogatas
o chimeneas.
Se deben de utilizar cremas humectantes.
Despus del bao deben secarse los pies
perfectamente y utilizar talco entre los dedos.
Las uas se deben de cortar de forma trans-
versal, preferentemente por un quiropodista.
Capsaicina: la capsaicina se extrae del chile, y
una forma fcil de prepararla sera agregando de
1 a 3 cucharaditas de pimienta de cayena a una
crema fresca, misma que se aplica en la zona en
la que existe dolor. Tiene un alta selectividad
para neuronas sensoriales que han sido clasifica-
das como fibras aferentes C no mielinizadas o
fibras finas mielinizadas (A-delta). La aplicacin
prolongada de capsaicina acaba con la sustancia
P y otros neurotransmisores almacenados que se
encuentran al final de los nervios sensitivos. Esto
reduce o termina con la transmisin del estmulo
doloroso, desde los nervios perifricos hasta los
centros a nivel cerebral. Se debe tener cuidado
en no impregnar ni los ojos o los genitales, por lo
que se recomienda el uso de guantes. Debido a
que la capsaicina es voltil se recomienda no
cubrir las reas afectadas con tela adhesiva.
Inicialmente tiene un efecto que exacerba la
sintomatologa, con gradual desaparicin de la
misma en 2 a 3 semanas.
Clonidina: existe un elemento mediado por las
fibras C simpticas que se puede utilizar junto con
la clonidina (agonista alfa-2 adrenrgico) que es la
fentolamina. La clonidina se puede aplicar de
forma tpica, pero de esta forma la posologa se
hace ms complicada. Si falla la clonidina, se
puede utilizar un anestsico local que garantice la
disminucin del dolor (mexiletina).
Dolor de las fibras A-delta: el dolor de este tipo
de fibras es ms profundo y frecuentemente no
responde a las medidas mencionadas anterior-
mente. Se han utilizado mltiples agentes aso-
ciados con el dolor en este tipo de fibras con
diferentes grados de xito.
Insulina: la infusin continua de insulina, sin que
se utilice para disminuir la glucosa srica, puede
ser til en este tipo de pacientes. La respuesta se
valora con reduccin del dolor, y suele ocurrir
despus de 48h y en ese momento se puede
descontinuar la infusin de insulina. Si esta
medida falla existen otros medicamentos que
pueden ayudar a que el dolor disminuya.
Bloqueo nervioso: la lidocana administrada en
infusin ha sido til en dolor refractario por 3 a
21 das. Esta forma teraputica se puede utilizar
en casi todos los tipos de neuropata. Si se tiene
xito con esta terapia, se puede continuar con
mexiletina oral. Su sitio de accin es a nivel del
dolor causado por hiperexcitabilidad de las
terminaciones nerviosas libres superficiales.
63
Tramadol y dextrometorfano: el tramadol es un
analgsico que acta a nivel central y se utiliza
para tratar dolor moderado o severo, y se ha
demostrado que puede aliviar el dolor en pa-
cientes con ND.
64
El dextrometorfn acta blo-
queando al receptor excitatorio glutaminrgico
del N-metil-D-aspartato (NMDA).
65
Antidepresivos: algunos estudios clnicos se han
enfocado en interrumpir la transmisin del dolor
utilizando antidepresivos, mismos que inhiben el
recambio de norepinefrina o serotonina. Esta
accin central acenta los efectos de los neuro-
transmisores activando sistemas inhibidores del
dolor endgenos en el cerebro que modulan la
transmisin del dolor por la mdula espinal.
66
Un
problema pueden ser los efectos adversos como
boca seca y disautonomas. La utilizacin de
nortriptilina en lugar de amitriptilina puede re-
ducir estos efectos anticolinrgicos.
Carbamazepina: mltiples estudios doble ciego
y placebo controlados han demostrado que la
carbamazepina puede ser til en el manejo del
dolor en pacientes con ND.
12
Sus efectos txi-
cos pueden limitar su uso en algunos pacientes,
pero puede ser til en pacientes con dolor
urente o punzante.
