Effects of tranexamic acid on death, vascular

occlusive events, and blood transfusion in

trauma patients with significant haemorrhage
(CRASH-2)
a randomised, placebo-controlled trial
www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010
Luis Jimnez residente de 4 ao luis.jimenezlabaig@gmail.com
http://www.crash2.lshtm.ac.uk/

Hemorragias, entre las principales causas de muerte a nivel mundial

Heridas por trfico, 3 causa de muerte a nivel mundial en 2020

Pases menos desarrollados


FIBRINOLISIS
Rotura de los
cogulos
Trauma
Ciruga
HIPER
FIBRINOLISIS
INDICACIONES
2,3
: FUERA DE FICHA TCNICA
-[HEMORRAGIA]: tratamiento de hemorragia asociada a hiperfibrinolisis.
Tratamiento y profilaxis de hemorragia postquirrgica:
urologa (ej: prstata, vejiga urinaria, hematurias)
ginecologa (ej:menorragia)
obstetricia (ej: placenta previa y hemorragia posparto)
ciruga cardiaca
gastroenterologa
odontoestomatologa
hemorragia subaracnoidea.

Hemorragias intensas inducidas por un tromboltico.

- [ANGIOEDEMA HEREDITARIO].
B02AA: Antifibrinolticos: aminocidos

Presentaciones disponibles:
-500 mg 30 comprimidos
-500 mg 6 ampollas
2
BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. ltima actualizacin: 14/07/2010
3
Ficha Tcnica Amchafibrin. AEMPS
CONTRAINDICACIONES
2,3


Hipersensibilidad conocida al cido tranexmico
Embarazo
Lactancia
Estado de Coagulacin Intravascular Diseminado (CID)

PRECAUCIONES

Hematuria masiva (riesgo de obstruccin uretral)
Insuficiencia renal (>5,65 mg/dL Cr srica)
Tendencia protrombtica pronunciada conocida
(trastornos pretrombticos hereditarios: dficit de ATIII, protena C y S;
homocistinuria, liberacin defectuosa o disminucin del activador del
plasmingeno; displasmingenemia y disfibrinogenemia)
2
BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. ltima actualizacin: 14/07/2010
3
Ficha Tcnica Amchafibrin. AEMPS
Modos de utilizacin
4,5
:

Vas: IM: si
IV Directa: Si, a velocidad mxima 1mL/min
IV Intermitente: Si, diluir ampolla en 250-500 mL
IV Continua: NO
Epidural: NO

Compatible con Suero Fisiolgico y Suero Glucosado 5%

NO administrar por la misma lnea que por donde se administren los hemoderivados
5

4
Gua de administracin de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona.
5
Informe Comisin de Farmacia y Teraputica. H.U. Virgen del Roco. Junio 2010

DATOS DE UTILIZACIN EN EL HOSPITAL

463 consumo medio mensual P.V.C: 0,294 /vial
5556 viales/ao aproximado Coste anual (2009): 1349,01

PRINCIPALES SERVICIOS

MEDICINA INTERNA
CIRUGA GENERAL B, LAPAROSCOPICA, TORCICA
DIGESTIVO
UROLOGA
NEUMOLOGA
ONCOLOGA
ORL

FARMACOCINTICA

Modelo bicompartimental
Alcanza rpidamente la Cmax, desaparece a la 6 hora
t1/2 eliminacin: 3 horas aprox.

Amplia distribucin tisular, escasa unin a protenas plasmticas
Lenta liberacin a compartimentos celulares. Vd: 33% de la masa corporal

Pasa a placenta y leche materna NO USO EN EMBARAZO/LACTANCIA

Eliminacin va renal, forma inalterada.
90% de la dosis total administrada se elimina en las 12h tras
administracin


Posologa en INSUFICIENCIA RENAL:
Insuficiencia renal:

Cr srica: 1,35 y 2,82 mg/L: 10 mg/kg 2 veces al da
Cr srica entre 2,82 y 5,65 mg/L: 10 mg/kg 1 vez al da (cada 24 horas)
Cr srica superior a 5,65 mg/L: 10 mg/kg cada 2 das (cada 48 horas).
Revisin sistemtica, 53 ensayos
3836 participantes, Ciruga electiva
1/3 nmero de TRANSFUSIONES NECESARIAS RECIBIDAS
sin reduccin significativa de la mortalidad
Introduccin
Supuesta similitud en pacientes traumatolgicos ??
Introduccin
Mtodos
CRASH-2 , Ensayo clnico controlado con placebo

-variables:

MUERTE
EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS
RECIBIR TRANSFUSIONES SANGUNEAS


-pacientes: ADULTOS, TRAUMATOLGICOS

Hemorragia significativa


Considerados en riesgo



<8 horas desde que se produce la lesin

PS <90 mmHg,
FC >110 lat/min;
o ambos
Mtodos
Enmascaramiento y randomizacin

Aleatorizacin a nivel local, electrnicamente, sistema telefnico
Placebo y ampollas de medicamento indiferenciables
Procedimientos
Dosis de carga 1000 mg ACIDO TRANXAMICO en 10 minutos
IV directo
Perfusin 1000 mg ACIDO TRANXAMICO, en SF, en 8 horas
Medida de los resultados:

Variable principal: MUERTE EN <4 SEMANAS TRAS LA LESIN

categoras:
sangrado
oclusin vascular
fallo multiorgnico
lesin craneal

Variables secundarias:
eventos vasculares oclusivos (IAM, ictus, embolismo pulmonar, TVP)
IQ (neurociruga, CTO, C. abdominal, c.plvica)
recepcin de TRANSFUSIN SANGUNEA
Nro. Unidades de TRANSFUSIN recibidas


