3+0

Rev Cubana Med Gen Integr 1998;14(4):340-6

TRAA|O$ DE REVl$lN
BIOTICA EN ENSAYOS CLNICOS. SU APLICACIN ACTUAL
Ilquia Baluja Conde
1
RE$UMEN: 8e preseata aaa rev|s|a h|h||egrt|ca acerca 6e |as rega|ac|eaes t|cas |ateraa
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|aterma6es 6e |es eh[et|ves, heaet|c|es y r|esges 6e ste, as| ceme 6e |as a|teraat|vas terapat|cas
ex|steates. f| |avest|ga6er 6ehe reg|strar y cemaa|car te6es |es saceses a6verses ae aparecea ea
e| carse 6e aa easaye c||a|ce a |es cem|ts 6e rev|s|a y t|ca y a |as aater|6a6es rega|ater|as
respeasah|es 6e| ceatre| 6e |es me6|cameates. k part|r 6e |es aes 10 e| 6esarre||e ace|era6e 6e |as
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tac|eaes 6e |avest|gac|a per ceatrate (0k0sl, |as caa|es part|c|paa 6e terma parc|a| e cemp|eta ea
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1
Licenciada en Bioqumica. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clnicos. Ciudad de La Habana.
Actualmente la experimentacin en el
hombre no constituye una novedad. La
ciencia moderna conoce que la primera va-
cunacin que Louis Pasteur practic en
1885 en el joven Joseph Meister, paciente
mordido por un perro rabioso, fue realizada
con el objetivo de curar y a la vez probar la
eficacia de este nuevo descubrimiento. Des-
de esta poca el deseo de experimentar en
seres humanos con el fin de conocer y con-
3+1
firmar el efecto teraputico de nuevos re-
medios era recurrente.
Despus de la segunda guerra mun-
dial, la prctica mdica comenz a cambiar
radicalmente. El mercado farmacutico mun-
dial fue invadido por diferentes medicamen-
tos. Esta explosin farmacolgica trajo gran-
des avances en el tratamiento de enferme-
dades que antes conducan a graves
incapacidades fsicas e incluso a la muerte;
y que desde entonces pueden ser curadas
sin dejar secuelas indeseables. Este progre-
so no slo se ha dado en el campo de la
terapia farmacolgica, sino que tambin se
ha extendido hacia otros campos de la me-
dicina, como por ejemplo: la generacin de
equipos y mtodos para diagnosticar en-
fermedades heredometablicas y para lle-
var a cabo el pesquisaje neonatal.
A partir de la aparicin de accidentes
tales como la epidemia de focomelia atribui-
da al uso de la talidomida en mujeres emba-
razadas de Europa y otras regiones a prin-
cipios de la dcada del 60, la preocupacin
por la seguridad de los medicamentos con-
dujo a que se establecieran regulaciones
ticas internacionales y se tomaran medi-
das con respecto al uso adecuado de los
frmacos sujetos a evaluacin. Desde el
punto de vista biotico era inminente con-
siderar la relacin beneficio/riesgo a la hora
de experimentar en seres humanos, y an
ms con los antecedentes histricos ya exis-
tentes, pues la comunidad internacional
qued conmovida con las revelaciones de
los horrores nazis. El Cdigo de Nuremberg
(1947) coloc la primera piedra de una tica
mdica que solamente no exiga el consen-
timiento voluntario del sujeto humano, sino
tambin la obligatoriedad de unos
prerrequisitos cientficos. En cuanto a la
responsabilidad del mdico se hablaba slo
de su conciencia profesional. Posteriormen-
te, en junio de 1964 la Primera Declara-
cin de Helsinki, elaborada por la Asocia-
cin Mdica Mundial (AMM) recoga las
recomendaciones del Cdigo de
Nuremberg; mientras que la Segunda De-
claracin (Helsinki II- octubre de 1975)
anunciaba nuevos cambios.
