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Nu + R-L R-Nu + L: Tema 3 Sustitución Nucleofílica A Carbono Saturado. Usos Sintéticos
Nu + R-L R-Nu + L: Tema 3 Sustitución Nucleofílica A Carbono Saturado. Usos Sintéticos
- H
2
O
n-C
17
H
35
C N
H
2
/Ni
presin
n-C
17
H
35
CH
2
NH
2
n-C
17
H
35
CH
2
N(CH
3
)
3
+
Jabn catinico
3 CH
3
Cl
Existen otros compuestos con Nitrgeno, en los que este puede actuar como nuclefilo:
Azida: Es una base dbil y buen nuclefilo puede reaccionar con RX y generar aminas
primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminacin.
Qumica Orgnica Avanzada
Jos Luis Ravelo Socas
21
Azida + RX Aminas 1
S
N
CH
2
-OTs N N N
+
:
: :
:
-
-
Na
+
+ CH
2
-N
3
CH
2
-NH
2
(94%)
1) LiH
4
Al
2) H
3
O
+
MeOH
Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos
controlar el producto de alquilacin.
NH
2
-NH
2
+ CH
3
-(CH
2
)
2
-I CH
3
-(CH
2
)
2
-NH-NH
2
(exceso)
Na
2
CO
3
Isocianato. Me permite la obtencin de metil-aminas secundarias.
CH
3
-CH
2
-I C O N
:
: :
:
-
Na
+
+
CH
3
-CH
2
- C O N
:
:
:
1) LiH
4
Al
2) H
3
O
+
CH
3
-CH
2
-NH-CH
3
(78%)
Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromticos. Son buenos nuclefilos y dan por sustitucin
nucleoflica sales de fosfonio tiles para la reaccin de Wittig.
CH
2
-Br
(C
6
H
5
)
3
P
:
+ (C
6
H
5
)
3
P-H
2
C
+
Br
-
Sal de fosfonio
Si el fosfito es de alquilo se generaran fosfonatos.
(C
2
H
5
O)
3
P
:
+ CH
3
-I
S
N
2
(C
2
H
5
O)
2
P
O
CH
3
CH
2
-CH
3
+
I
-
S
N
2
(C
2
H
5
O)
2
P
CH
3
O
+ Et-I
In fosfonio
Fosfonato
3.8 USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-H.
Consistira en la obtencin de hidrocarburos, al final de una secuencia sinttica por desplazamiento
de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.
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Hidruro de aluminio y litio (H
4
AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una
va S
N
2 con inversin de la configuracin.
H
Al
H
H H Li
+
-
+ R-L
L= X, OTs...
AlH
3
+ H-R + Li
+
L
-
ter
THF
LiAlH
4
+
O
1) Et
2
O
2) H
3
O
+
OH
S
N
2
(59%)
Si existe en la molcula varios grupos que podran reducirse, no es selectivo.
Borohidruro sdico (BH
4
Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, ms selectiva, til
para halogenuros benclicos y halogenuros terciarios.
(C
6
H
5
)
3
C-Cl + NaBH
4
(C
6
H
5
)
3
C-H
DME/H
2
O
NaOH
(96%)
C
Br
N
+ LiBH
4
/LiH
C N
(88%)
(RX impedidos)
CH
3
(CH
2
)
5
-CH-CH
3
OTs
CH
3
(CH
2
)
6
-CH
3
+ LiEt
3
BH/THF
(Super-hidruro)
Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heterotomo por hidrgeno cataltico
(no es en realidad una sustitucin nucleoflica, pero el resultado lo parece).
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O
CHCl
2
CH
3
O
(>99%)
H
2
/Pd-C
MeOH/KOH
3.9 USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-C.
La formacin de enlaces C-C es esencial en sntesis , y por tanto las reacciones de sustitucin
nucleoflica son uno de los mejores mtodos.
Cuando el nuclefilo es un organometlico (RLi, RMgX).
C N :
C C :
C C :
O
-
-
-
C C
O
: :
:
-
Nu carbonados
:
O
C
6
H
5
MgBr +
C
6
H
5
OMgBr
H
3
O
+
C
6
H
5
OH
Cuando el nuclefilo es cianuro, esto implica una extensin en un carbono de la cadena
carbonada.
NaCN + C
6
H
5
-CH
2
-Cl
H
2
O
C
6
H
5
-CH
2
-C N
(90%)
H
2
/Ni
C
6
H
5
-CH
2
-CH
2
-NH
2
(89%)
NaCN + Br-(CH
2
)
3
-Br
H
2
O
(85%)
2 CN-(CH
2
)
3
-CN
H
3
O
+
O O
OH HO
Cuando el nuclefilo es acetiluro.
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C C H + NH
2
Na H
NH
3
C C H
:
-
Na
+
Br
C C CH
2
-CH
2
-CH
3
+ BrNa H
(90%)
-30C NH
3
/-30C
2 Na + 2 NH
3
FeCl
3
/NH
3
2 Na
+
NH
2
-
+ H
2
Cuando el nuclefilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores
(o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintticos ms tiles.
Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:
-
N O
O
+
> C R
O
> S R
O
>
O
C OR
O
>
C N
C C
C C
:
O
-
C C
O
: :
:
-
+ BH
C C
O
H B:
-
+
pKa=20; Base= NaH, Na NH
2,
LiNEt
2,
(C
6
H
5
)
3
CNa t-BuOK en DME, NH
3
DMF
Si existen dos tomos de hidrgeno cidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilacin, se logra
con el control de los reactivos.
C C
O
H
H
C
O
OEt
H
3
C
B:
-
C C
O
H
C
O
OEt
H
3
C :
-
C C
O
H
C
O
OEt
H
3
C
-
:
: :
C C
O
H
C
O
OEt
H
3
C
:
-
: :
pKa= 5-15; Base= EtONa RONa en EtOH ROH
C C
O
C
3
H
7
H
C
O
OEt
H
3
C
(70%)
C
3
H
7
-Br
La descarboxilacin del producto alquilado abre una va sinttica an ms amplia.
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C C
O
C
3
H
7
H
C
O
OEt H
3
C
(90%)
HCl/H
2
O
C CH
2
O
H
3
C CH
3
+ CO
2
Obtencin de compuestos cclicos por dialquilacin.
C C
O
H
H
C
O
OEt EtO
1) EtONa/EtOH
2) Br-(CH
2
)
3
-Br
C C
O
(CH
2
)
3
-Br
H
C
O
OEt EtO
EtONa
EtOH
C
O
C
O
OEt EtO (67%)
CO
2
H
(44%)
1) NaOH/H
2
O
2)
+
,
Si existen dos posiciones -adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrgeno ms cido
se enolizara ms rpidamente y ser la posicin preferente a la alquilacin.
C
O
CH
3
H
2
C C
6
H
5
1 2
(C
6
H
5
)
3
C:
-
DME
C
O
CH
2
H
2
C C
6
H
5
:
-
C
O
CH
3
H
C
:
-
C
6
H
5
CH
3
I
C
O
CH
3
H
C C
6
H
5
CH
3
C
O
CH
2
H
2
C C
6
H
5
CH
3
+
(>93%)
(<1%)
En caso de un enolato altamente estable (-ceto-ester), ser necesario una base fuerte (KNH
2
) para
convertir el compuesto en un dianin, el cual ahora podr alquilarse por el lado menos cido, ya que
una vez formado ese enolato ser ms bsico, ms nucleoflico y reactivo. Ejemplo.
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C
O
CH
2
H
3
C
1 2
EtONa
C
4
H
9
-Br
C
O
OEt C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
EtOH
-
:
: :
C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
C
4
H
9 (70%)
NH
2
K
NH
3
C
O
H
C H
2
C C
O
OEt
-
:
: :
:
-
C
O
C
H
H
2
C C
O
OEt
-
:
: :
:
:
:
-
C
O
CH
2
H
2
C C
O
OEt
CH
3
1) CH
3
I
2) H
+
Mayoritario
C-alquilacin/O-alquilacin:
El anin enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos tomos: oxgeno y carbono (oxgeno
mayoritariamente por ser ms electronegativo).
C C
:
O
-
C C
O
: :
:
-
Por tanto, podra alquilarse por el oxgeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican
uno u otro curso de reaccin:
Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los
comparte ms fcilmente con otro tomo con el que forma enlace en la sustitucin
nucleoflica.
Disolventes prticos implica C-alquilacin y por tanto solvatan mejor al oxgeno y pueden
formar puentes de hidrgeno, dejando ms libre al carbono para actuar como nuclefilo.
Disolventes aprticos, polares da lugar a mezclas.
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C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
-
K
+
+ C
4
H
9
-Br
C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
C
4
H
9
+ C
O
H
C H
3
C C
O
OEt
C
4
H
9
EtOH 100% 0%
Acetona 90% 10%
DMS 53% 47%
Si el electrfilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilacin preferentemente.
Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enlicas.
O
+ [(CH
3
)
2
CH]
2
N
:
:
-
Li
O
:
: :
-
+
DME
Li
+
O
-
:
Li
+
OSi(CH
3
)
3
ClTMS
(80%)
C-alquilacin/N-alquilacin:
La enaminas son nuclefilos ambidentados de utilidad sinttica, son especies no cargadas:
C C :
N
-
C C
N
:
+
La enamina se prepara de un compuesto carbonlico y una amina secundaria. La reaccin de la
enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrlisis, para poder recuperar el carbonilo
original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitucin nucleoflica.
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O
N
H
+
H
+
N
+ H
2
O
N
:
+ Br-CH
2
-CO
2
Et
MeOH
S
N
2
N
CH
2
-CO
2
Et
+
Br
-
O
CH
2
-CO
2
Et
H
+
N
H
+
H
+
Br
-
(58%)