SOLO SE RECOGEN LAS RAMs RELEVANTES
Periodo de seguimiento: hasta 28 das tras la randomizacin
Datos recogidos va electrnica en el centro coordinador
Anlisis estadstico
Estudio piloto, riesgo de muerte


20.000 pacientes


Anlisis por INTENCIN DE TRATAR (ITT)

Resultados
Prdidas: 3 pacientes en estudio piloto. Retiran su consentimiento

No se produjeron RAMs de gravedad, serios o inesperados


Ensayo CRASH-2
Referencia: The Lance Online 15 junio 2010
-N de pacientes: 20.211
-Diseo: Randomizado, doble ciego, multicntrico frente a placebo
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:
Grupo activo, Acido tranexmico 1g en infusin de 10 minutos + 1g en infusin de 8 horas.
Grupo control, Placebo.
-Criterios de inclusin:
Pacientes en los que el clnico dudaba en ponerles o no cido tranexmico o dudaba en si tenan contraindicacin a tranexmico. Los
pacientes con indicacin o contraindicacin clara fueron excluidos por motivos ticos.
-Tipo de anlisis: Por intencin de tratar.
Resultados
Variable evaluada en el estudio Tranexmico
N =10.093
Placebo
N =10.114
DifAR (%)
IC 95%
p NNT
(IC 95%)
Principal
Muerte por cualquier causa
(intrahospitalaria hasta las 4 semanas
del trauma)
14.5% 16.0% 1.5%
(0.5% 2.5%)
0.0035 68
(40-200)
Muerte por sangrado
(intrahospitalaria hasta las 4 semanas
del trauma)
4.9% 5.7% 0.8
(0.2%-1.5%)
0.0077 119
(67-500)
Muerte por evento trombtico
(incluye IAM, ictus y TEP)
0.3% 0.5% 0.1%
(0-0.3%)
n.s.
Pacientes transfundidos 50.4% 51.3% 0.9% n.s.
Pacientes sometidos a ciruga 47.9% 48% 0.1% n.s.
Otros resultados o datos no mostrados
No hubo diferencias en la mortalidad por otras causas diferentes al sangrado.
En el anlisis de subgrupos no hubo diferencias significativas para ninguno de los siguientes: Glasgow inicial, presi n arterial sistlica inicial,
tipo de trauma y tiempo desde la randomizacin.
Problemas del ensayo
Los criterios de inclusin de pacientes son un tanto subjetivos pues dependen de la opinin del clnico. Por otro lado, el haber usado este
criterio subjetivo da una gran validez externa al ensayo
No se dan datos sobre otros tratamientos con hemoderivados.
Discusin
Fortalezas:

Aleatorizacin, estudio ciego

Grupos bien balanceados

Anlisis por INTENCIN DE TRATAR (ITT)

Variable primaria:
REDUCCIN significativa en MORTALIDAD por CUALQUIER CAUSA
sin riesgo aparente de eventos vasculares oclusivos

Diagnstico de hemorragia por trauma es difcil
capacidad del ensayo para mostrar efectos del AT
Debilidades

Posible infra-documentacin de eventos vasculares oclusivos

Cmo se logra el efecto ??
fibrinlisis muerte??

AT tiene efecto temprano 4 horas
No se midi el efecto anti-fibrinoltico
descartamos otros mecanismos?

Difcil valorar las prdidas de sangre, y el nmero de transfusiones
recibidas

Decisin de transfusiones es ms temprana que el fin de perfusin de AT
los pacientes tienen mayor probabilidad de recibir transfusiones

Discusin
Coste Eficacia Incremental (CEI)
VARIABLE evaluada Comparadores
NNT
(IC 95%)
Coste incremental
(A-B)


CEI
(IC95%)
Muerte por cualquier causa
(intrahospitalaria hasta las 4
semanas del trauma)
Tranexmico //
placebo
68
(40-200)
81.6
(48 240)
Discusin
Dosis inicial TEMPRANA
Mayor % de muertes ocurre TRAS el PRIMER da

Se elige un rgimen seguro, que NO CONTINUA tras el primer da
(cuando hay mayor probabilidad de eventos vasculares oclusivos)

NO hay de EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS REGIMEN SEGURO

Dosis basada en USO QUIRRGICO
D carga= 2,5 100 mg/Kg
D mantenimiento= 0,25 mg/Kg/h 4 mg/Kg/h
durante 1-12 horas

Dosis suficientes para LOGRAR FIBRINOLISIS (en Ciruga Cardaca)
Dcarga= 10mg/Kg
Dmantenimiento= 1mg/Kg/h

Dosis elegida EFICAZ en > 100 Kg y SEGURA en < 50 Kg

NECESARIOS ENSAYOS FASE II para DOSIFICAR EN ESTA POSIBLE INDICACIN
Discusin
Discusin

RIESGO de MUERTE

Posible uso en otras situaciones clnicas?
hemorragia intracraneal? NECESARIOS MS ESTUDIOS


OTRAS APLICACIONES POSIBLES

Hemorragia post-parto
ensayos disponibles muy pobres

INCLUSION EN LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES O.M.S?

oseltamivir? estavudina? efavirenz+emtricitabina+tenofovir?

Gracias!
Bibliografa consultada
1. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with
significant haemorrhage (CRASH-2) a randomised, placebo-controlled trial. www.TheLancet.com Vol 376 July 3,
2010 http://www.crash2.lshtm.ac.uk/
2. BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. ltima actualizacin: 14/07/2010
3. Ficha tcnica Amchafibrin. AEMPS. (Consultada Octubre 2010)
4. Gua de administracin de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona.
5. Informe Comisin de Farmacia y Teraputica. H.U. Virgen del Rocio. Junio 2010