HEMOGLOBINOPATIAS

Qu es la hemoglobina?

La hemoglobina est compuesta principalmente por una protena llamada hemo, que es una
protena que contiene hierro y que le otorga el color rojo a la sangre. Se encuentra en los glbulos
rojos y es la encargada del transporte de oxgeno por la sangre desde los pulmones a los tejidos.
La hemoglobina tambin transporta dixido de carbono, que es el producto de desecho del
proceso de produccin de energa, lo lleva a los pulmones desde donde es exhalado al aire.

HEMOGLOBINOPATAS:

Las hemoglobinopatas son trastornos que afectan a la estructura, la funcin o la produccin de
hemoglobina. Suelen ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato anormal en una
prueba de laboratorio en una persona asintomtica, hasta provocar la muerte fetal intrauterina.
Las distintas formas en que se pueden presentar incluyen anemia hemoltica, eritrocitosis, cianosis
o estigmas vasooclusivos.

En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa la existencia de un trastorno de la
molcula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la Hb
producidas por el simple cambio de un aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino
talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de
una cadena completa de globina.

Existen 5 clases principales de Hemoglobinopatas:

1) Hemoglobinopatas Estructurales:

Se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminocidos de una cadena de
Globina, Alterando las Propiedades Fisiolgicas de las Variantes de Hemoglobina y Provocando las
Manifestaciones Clnicas Caractersticas.

Las hemoglobinopatas estructurales se clasifican en cuatro grandes grupos:

1.1 Hemoglobinas con disminucin de la solubilidad (HbS y HbC).

Las mutaciones con disminucin de la solubilidad suelen situarse prximas a la superficie de la
molcula por lo que, en la mayora de los casos, se acompaan tambin de un cambio de carga
elctrica y alteracin de la movilidad electrofortica. Ejemplos de este tipo de heoglobinopatas
son la HbS con polimerizacin de la desoxi-hemoglobina y causante de la anemia falciforme y la
HbC caracterizada por una cristalizacin peculiar de la hemoglobina en el interior de los
eritrocitos. La gran mayora de estas mutaciones se han detectado mediante electroforesis de
zona a pH alcalino.

HEMOGLOBINOPATA S (DREPANOCITOSIS O ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES)

Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mundo. En su forma heterocigota afecta al
8% de la poblacin negra de los Estados Unidos y al 25% de la poblacin negra africana, aunque
tambin puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de Espaa, Italia y Grecia, en
puntos del Magreb y la pennsula Arbiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base
qumica de la drepanocitosis es la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena
beta de globina por valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteracin de la
cadena de globina, que polimeriza a baja tensin de oxgeno, formndose largas fibras de Hb que
distorsionan to-talmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de hoz. Estos hemates
falciformes aumentan la viscosidad sangunea y bloquean la circulacin capilar en diferentes reas
del organismo, produciendo microinfartos.

El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece con-ferir cierta proteccin frente a la malaria,
motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnstico de
hemoglobinopata S en estado homocigoto o he-terocigoto se basa en la identificacin de la Hb S
en la elec-troforesiso isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras tcnicas ms sencillas
que permiten sospechar la exis-tencia de una Hb S, como son la induccin de la falcifor-macin
(observacin en fresco de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la
solubilidad de la Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano). Las
manifestaciones clnicas varan segn el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S.

El rasgo drepanoctico (AS) es una anomala que raras veces produce sintomatologa o altera-
ciones del hemograma, a menos que las condiciones am-bientales sean extremas (hipoxia,
deshidratacin). La altera-cin clnica ms frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de
Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolo-ra. Se han descrito algunos casos de pacientes con
rasgo dre-panoctico que han sufrido un episodio de rabdomilisis tras el ejercicio intenso. En el
rasgo drepanoctico la Hb S repre-sentael 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de ma-
nifiesto con las pruebas de solubilidad, de induccin de la falciformacin y con la electroforesis de
Hb. El rasgo drepa-noctico no requiere tratamiento.

Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC).

La hemoglobinopata SC produce un cuadro clnico menos grave que el de la he-moglobinopata
SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas
escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin embargo, la afectacin retiniana
es ms grave que en la hemo-globinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la reti-nopata
proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin son ms frecuentes los accidentes
trombticos.

Hb S-betatalasemia.

La combinacin Hb S-betatalasemia produce un cuadro clnico de inferior o igual gravedad al de la
drepanocitosis. Esta anomala es particularmente frecuen-te en Sicilia.

HEMOGLOBINOPATA C:

La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmi-co de la posicin 6 de la cadena beta por
lisina. Es una hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede encontrarse con cierta
frecuencia en Espaa. El estado ho-mocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolti-ca
crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la
Hb C tiende a crista-lizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusi-vas como las de la
Hb S. La morfologa eritrocitaria se carac-teriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C
interfiere en la determinacin por cromatografa en columna de la Hb A (cuyo aumento es
caracterstico de la betatalase-miaheterocigota).

