Bioqumica metablica

Alberto Gmez Esteban 1

Leccin 12
Metabolismo del colesterol y
derivados
Generalidades
El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo,
derivado de otro lpido llamado isopreno, y de el derivan todos los esteroles y
esteroides en general presentes en nuestro organismo.
El colesterol en el organismo est distribuido fundamentalmente en plasma.
Generalmente se encuentra esterificado lo que causa una disminucin
drstica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentracin en plasma es
aproximadamente de 150-200 mg/dL. En plasma circula unido a
lipoprotenas.
Tambin encontramos el colesterol en la vescula biliar formando la bilis.
Aqu el colesterol no est esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero
se evita su precipitacin gracias a los fosfolpidos y sales biliares. Si aumenta
demasiado la colesterolemia en la vescula biliar, precipitara y dara lugar a
clculos biliares.
Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente
en las del sistema nervioso. La funcin que tiene el colesterol en las
membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida
disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rgida la aumenta.
Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de
las membranas biolgicas.
A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo, como las
hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. Tambin
hay otros intermediarios del colesterol de importancia.
La concentracin de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos
valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes
patologas.
El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una
dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. Tambin
es posible sintetizar el colesterol endogenamente, producindose
aproximadamente 600 mg diarios.
Debido a la escasa absorcin en la digestin, la mayor parte del colesterol se
sintetiza endgenamente.

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El colesterol se elimina fundamentalmente por prdidas de colesterol libre
por descamacin de epitelio intestinal, piel Tambin eliminamos el colesterol
directamente gracias a la prdida de derivados de ste (vitamina D, hormonas,
sales biliares)
El colesterol no se puede degradar y por ello su sntesis tiene una severa
regulacin.
En personas en crecimiento existe una importante prdida de colesterol debido
a la formacin de tejidos.
Todas las clulas tienen capacidad para formar colesterol pero
fundamentalmente se sintetizar en hgado, rganos reproductores, corteza
suprarrenal, intestino y tpicamente (piel).
Dentro de la clula esta sntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en
las membranas del retculo endoplsmico.
Sntesis de colesterol
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polmero de Acetil
CoA, por tanto su sntesis de colesterol tendr dos fases importantes:
1. Fase anaerobia. Polimerizacin anaerobia de Acetil CoA. Se llevar a
cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno.
2. Fase aerobia. Ciclacin y transformacin del escualeno en colesterol.
Requiere oxgeno.
Fase anaerobia
La sntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de
hidratos de carbono, como de lpidos y protenas. El objetivo de esta fase es,
partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno
1. Se unen dos molculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil
CoA, reaccin que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta
reaccin es la -cetotiolasa.
2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molcula de Acetil CoA para dar
lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima
encargada de la sntesis es la HMG CoA-sintasa.
Hasta este paso la sntesis de colesterol coincide con la sntesis de
cuerpos cetnicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la
sntesis de cuerpos cetnicos que era mitocondrial).
3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA,
liberndose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo
alcohol. El producto de esta reaccin es el Mevalonato un importante
intermediario de la sntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA
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reductasa. Esto gasta 2 molculas de poder reductor en forma de
NADPH+H
+
.
4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de
fosforilacin, lo que gasta 3 ATP. Esta reaccin da lugar a 3-fosfo-5-
pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas.
5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un
fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado
por la pirofosfomevalonato carboxilasa.
6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa
especfica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato.
7. Una molcula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se
combinan para dar una molcula de 10C llamado Geranil pirofosfato
8. Al Geranil pirofosfato se le une una molcula de isopentenil hasta dar
lugar a Farnesil pirofosfato
9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno.
El escualeno es una molcula abierta, cuyos enlaces simples tienen
capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar
para dar lugar a la propia molcula de colesterol.
Fase aerobia
Tiene lugar en el retculo endoplsmico y requiere oxigeno para cerrar los
ciclos del escualeno. Consiste en la formacin del lanosterol, y
posteriormente la transformacin de este compuesto en colesterol.
Estas molculas circulan unidas a una protena transportadora ya que son
enormemente insolubles.
Una vez que formamos el colesterol, ste libre y en exceso es muy perjudicial
para la clula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con
un cido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil
CoA-Colesterol-Acil-Transferasa)

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Regulacin de la sntesis de colesterol
Es preciso que est muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el
organismo
En arterias forma placas de ateroma
En vescula biliar precipita y forma clculos biliares
En membranas celulares altera los procesos de transporte al
modificar su fluidez.
Tambin existe una frrea regulacin debido a que cada molcula de colesterol
gasta una enorme cantidad de energa y poder reductor:
18 Acetil CoA
18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP
16 NADPH+H
Tambin depende de la dieta: si el colesterol est en exceso, se producir
menos biosntesis de ste, y al revs. Los diabticos independientemente de la
dieta, siempre tendrn el colesterol alto.
La enzima ms importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa:
Actividad. La regulacin en actividad se debe a la interconversin.
sta es una enzima que puede estar fosforilada (inactiva) o no
fosforilada (activa) por insulina.
La fosforilacin es catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa, que
a su vez es interconvertible. Fosforilada es activa y defosforilada es
inactiva.
La fosforilacin de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la
HMG CoA-reductasa-quinasa-quinasa de escasa importancia.
La defosforilacin de HMG-reductasa y de HMG CoA-reductasa-quinasa
viene catalizada por la PP1 que es inhibida por el I
1
(fosforilado la
inhibe) y la fosforilacin de I
1
viene dada por la PK A
El glucagn activa la PK A y por lo tanto promueve que estas enzimas
queden todas fosforiladas, ya que se promueve la fosforilacin de I
1
lo
que inhibe PP1 y esto causa que se inhiba la defosforilacin de estas
enzimas, y:
Quede activa HMG CoA reductasa-quinasa
Quede inactiva HMG CoA reductasa, inhibiendo la biosntesis de
colesterol
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La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las
formas defosforiladas de estas enzimas.
La PK C tambin fosforila la HMG CoA reductasa inactivndola.
Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener
calmodulina) tambin fosforilan HMG CoA reductasa inactivndola.