Fenitona: la difenilhidantona se ha utilizado
desde hace tiempo en el tratamiento del dolor
causado por neuropatas. Algunos estudios do-
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
20
ble ciego cruzados no han demostrado la efica-
cia de la fenitona en pacientes con ND en
comparacin con el grupo placebo.
67
Adems
sus efectos adversos disminuyen su uso en pa-
cientes diabticos, como es el caso de su habi-
lidad para suprimir la secrecin de insulina,
misma que ha resultado en precipitacin de
estado hiperosmolar y cetoacidosis diabtica.
Gabapentina: la gabapentina es un anticonvulsi-
vo muy eficaz del cual su mecanismo de accin
no est bien estudiado. Adicionalmente posee
un efecto analgsico en la neuropata dolorosa.
En un estudio multicntrico en los EUA,
68
la
monoterapia con gabapentina fue eficaz en el
manejo del dolor y en la interferencia en el sueo
asociada a ND perifrica. Tambin se observa-
ron efectos positivos en el estilo y calidad de vida.
Estimulacin nerviosa transcutnea (electrote-
rapia): la electroterapia ocasionalmente puede
ser til y es una de las terapias ms benignas
contra la neuropata dolorosa. Los electrodos se
deben colocar en reas estratgicas para iden-
tificar las reas sensitivas y as obtener el mayor
alivio del dolor.
Analgsicos: rara vez los analgsicos son tiles en
el tratamiento de la neuropata dolorosa, ya que
ms bien son utilizados por corto tiempo y en
algunos sndromes autolimitados como en la par-
lisis dolorosa del III NC que ocurre en los diabti-
cos. El uso de narcticos contra el dolor crnico no
es muy popular debido al riesgo de adiccin.
Calcitonina: en un estudio de diez pacientes de
casos y controles con ND dolorosa tratados con
100U de calcitonina al da, el 39% de los
pacientes refirieron un alivio casi total de la
sintomatologa. Esta mejora se observ slo
despus de 2 semanas de tratamiento.
69
c) Tratamiento de las neuropatas de fibras largas: los
pacientes con neuropata de fibras largas por lo
general son incoordinados y atxicos, por lo que
tienen mayor incidencia de cadas en relacin a
pacientes sanos. Se han descrito las siguientes
recomendaciones para este tipo de pacientes:
Entrenamiento de la marcha y la fuerza.
Manejo del dolor (explicado anteriormente).
Uso de zapatos apropiados para las deformi-
dades (ortopdicos).
Estiramiento tendinoso en caso de acorta-
miento del tendn de Aquiles.
Uso de bifosfonatos en caso de osteopenia.
Reconstruccin quirrgicas, frulas y yesos en
caso de requerirse.
d) Manejo de la neuropata autonmica:
Prevencin y reversibilidad de la neuropata
autonmica: ha quedado ya muy claro y esta-
blecido que un control glucmico estricto a
largo plazo,
70
buen control de lpidos, hiper-
tensin y el uso de antioxidantes e inhibidores
de la ECA reducen el riesgo de neuropata
autonmica.
57
Tambin se ha observado que
la mortalidad en pacientes con infarto agudo al
miocardio est en funcin de la variabilidad
entre latido y latido. Esto se puede reducir en
un 33% con un tratamiento a corto plazo con
insulina.
71
El trasplante exitoso de pncreas
tambin ha reportado una mejora en la res-
puesta y reconocimiento de los sntomas cau-
sados por la hipoglucemia de la epinefrina en
pacientes con diabetes crnica y con neuropa-
ta autonmica establecida. Se ha observado
que existe un componente metablico rever-
sible en pacientes con neuropata autonmica
cardiaca temprana.
72
Hipotensin postural: el sndrome de hipotensin
postural es un mareo y sncope relacionados con
la posicin. Los pacientes que cursan con DM 2 y
adems con hipotensin ortosttica son hipovol-
micos y tienen insuficiencia simptico-adrenal;
estos dos factores contribuyen a la patognesis de
la hipotensin ortosttica.