HEMOGLOBINOPATA J

Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin 16 de la cadena beta por cido asprtico.
Es una Hb de mi-gracin rpida. No produce ningn trastorno en estado hete-rocigoto. Endmica
en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.

Otras hemoglobinopatas:

La Hb D no produce trastorno alguno en estado heteroci-goto. El estado homocigoto, muy
infrecuente, produce una discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de la Hb D es la
misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no
pro-duce alteraciones clnicas, pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado
heterocigoto provoca slo mi-crocitosis discreta.

1.2. Hemoglobinas con disminucin de la estabilidad molecular (hemoglobinas inestables).

Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin
globina-hem, pueden producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin y precipitacin
de las cadenas de globina. Los hemates se destruyen bsicamente en el bazo.

El cuadro clnico es el de una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con co-lorantes
supravitales da a los hemates un aspecto caracters-tico, por lo que estas anemias se
denominaban antiguamen-te anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos. Se conocen
actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias
hemolti-cas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hemato-lgicas, pasando por
cuadros de anemia hemoltica crnica candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante
de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica son los episodios febriles y, con
menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente sulfamidas).

El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse ante una hemlisis crnica de carcter
familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medi-camentos (cuadro
similar al de algunos dficit enzimticos). La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una
banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la presencia de cuerpos de Heinz; la
inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con
isopropanolol. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico. A veces es necesaria la
esplenectoma, pero la mayora de los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo su-
plementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante.

1.3. Hemoglobinas con alteracin de la afinidad por el oxgeno.

Se producen por mutaciones situadas a nivel de las reas de contacto entre las subunidades a y b
de la molcula de Hb o de la zona de unin del 2,3 DPG a la cadena b. De acuerdo con la
naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno, siendo las primeros mucho ms frecuentes que las segundos. Se
heredan con carcter autosmico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras
hemoglobinopatas estructurales, incompatibles con la vida.

Las hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno cursan clnicamente con
poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja afinidad por el oxgeno son
asintomticas, cursando a veces con cianosis ligera por
desaturacin de la Hb a nivel de sangre venosa.


a) Alta afinidad por el Oxgeno
Policitemia:

Es un trastorno en el cual hay demasiados glbulos rojos en la circulacin sangunea. Es el opuesto
de la anemia, que ocurre cuando hay escasez de glbulos rojos en la circulacin. La policitemia
tambin se denomina pltora (aumento excesivo de sangre). Esto hace que halla mucho oxgeno
en la sangre.

b) Baja afinidad por el Oxgeno
Cianosis

Es la coloracin azulada de la piel mucosas y lechos ungueales, usualmente debida a la existencia
de por lo menos, 5 g% de hemoglobina reducida en la sangre circulante o de pigmentos
hemoglobnicos anmalos (metahemoglubina o sulfohemoglobina) en los glbulos rojos.
La cianosis se clasifica como central o perifrica (Tabla No.1):
La cianosis central resulta de la hipoxemia arterial causada por alteracin de la funcin pulmonar
(hipoventilacin alveolar, alteraciones de la ventilacin-perfusin, transtornos de difusin de
oxgeno) o por la existencia de cortocircuitos intracardiacos derecha-izquierda (defectos septales),
entre los grandes vasos (conducto arterioso) o en los pulmones. Tambin puede observarse en la
policitemia vera en ausencia de insaturacin arterial de oxgeno, debido al incremento de
hemoglobina reducida en la sangre. En la cianosis central tanto la piel como las mucosas tienen el
color azulado.

La cianosis perifrica aparece como resultado de la disminucin del flujo sanguneo perifrico y de
vasoconstriccin. El flujo sanguneo lento permite que cada hematn dure en contacto con los
tejidos durante ms tiempo; en consecuencia, se extrae ms oxgeno de la sangre arterial con el
posterior incremento de hemoglobina reducida en la sangre venosa. Se observa habitualmente en
los tejidos perifricos (manos, orejas, nariz y pies), pudiendo ser generalizada o localizada. Las
causas que la originan son mltiples, siendo las principales la exposicin al fro, la insuficiencia
cardiaca y la obstruccin venosa.

Etiologa de las cianosis

CIANOSIS CENTRAL

1. Enfermedades cardiacas congnitas: tetraloga de Fallot, sindrome de Eisenmenger,
transposicin de los grandes vasos.

2. Enfermedad pulmonar

a. Aguda: neumona, tromboembolismo pulmonar, atelectasis

b. Crnica:

1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. EPOC

2. Enfermedad pulmonar restrictiva

3. Anomalas hemoglobnicas: metahemoglobinemia, sulfohemoglobinemia

a. Congnita

b. Adquirida

CIANOSIS PERIFERICA

1. Reduccin del gasto cardiaco: insuficiencia cardiaca, estenosis mitral

2. Exposicin al fro

3. Obstruccin arterial

4. Obstruccin venosa



1.4. Metahemoglobinas (HbM).

El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado fe-rroso (Fe 2+ ) y, en condiciones normales,
menos del 1% se halla oxidado . Este hierro frrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el
sistema diaforasa-citocromo b 5 . Algunas mutaciones genticas son capaces de inducir cambios
en la molcula de Hb . Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas Hb,
denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clni-ca que producen es cianosis en varios
miembros de la mis-ma familia. No requiere tratamiento.