2
RcgwIcIoncs &zIcs
InzcrncIonIcs
cszBIccIUs pr Ios
cnsyos cIInIcos
La Segunda Declaracin de Helsinki
signific una ruptura con lo anteriormente
establecido en la tica de las investigacio-
nes biomdicas. En esta reunin se esta-
bleci una distincin clara entre "una in-
vestigacin con fines esencialmente de
diagnstico o teraputica respecto al pa-
ciente" y "una investigacin cuyo objeto
esencial es puramente cientfico y sin fina-
lidad diagnstica o teraputica respecto al
paciente". En cuanto a la proteccin de las
personas se plantearon 3 aspectos que
muestran un avance significativo en la es-
fera de los ensayos clnicos. En primer lu-
gar, se indicaba que "los intereses del suje-
to deben siempre pasar delante de los de la
ciencia y la sociedad"; en segundo lugar,
se estableca el consentimiento libre y claro
del sujeto con plenas facultades fsicas y
psquicas y que en caso de "una situacin
de dependencia" como la incapacidad legal
de un menor o fsica (enfermos mentales)
se deban tener en cuenta precauciones
especiales; en tercer lugar, la tica pasaba a
un primer plano, pues todo proyecto de ex-
perimentacin deba definirse explcitamen-
te en un protocolo sometido a dictamen por
un comit independiente, deba, adems,
contener un captulo que planteara las
consideraciones ticas previstas en el es-
tudio y justificar las razones por las cuales
iba a realizarse en sujetos humanos.
3,4
3+2
La Declaracin de Manila (1981), ela-
borada por la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) y el Consejo de Organizacio-
nes Internacionales de Ciencias Mdicas,
acentuaba ms el carcter estrictamente ti-
co de los ensayos clnicos. En cuanto al
consentimiento de los sujetos se plantea-
ba: "el consentimiento claro constituye una
salvaguarda imperfecta para el sujeto, y en
todos los casos deber completarse con un
examen tico independiente de los proyec-
tos de investigacin". Se precisaba que cier-
tos individuos (nios, disminuidos menta-
les y personas totalmente ignorantes de los
conceptos mdicos modernos) eran decla-
rados incapacitados para dar su consenti-
miento. Con respecto a los pases en vas
de desarrollo, se recomendaba contar con
un jefe respetado de la comunidad para
obtener la adhesin de las personas y se
condenaban las diversas estrategias de los
investigadores para hallar en los pases del
Tercer Mundo personas que les sirvieran
de campo de experimentacin. Se exiga la
formacin de los Comits de Revisin y ti-
ca, formados por profesionales no vincula-
dos con los investigadores del proyecto ni
con su institucin, quienes estaban encar-
gados de regular deontolgicamente las
premisas del ensayo y de velar por los de-
rechos y problemas vinculados con los su-
jetos que intervenan en estos estudios.
El llamado Informe Belmont, elabora-
do por una Comisin del Congreso Norte-
americano, enunciaba los principios ticos
bsicos que deben animar la investigacin
clnica: el respeto a las personas, la
beneficiencia y la justicia; a partir de los
cuales se pueden formular, criticar e inter-
pretar reglas o normas especficas, de apli-
cacin prctica en la investigacin clnica
con seres humanos. Gracia aadi otro
principio a estos 3, el de no maleficiencia; al
definir como maleficiente la realizacin de
un ensayo clnico que no tenga validez cien-
tfica, ya sea porque la hiptesis o el diseo
no sean justificables, o porque no sean
metodolgicamente correctos.
5,6
La ley Huriet (1988-1989) no fue acep-
tada por el cdigo civil francs porque abre
una brecha para el comercio del cuerpo hu-
mano (venta de sangre, de clulas, de rga-
nos, de "funciones"); al expresar en uno de
sus artculos: "En medicina, el cuerpo hu-
mano se contempla, adems, como un obje-
to parcelizado... la reivindicacin de cada
sujeto a la libertad individual absoluta se
traduce, para algunos, en el derecho de todo
ser humano a disponer de su cuerpo". Como
se observa, este planteamiento induce a que
toda una poblacin sea "prestada" a parti-
cipar en la investigacin clnica y a ser in-
troducida en el espacio del liberalismo eco-
nmico. En otro artculo, dicha ley tambin
se refiere a que la participacin de sujetos
sanos en investigaciones biomdicas sera
modestamente "indemnizada" (20 000 fran-
cos al ao como mximo).
7,8
Como se puede
ver, la ley Huriet se opone a lo expresado
en el artculo 19 del Cdigo de Deontolo-
ga Mdica (decreto del 28 de junio de
1979), en el cual se expone que "el empleo
en un enfermo de una teraputica nueva
puede contemplarse slo despus de estu-
dios biolgicos adecuados, bajo una vigi-
lancia estricta y si esta teraputica puede re-
presentar un inters directo para la persona".