73
La hipotensin postu-
ral en los pacientes con neuropata autonmica
diabtica puede representar un problema de
difcil manejo. El aumentar la presin arterial en la
bipedestacin debe balancearse previniendo la
hipertensin en la posicin supina.
Retorno venoso: en medida de lo posible se debe
de favorecer el retorno venoso de la periferia
utilizando medias de cuerpo completo. La sola
compresin de los miembros plvicos es menos
efectiva, y esto refleja la capacidad del abdomen
sobre las piernas. A los pacientes se les debe
instruir en colocrselas mientras estn acostados y
no retirarlas hasta que estn en posicin supina.
Terapia farmacolgica: algunos pacientes con
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
21
edigraphic.com
hipotensin ortosttica pueden beneficiarse uti-
lizando 9-alfa-fluorohidrocortisona; pero des-
graciadamente la sintomatologa no mejora has-
ta que desarrollan edema, adems de que existe
el riesgo de desarrollar falla cardiaca congestiva
e hipertensin. Si la fluorohidrocortisona no
funciona, se pueden utilizar agonistas y antago-
nistas adrenrgicos. La metoclopramida puede
ser til en pacientes con exceso de dopamina o
con sensibilidad aumentada al estmulo dopami-
nrgico. Los pacientes con exceso de receptores
alfa-2 adrenrgicos pueden responder al trata-
miento con yohimbina. En aquellos pacientes
con aumento de los receptores beta-adrenrgi-
cos puede ser de utilidad el propanolol. Una
deficiencia de los receptores alfa-2 adrenrgicos
puede ser tratada con un agonista alfa 2 como la
clonidina, que en este caso, paradjicamente
incrementa la presin arterial; se debe iniciar
con dosis pequeas e incrementarla gradual-
mente. Si las medidas anteriores fallaran, la
midodrina, un agonista alfa-1-adrenrgico en
combinacin con dihidroergotamina y cafena
pueden ser de ayuda. En algunos pacientes existe
una hipotensin ortosttica refractaria que pue-
de responder al uso de octetrido administrado
subcutneamente por las maanas.
Gastropata: los desrdenes motores gastrointesti-
nales son frecuentes y variados en los pacientes
con DM tipo 2
74
y existe una pobre correlacin
entre los sntomas y la evidencia objetiva de un
defecto funcional u orgnico. El primer paso en el
manejo de la gastroparesia diabtica consiste en
mltiples y escasas comidas. Adems se debe de
disminuir la ingestin de grasas ya que retardan el
vaciamiento gstrico. Se debe de mantener un
buen control glucmico.
75
Se ha utilizado meto-
clopramida, cisaprida y domperidona, obtenin-
dose mejores resultados con la primera. La eritro-
micina administrada en suspensin va oral o en
forma de supositorio tambin puede ser de utili-
dad, ya que acta sobre el receptor de motilina,
acortando el tiempo de vaciamiento gstrico.
76
Si
estos frmacos fallan y persiste la gastroparesia
puede ser necesario realizar una yeyunostoma.
Enteropata: la enteropata ya sea que involucre el
intestino delgado o el colon puede producir cons-
tipacin crnica o diarrea explosiva, y el manejo
de estas complicaciones puede resultar difcil.
Antibiticos: la estasis intestinal promueve so-
brecrecimiento bacteriano y ste precipitar la
diarrea. El tratamiento contra esto bsicamente
consiste en antibiticos de amplio espectro,
como tetraciclinas o trimetroprim con sulfame-
toxazol. El metronidazol ha demostrado ser el
ms efectivo y se debe continuar durante por lo
menos 3 semanas.
Colestiramina: la retencin de cidos biliares
puede ocurrir, y son altamente irritativos para la
mucosa intestinal, por lo que se recomienda
quelar estas sales biliares con colestiramina, 4g
tres veces al da para mejorar los sntomas.