Alostrico. Tiene dos inhibidores alostricos
Colesterol
cidos grasos insaturados
Si existe un exceso de colesterol y ste se deposita en la membrana,
tambin se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la
biosntesis de colesterol.
Cantidad. Depende de la sntesis y degradacin de la enzima
Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la
cantidad de enzima.
Los corticoides y el glucagn disminuyen la cantidad de la
enzima
Dieta. La disminucin del colesterol de la dieta y el aumento de
cidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la
enzima.
Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la
ingesta de cidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la
cantidad de la enzima.

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Degradacin de colesterol
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA.
La nica forma eficaz de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo
que stos sern los productos que podemos considerar como degradacin de
colesterol.
Todos los das perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta
medida del exceso de colesterol.
Los cidos biliares se forman en el hgado a partir de colesterol:
1. El colesterol gracias a la 7 -hidroxilasa (requiere O
2
, citocromos) se
convierte en 7 -hidroxicolesterol.
2. Conversin en cidos biliares primarios (existe poca modificacin, y
las reacciones son simples). Los cidos biliares primarios tienen 24C,
tambin 2 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo.
Los ms importantes en el organismo son el clico y el
quenodesoxiclico.
Una vez formados se activan y se unen a aminocidos: glicocola o taurina.
La taurina es un aminocido muy importante como neurotransmisor y en la
formacin de cidos biliares.
Colil CoA + Taurina Taurocolato
El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiolgicamente ionizados y
neutralizados por sales sdicas o potsicas. De ah que se les denomine
cidos biliares conjugados o sales biliares.
Las sales biliares emulsionan los lpidos de la dieta, por lo que una vez que
disponemos de ellas, stas pasan a la vescula biliar donde se concentran y
pasan al intestino. En el intestino ejercen su funcin emulsionando los lpidos y
a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que
pierdan la conjugacin (glicocola o taurina) y una vez finalizan su funcin, en
su mayor parte se reciclan volviendo al hgado en lo que se conoce como
recirculacin enteroheptica.
Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia
creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados cidos
biliares secundarios:
Clico Desoxiclico
Quenodesoxiclico Litoclico
La mayor parte de cidos biliares secundarios vuelven otra vez al hgado
efectuando la recirculacin enteroheptica, pero sin embargo una pequea
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porcin (sobre todo los cidos biliares secundarios, pero tambin alguno
primario) se pierde en las heces, siendo sta una de las mejores formas del
organismo de deshacerse del colesterol.
Por tanto las sales biliares tendrn las siguientes funciones:
1. Emulsionan los lpidos de la dieta
2. Eliminan colesterol del organismo
3. Evitan la cristalizacin del colesterol en la vescula
Regulacin en la formacin de sales biliares
La regulacin viene mediada sobre todo por la 7 -hidroxilasa que a pesar de
que no se conoce muy bien su modo de regulacin, parece ser que viene muy
regulada por cidos biliares.
Los pacientes con deficiencia de 7 -hidroxilasa tienen muchos clculos de
colesterol en la vescula. El tratamiento viene dado por cidos biliares, pero
esto es un arma de doble filo, ya que los cidos biliares inhiben su propia
formacin, por lo tanto, este tratamiento debe ser administrado muy
cuidadosamente.
Las citocromo P
450
monooxigenasas son complejos enzimticas codificadas
por ms de 50 genes por lo tanto tiene ms de 100 isoenzimas. Se localiza en
distintas localizaciones celulares segn el rgano:
Retculo endoplasmtico. La citocromo P450 monooxigenasa se
localiza en el retculo endoplsmico en el rin, hgado, pulmn e
intestino.
Mitocondria. En las glndulas adrenales esta enzima es
intramitocondrial.
Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad cataltica
consistente en hidroxilacin y oxidacin por lo que necesitan como coenzima
NADPH+H
+
y son dependientes de O
2
.
Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrfobos para su
posterior eliminacin mediante la orina. Esta enzima tiene su explicacin en el
metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la
eliminacin de esteroides y xenobiticos.

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Sntesis de hormonas esteroideas
La sntesis de esteroides tiene lugar en las glndulas adrenales (los gluco y
mineralocorticoides) y en gnadas (andrgenos y estrgenos). En
hombres se sintetizan fundamentalmente andrgenos y en mujeres
estrgenos.

En individuos con dficit de hidroxilasas tienen tambin carencias de
aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar ms estimulos
para que se produzcan las cantidades normales de hormona.
Existen una serie de patologas relacionadas con alteraciones en la produccin
de hormonas esteroideas:
Hiperplaxia adrenal congnita. Consiste en el aumento de andrgenos
y la disminucin de glucocorticoides y/o mineralocorticoides
Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el
organismo se acumulen progestgenos que las glndulas
transforman en andrgenos, con lo que se desarrollan caracteres
sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la
barba.
Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya
que toda la testosterona es derivada a estradiol.