Las buenas prcticas clnicas estable-
cen que los pacientes que participan en
estudios para evaluar nuevas variantes te-
raputicas deben dar su consentimiento de
forma voluntaria, libre y sin coaccin; una
vez que hayan sido informados de los obje-
tivos, beneficios y riesgos de ste, as como
de las alternativas teraputicas existentes,
tal como prescriben las normas ticas inter-
nacionales. Como se explica en la Gua de
Buena Prctica Clnica de la Conferencia
Internacional de Armonizacin, conocida
por las siglas ICH, un ensayo debe ser
3+3
inciado y continuado slo si los beneficios
previstos justifican los riesgos. Los dere-
chos, seguridad y bienestar de los sujetos
que participan en el ensayo son los aspec-
tos ms importantes que se deben tener en
cuenta y deben prevalecer sobre los intere-
ses de la ciencia y la sociedad.
9,10
La forma de obtener el consentimiento
del paciente y las obligaciones de los Co-
mits Institucionales de Revisin han sido
detalladamente descritas por la Food and
Drug Administration (FDA). El respeto por
las personas requiere que los sujetos, en el
grado de sus capacidades y nivel intelec-
tual: a) puedan comprender la informacin
que contiene el consentimiento informado;
b) tengan tiempo suficiente para analizarla,
considerarla o cuestionarla; c) y puedan
conocer detalladamente qu procedimien-
tos de investigacin sern utilizados con l
durante el ensayo, sus beneficios y ries-
gos, la existencia de otros procedimientos
y terapias alternativas en caso de que exis-
tieran. El investigador debe cerciorarse que
los sujetos han comprendido y asimilado
correctamente esa informacin. Otro aspec-
to tico de importancia radica en la obliga-
cin que tiene el investigador de registrar y
comunicar todos los sucesos adversos que
se observan en el curso de un ensayo clni-
co a los comits de revisin y tica y a las
autoridades regulatorias responsables del
control y registro de los medicamentos. El
objetivo de esta medida es asegurar una
adecuada valoracin de la seguridad que
ofrece el nuevo frmaco y a la vez lograr
que los pacientes incluidos en la investiga-
cin no se hallen sometidos a riesgos ma-
yores que los previstos inicialmente.
11
Ensyos cIInIcos
cn cI mwnUo
El desarrollo acelerado de las Indus-
trias Mdicofarmacuticas y biotec-
nolgicas en el mundo en los ltimos
20 aos, unido a la introduccin de
novedosas tecnologas de produccin y al
desarrollo de regulaciones para el registro
de medicamentos cada da ms exigentes,
favoreci la aparicin de las Organizacio-
nes de Investigacin por Contrato
(Contract Research Organizations, CROs)
en los aos 70.
En la actualidad, las CROs participan
de forma parcial o completa en una, varias o
todas las etapas de evaluacin clnica del
nuevo producto que va ser registrado y
comercializado. En la dcada de los 90, las
CROs se convierten en proveedores giles,
eficientes y con experiencia en estos servi-
cios, lo que permite acelerar el desarrollo
del mercado farmacutico mundial debido a
la sobrecarga de trabajo relacionado con la
evaluacin clnica de drogas, equipos m-
dicos, biomateriales, mtodos y tcnicas de
diagnstico que obtienen las industrias far-
macuticas y biotecnolgicas. En la actua-
lidad existen ms de 450 instituciones en
Estados Unidos y en la Unin Europea. Ja-
pn por ser el segundo pas en tamao del
mercado farmacutico, despus de los
EE.UU., hace poco tiempo ha comenzado a
realizar grandes transformaciones en su re-
gistro sanitario; en 1994 cre una Asocia-
cin de Centros de Investigacin por Con-
trato no slo para disminuir costos, sino
tambin para garantizar seguridad y calidad
en los ensayos clnicos y en los estudios
de postmercado.
12,13
En Latinoamrica no existen antece-
dentes de este tipo de organizacin. Cuba
ha sido el nico pas de la regin que ha
adoptado la tendencia a utilizar de forma
estable una CRO, al crear en 1991 el Centro
Nacional Coordinador de Ensayos Clnicos
(CENCEC), institucin que actualmente asu-
me la evaluacin clnica de numerosos
frmacos, equipos mdicos y biomateriales
producidos en nuestro pas.
14
En 1994 sur-
gen pequeas compaas privadas, de tipo
3++
"consultores", con muy poca estabilidad y
slo en algunos pases como Mxico y pro-
bablemente, Argentina y Brasil.
Por otra parte; hace algunos aos la
mayor parte de las investigaciones
biomdicas se realizaban en los pases de-
sarrollados, por ser stos los que cuentan
con los medios econmicos y tecnolgicos
necesarios. Esta situacin ha ido cambian-
do y actualmente varios de estos pases
acuden a los pases en vas de desarrollo
para llevar a cabo este tipo de estudios, por
las siguientes razones:
1. La realizacin de sus ensayos clnicos
en pases en vas de desarrollo se hace
mucho menos costosa.