Difenoxilato con atropina: puede ser til en el
control de la diarrea, pero el megacolon txico
puede ocurrir por lo que debe utilizarse con
mucho cuidado.
Dieta: los pacientes con pobre digestin, se ven
beneficiados con una dieta libre de gluten. Hay
que tener cuidado con ciertas fibras en pacien-
tes neuropticos, ya que existe la posibilidad de
formacin de bezoares debido a la extasa
intestinal que presentan los pacientes con gas-
troparesia o constipacin.
Cistopata: los pacientes con vejiga neurognica
deben de ser instruidos a palparse la vejiga en
busca de globo vesical, y si no pueden miccio-
nar, realizar la maniobra de Cred para permitir
el flujo de orina. Se pueden utilizar parasimpa-
ticomimticos del tipo del betanecol, pero no
siempre se logra un vaciamiento total de la
vejiga. Tambin se puede lograr una relajacin
del esfnter con el uso de alfa-1 bloqueadores
como el doxazosin.
12
Por ltimo se puede reco-
mendar el autosondeo, siendo el riesgo de
infeccin relativamente bajo.
Disfuncin sexual: la disfuncin erctil (DE)
ocurre en el 50-75% de los hombres diabticos,
y ocurre ms tempranamente que en la pobla-
cin general. La incidencia de DE en hombres
diabticos de entre 20 y 29 aos es del 9% y
llega al 95% a la edad de 70 aos. Inclusive la DE
puede ser el sntoma debutante de la diabetes.
En ms del 50% de los pacientes la DE se
presenta a los 10 aos del diagnstico de diabe-
tes y puede preceder a otras complicaciones. La
etiologa de la DE en pacientes diabticos es
multifactorial: neuropata, enfermedad vascu-
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
22
lar, control glucmico, nutricin, desrdenes
endocrinos, factores psicgenos o hasta secun-
daria a medicamentos utilizados contra la mis-
ma diabetes y sus complicaciones. Se estn
empezando a presentar opciones teraputicas
contra este desorden.
Sialorrea: la sialorrea es ms comn de lo que se
pensaba, y se maneja de manera muy efectiva con
la aplicacin tpica de glicopirrolato, que dismi-
nuye tanto su frecuencia como su severidad.
77
VISIN A FUTURO
Existen nuevas reas que se estn explorando con el
objetivo de aumentar el flujo sanguneo a travs del
vasa nervorum como los anlogos de prostaciclinas
(beraprost), bloqueando a los tromboxanos A2 y dro-
gas que restauran la actividad de la Na/K ATPasa como
el cilostazol (que es un potente inhibidor de la fosfo-
diesterasa) y el cido alfa-lipoico. Estos frmacos, por
desgracia, no han alcanzado su uso en la clnica.
REFERENCIAS
1. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of
diabetes of the development and progression of long-term compli-
cations in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1993;329:977-986.
2. Jude E, Boulton AJM. End stage complications of diabetic neuro-
pathy. Diabetes Rev 1999;7:395-410.
3. Sima AAK, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy. Dia-
betologia 1999;42:773-788.
4. Vinik A, Park T, Stansberry K, Pittenger G. Diabetic neuropathies.
Diabetologia 2000;43:957-973.
5. Ward JD. Improving the prognosis in type 2 diabetes: diabetic
neuropathy is in trouble. Diabetes Care 1999;22:B84-88.
6. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS et al. A multicentre study of
the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United
Kingdom hospital clinic population. Diabetes 1989;38:1456-61.
7. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM et al. and the Eurodiab IDDM
study Group: prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its
relation to glycaemic control and potential risk factors. The Eurodiab
IDDM complications study. Diabetologia 1996;39:1377-84.
8. Said G. Diabetic neuropathy: an update. J Neurology 1996;243:
431-440.
9. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of
diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997;46(Suppl. 2):S54-57.
10. Greene DA, Sima A, Pfeifer MA et al. Diabetic neuropathy. Ann
Rev Med 1990;41:303-17.