2) Talasemia.

Es un trastorno hereditario caracterizado por la produccin defectuosa de hemoglobina que lleva
a una disminucin en la produccin y un aumento de la destruccin de los glbulos rojos.
La hemoglobina contiene dos cadenas, la globina alfa y beta. Existen defectos genticos, de
carcter hereditario, que causan un desequilibrio en la produccin de una de las cadenas de
globina alfa o beta.

Las talasemias beta son causadas por una mutacin en la cadena de la globina beta. Para adquirir
la forma mayor de la enfermedad, los genes se deben heredar de ambos padres. Si se hereda un
solo gen, la persona es portadora de la enfermedad, pero no experimenta los sntomas. sta es la
forma menor.

Talasemia Mayor

La talasemia mayor es la forma ms severa de anemia y es una forma hereditaria de la anemia
hemoltica, caracterizada por anomalas en la produccin de los glbulos rojos sanguneos
(hemoglobina). La disminucin del oxgeno en el organismo se manifiesta desde los 6 meses de
edad y si no se le da tratamiento generalmente produce la muerte en unos pocos aos. Aqu se
pueden observar los glbulos rojos sanguneos de forma anormal, plidos (hipocrmicos) y
pequeos asociados con esta enfermedad. Las clulas ms oscuras probablemente representan los
glbulos rojos normales de una transfusin de sangre.

Talasemia menor

La talasanemia menor es un tipo hereditario de anemia hemoltica menos severo que la
talasanemia mayor. Este frotis de sangre perteneciente a un individuo que padece talasanemia
muestra glbulos rojos sanguneos de varias formas (poiquilocitosis), plidos (hipocrmicos) y
pequeos (microcticos), los cuales tienen menor capacidad para transportar el oxgeno que los
glbulos rojos sanguneos normales.

En la forma mayor, los nios son normales al nacer, pero desarrollan anemia durante el primer
ao de vida. Algunos problemas que se pueden presentar son: insuficiencia en el crecimiento,
deformidad de los huesos y agrandamiento del hgado y del bazo. Las transfusiones de sangre
podran modificar algunas de las manifestaciones de la enfermedad, pero una sobrecarga de
hierro por las transfusiones pueden causar dao a los sistemas cardaco, heptico y endocrino.
La forma ms leve de la enfermedad, la talasemia menor, produce glbulos rojos pequeos y no
causa sntomas. Los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de talasemia y un
antecedente tnico de susceptibilidad a la enfermedad.

Las talasemias beta se presentan en personas de origen mediterrneo y, en menor grado, en
individuos chinos, asiticos y negros.
Las talasemias alfa se presentan ms comnmente en habitantes del sudeste de Asia y China y son
causadas por la eliminacin de uno o ms genes de la cadena de globina alfa. La forma ms severa
de estas talasemias causa un feto muerto o mortinato.

Datos:
Un frotis de sangre perifrica muestra glbulos rojos pequeos con forma anormal.
En la talasemia grave, la muerte por insuficiencia cardaca usualmente ocurre entre los 20 a 30
aos de edad. Los programas de hipertransfusin con terapias de quelacin mejoran los resultados
y un trasplante exitoso de mdula sea es curativo. Las formas menos severas de talasemia
usualmente no acortan el perodo de vida.






3) Variantes de Hemoglobina Talasmicas.

Combinan las Caractersticas de la Talasemia [por ejemplo, la Biosntesis Anormal de Globina] y de
las Hemoglobinopatas Estructurales [por ejemplo, una Secuencia de Aminocidos Anormal].
Ejemplos:

Hb Constant Spring

Sustitucin de un nucletido del triplete de terminacin. Cadena alfa. Se aaden 31 aminocidos
ms 172 en total. Mutante con subunidades ms grandes que surgen por sustitucin de una base
en el codn de terminacin o desviacin de la estructura que pone el codn de terminacin fuera
de fase. Frecuente en sureste asitico. Fenotipo de talasemia alfa. Cuando se hereda con el
haplotipo puede producir enfermedad por Hb H.

Hb Lepore

Surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona el extremo proximal del Gen
con el extremo distal del Gen estrechamente ligado a l.
El Cromosoma resultante contiene slo el Gen Fusionado.
La Globina Lepore [] se sintetiza escasamente, porque el gen fusionado est bajo el control del
dbil promotor de la -Globina.
Los alelos de Hb Lepore, tienen un Fenotipo Similar a la -Talasemia, excepto por la presencia
aadida del 2 a 20% de Hb Lepore.
Los Heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clsico de -Talasemia, tambin pueden
sufrir una Talasemia Grave.