2. Existen mayores facilidades para eludir
las regulaciones ticas de los pases de-
sarrollados, pues en muchas naciones del
tercer mundo todava no se han expedi-
do las normas jurdicas que establecen la
vigilancia tica de los ensayos clnicos.
En algunos lugares s existen tales nor-
mas, pero las personas responsables de
asumir la labor de vigilancia no son debi-
damente identificadas o no tienen la pre-
paracin adecuada.
15,16
3. Algunos problemas de salud son pro-
pios de ciertas regiones del mundo y para
estudiarlos, a veces, es necesario acudir
al medio caracterstico de los pases en
vas de desarrollo; porque algunas en-
fermedades slo aparecen en el clima de
estos pases y existen menos hbitos hi-
ginicos, entre otras causas.
La aplicacin de los principios ticos
en los ensayos clnicos en los pases del
tercer mundo presenta limitaciones, sobre
todo cuando se trata de investigaciones de
carcter internacional, debido a:
En ciertas regiones, algunas comunida-
des consideran a cada persona como par-
ticipante de un esfuerzo comn de la co-
munidad, por tanto existe un grado de
compromiso y se espera que el individuo
participe en los proyectos de inters co-
munitario, poniendo en ello lo mejor de
sus capacidades.
17
Por otra parte, las regulaciones interna-
cionales abogan por que la persona
candidata a participar en la investigacin
tiene la libertad de abstenerse de partici-
par o de retirarse cuando as lo desee. En
grupos sociales pequeos, caracters-
ticos de las comunidades rurales, existe
una presin muy fuerte de la comunidad
sobre cada miembro, la cual influye defi-
nitivamente en la toma de decisiones en
los diferentes aspectos de su vida perso-
nal y esto hace que en ocasiones el suje-
to tenga que continuar en una investiga-
cin an cuando no se interesa por ello.
A veces se establece una diferencia en-
tre la funcin que cumple el consenti-
miento con conocimiento de causa y la
que cumple el documento que lo contie-
ne. Este documento trata de proteger los
intereses del investigador y de la institu-
cin y a la vez, al sujeto que participa en
la investigacin.
18
En poblaciones con
alto ndice de analfabetismo, un docu-
mento redactado en trminos difciles de
comprender puede indirectamente obli-
gar a tales personas a esperar cosas in-
esperadas, lo que puede ocasionar que
participe un mayor nmero de sujetos sin
verdadero conocimiento de causa u ori-
ginar reacciones de rechazo y descon-
fianza.
Es razonable afirmar que los principios
bioticos en los ensayos clnicos, an no
son de conocimiento universal y, por ello,
no pueden aplicarse en las diversas circuns-
tancias. Como se expresa en una de las de-
claraciones de la asamblea mundial de la
salud con respecto a los aspectos ticos de
los ensayos clnicos, stos fueron conce-
3+5
bidos esencialmente para ser puestos en
prctica en los pases desarrollados o en
las zonas ms urbanizadas de los pases en
vas de desarrollo.
19,20
$UMMARY: k ||teratare rev|ew ea |ateraat|eaa| eth|ca| rega|at|eas wh|ch have heea set ter
the 6eve|epmeat et c||a|ca| tr|a|s tegether w|th the exp|aaat|ea et the preseat aee6 ter tak|ag
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c||a|ca| pract|ce estah||shes that pat|eats ||ke|y te part|c|pate |a h|eme6|ca| research werks shea|6
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ta|t||||ag th|s task, the 0k0 shea|6 str|ct|y cemp|y w|th set eth|ca| rega|at|eas ter c||a|ca| tr|a|s.
hewever, 6eve|epe6 ceaatr|es preseat|y tea6 te cea6act h|eme6|ca| research |a 6eve|ep|ag aat|eas
s|ace th|s meaas |ewer research cests, greater eppertaa|t|es ter the maaatactarer te |gaere the
eth|ca| rega|at|eas set hy these ceaatr|es aa6 the |as|ta sta6y et seme |a6|geaeas hea|th preh|ems
et these reg|eas et the wer|6.
SaajatI |aaiaqs: 8|0f1h|08, 0l|k|0kl 1k|kl8, h0Nkk fXPfk|Nfk1k1|0k f1h|08 Pk0If88|0kkl,
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Lic. Ilquia Baluja Conde. Centro Nacional Coor-
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Edificio Asclepios, piso 11, Vedado, Ciudad de La
Habana, Cuba.