11. Ellenberg M. Diabetic truncal mononeuropathy: a new clinical
syndrome. Diabetes Care 1978;1:10-13.
12. Vinik AI, Holland MT, LeBeau JM, Liuzzi FJ et al. Diabetic
neuropathies. Diabetes Care 1992;15:1926-1975.
13. Zochodne DW. Diabetic neuropathies: Features and mechanisms.
Brain Pathol 1999;9:369-391.
14. Llewelyn JG, Thomas PK, King RH. Epineurial microvasculitis in
proximal diabetic neuropathy. J Neurol 1998;245:159-165.
15. Steck AJ, Kappos L. Gangliosides and autoimmune neuropathies:
classification and clinical aspects of autoimmune neuropathies. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(Suppl):26-28.
16. Bird SJ, Brown SJ. The clinical spectrum of diabetic neuropathy.
Semin Neurol 1996;16:115-22.
17. Tesfaye S, Malik R, Harris N et al. Arterio-venous shunting and
proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid
glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996;39:329-335.
18. Van Heel DA, Levitt NS, Winter TA. Diabetic neuropathic
cachexia: the importance of positive recognition and early nutritio-
nal support. Int J Clin Pract 1998;52:591-592.
19. Holland NR, Crawford TO, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW,
McArthur JC. Small-fiber sensory neuropathies: clinical course and
neuropathology of idiopathic cases. Ann Neurol 1998;44:47-59.
20. Said G, Bigo A, Ameri A et al. Uncommon early-unset neuropathy
in diabetic patients. J Neurol 1998;245:61-68.
21. Zola BE, Vinik AI. Effects of autonomic neuropathy associated
with diabetes mellitus on cardiovascular function. Coron Artery Dis
1992;3:33-41.
22. Stansberry KB, Shapiro SA, Hill MA, McNitt PM, Meyer MD,
Vinik AI. Impaired peripheral vasomotion in diabetes. Diabetes
Care 1996;19:715-721.
23. Haak ES, Usadel KH, Kohleisen M, Yilmaz A, Kusterer K, Haak
T. The effect of alpha-lipoic on the neurovascular reflex are in
patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microsco-
py. Microvasc Res 1999;58:28-34.
24. Vinik A. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J
Med 1999;107:17S-26S.
25. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-
products: a review. Diabetologia 2001;44:129-146.
26. Bucala R. Lipid and lipoprotein modification by AGEs role in
atherosclerosis. Exp Physiol 1997;82:327-337.
27. Cooper ME. Interaction of metabolic and haemodynamic factors
in mediating experimental diabetic nephropathy. Diabetologia
2001;44:1957-1972.
28. Savage S, Estacio RO, Jeffers B, Schrier RW. Urinary albumin
excretion as a predictor of diabetic retinopathy and cardiovascular
disease in NIDDM. Diabetes Care 1996; 19:1243-1248.
29. Greene DA, Stevens MJ, Obrosova I, Feldman LF. Glucose-induced
oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy.
European Journal of Pharmacology 1999;375:217-223.
30. Brownlee M. Lilly Lecture 1993. Glycation and diabetes compli-
cations. Diabetes 1994;43:836-841.
31. Cameron NE, Eaton SFM, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors
and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuro-
pathy. Diabetologia 2001;44:1973-1983.
32. Feldman EL, Stevens MJ, Greene DA. Pathogenesis of diabetic
neuropathy. Clinical Neuroscience 1997;4:365-70.
33. Dyck PJ, Giannini C. Pathologic alterations in the diabetic neuro-
pathies of humans: A review. J Neuropath Exp Neurol 1996;55:
1181-1193.
34. Oates PJ, Mylari BL. Aldose reductase inhibitors: Therapeutic
implications for diabetic complications. Expert Opin Investig Drugs
1999;8:2095-2119.
35. Sima AAF, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an
update. Diabetologa 1999;42:773-788.
36. Cotter MA, Cameron NE, Keegan A, Dines KC. Effects of acetyl-
and proprionyl-carnitine on peripheral nerve function and vascular
supply in experimental diabetes. Metabolism 1995;44:1209-.1214.
37. Sima AAF, Srinivas PR, Kommaraju S, Venna S, Wahren J,
Grunberger G. Enhancement of insulin receptor activity by C-
peptide. Diabetologia 1998;41[Suppl 1]:A177.
38. Sima AAF, Bril VN et al. Regeneratiion and repair of myelinated
fibers in the sural nerve biopsies from patients with diabetic
Martnez-Conde FA y cols. Neuropata diabtica
Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2002;5(1-2):7-23
23
edigraphic.com
neuropathy treated with an aldose reductase inhibitor. N Engl J
Med 1988;319:548-555.
39. Celiker R, Basgoze O, Bayracktar M. Early detection of neurolo-
gical involvement in diabetes mellitus. Electromyogr Clin Neurophy-
siol 1996;36:29-35.
40. Vinik AI, Suwanwalaikorn S, Stansberry KB et al. Quantitative
measurement of cutaneous perception in diabetic neuropathy.
Muscle Nerve 1995;18:574584.
41. Hyllienmark L, Brismar T, Ludvigsson J. Subclinical nerve dys-
function in children and adolescents with IDDM. Diabetologia
1995;38:685692.
42. Ziegler D, Mayer P, Wiefels K, Gries FA. Assessment of small and
large fiber function in long-term type I (insulindependent) diabetic
patients with and without painful neuropathy. Pain 1988;34:1-10.
43. Holland NR, Stocks A, Hauer P et al. Intraepidermal nerve fiber
density in patients with painful sensory neuropathy. Neurology
1997;48:708711.
44. McCarthy BG, Hsieh ST, Stocks A et al. Cutaneous innervation in
sensory neuropathies: evaluation by skin biopsy. Neurology
1995;45:18481855.
45. Holland NR, Crawford TO, Hauer P et al. Small-fiber sensory
neuropathies: clinical course and neuropathology of idiopathic
cases. Ann Neurol 1998;44:4759.
46. Levy DM, Terenghi G, Gu X-H et al. Immunohistochemical
measurements of nerves and neuropeptides in diabetic skin: rela-
tionship to tests of neurological function. Diabetologia
1992;35:889897.
47. Young MJ, Veves A, Breddy JL, Boulton AJM. The prediction of
diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception
thresholds. Diabetes Care 1994;17:557560.
48. Dyck PJ, Karnes JL, OBrien PC et al. The Rochester Diabetic
Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis
and staged severity. Neurology 1992;42:1164-1170.
49. Albers JW, Brown MB, Sima AAF, Greene DA. The tolrestat study
group for the early diabetes intervention trial. Nerve conduction
measures in mild diabetic neuropathy in the early diabetes inter-
vention trial: the effects of age, sex, type of diabetes duration, and
anthropometric factors. Neurol-ogy 1996;46:8591.
50. Dyck PJ, Davies JL, Litchy WJ, OBrien PC. Longitudinal asses-
sment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the
Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Neurology
1997;49:229239.
51. Dyck PJ, Melton LJ III, OBrein PC, Service FJ. Approaches to
improve epidemiological studies of diabetic neuropathy: insights
from the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Diabetes
1997;46(suppl 2):S5-S8.
52. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of
diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997;46(suppl 2):S54-S57.
53. Pirart J. (1977) Diabetes mellitus and its degenerative complica-
tions: a prospective study of 4,400 patients observed between
1947 and 1973. Diabetes Metab 3:245-256.
54. UK prospective diabetes study (UKPDS) Group (1998). Effect of
intensive blood glucose control with metformin on complications
in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet
352:854-865.
55. UK prospective diabetes study (UKPDS) Group (1998). Effect of
intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet 352:837-853.
56. UK prospective diabetes study (UKPDS) Group (1998). Tight
blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 317:703-713.
57. Gaede P, Bedel P, Prving HH, Pedersen O. (1999) Intensified
multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus
and microlabuminuria: the Steno type 2 randomized study. Lancet
353:617-622.
58. Boulton AJN, Levy S, Comstock J. (1990) A multicentre trial of
the aldose reductase inhibitor tolrestat in patients with symptoma-
tic diabetic neuropathy. Diabetologia 33:431-37.
59. Greene DA, Arezzo JC, Brown MB. (1999) Effect of aldose reduc-
tase inhibition on nerve conduction and morphometry in diabetic
neuropathy. Zenarestat Sudy Group. Neurology 53:580-591.
60. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G.
(1997) Effects of treatment with the antioxidant alpha lipoic acid
on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month
randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study) Deuts-
che Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care 20:369-373.
61. Krendel DA, Costigan DA, Hopkins LC. (1995) Successful treat-
ment of neuropathies in patients with diabetes mellitus. Arch
Neurol 52:1053-1061.
62. Sindrup SH, Jensen TS. (1999) Efficacy of farmacological treat-
ments of neuropathic pain: an update and effect related to mecha-
nism to drug action. Pain 83:384-400.
63. Jarvis B, Couckell AJ. (1998) Mexiletine. A review of its therapeu-
tic use in painful diabetic neuropathy. Drugs 56:691-707.
64. Haraty Y, Gooch C, Swenson M et al. (1998) Double-blind
randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of
diabetic neuropathy. Neurology 50:1842-1846.
65. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, Tsigos C, Max MB. (1997)
High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic
neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 48:1212-1218.
66. Max M, Lynch S, Muir J. (1992) Effects of desipramine, amitryp-
tyline and fluoxetine on pain diabetic neuropathy. N Engl J Med
326:1250-1256.
67. Gorson KC, Schott C, German R, Ropper AH, Rand WM. (1999)
Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a
placebo controlled, double-blind, crossover trial. J Neurol Neuro-
surg Psychiatry 66:251-252.
68. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR et al. (1998) Gabapentin
for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients
with diabetes mellitus. JAMA 280:1831-1836.
69. Zickleniewski W. (1990) Calcitonin nasal spray for painful diabe-
tic neuropathy. Lancet 336. 449.
70. DCCT research Group (1995). The effect of intensive diabetes
therapy on the development and progression of neuropathy. Ann
Intern Med 122:561-568.
71. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. (1999) Glyco-
metabolic state at admission. Important risk marker of mortality in
conventionally trwated patients with diabetes mellitus and acute
myocardial infarction: Long-term results from the Diabetes and
Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGA-
MI) Study. Circulation 99:2626-2632.
72. Burger AJ, Weinrauch LA, DElia J, Aronson D. (1999) Effects of
glycemic control on heart rate variability in type 1 diabetic patients with
cardiac diabetic autonomic neuropathy. Am J Cardiol 84: 687-691.
73. Laederach-Hofmann K, Weidmann P, Ferrari P. (1999) Hypovo-
lemia contributes to the pathogenesis of orthostatic hypotension in
patients with diabetes mellitus Am J Med 106:50-58.
74. Annese V, Bassorti G, Caruso N et al. (1999) Gastrointestinal motor
dysfunction, symptoms, and neuropathy noninsulin-dependent (type
2) diabetes mellitus J Clin Gastroenterol 29:171-177.
75. Stacher G, Scherntthaner G, Francesconi M et al. (1999) Cisapride
versus Placebo for 8 weeks on glycemic control and gastric emptying
in insulin-dependent diabetes: a double-blind cross-over trial. J
Clin Endocrinol Metab 84: 2357-2362.
76. Erbas T, Varoglu E, Erbas B, Tastekin G, Akalin K. (1993)
Comparison of metoclopramide and erythromycin in the treat-
ment of diabetic gastroparesis. Diabetes Care 16:1511.1514.
77. Shaw JE, Abbott CA, Tindle K, Hollis S, Boulton AJ. (1997) A
randomized controlled trial of topical glycopyrrolate, the first
specific treatment for diabetic gustatory sweating. Diabetologia
40:299-301.