Fisiologa de la Respuesta Inmune

Patricia Abumohor G. Inmunloga y Reumatloga, Seccin de Medicina, Clnica Las Condes Seccin de Inmunologa, Hospital Clnico, Universidad de Chile

El sistema inmune tiene un rol fundamental en la defensa contra infecciones, y es, al mismo tiempo, un sistema que tiende a mantener la homeostasis macromolecular del individuo. Puede ser subdividido en dos grandes subsistemas (Tabla 1). El sistema inmune innato, que existe en todos los seres multicelulares, y que sirve en la defensa antiinfecciosa contra grmenes microbianos del medio ambiente. El sistema inmune adaptativo o adquirido aparece ms tardamente en la filogenia, en los vertebrados. Es un sistema ms complejo que puede reconocer no slo a microbios, sino a cualquier otra partcula que le resulte extraa, y aprende de esta experiencia, guardando una memoria de lo que ha reconocido. Esta memoria hace que el repertorio inmunolgico de un adulto sea distinto al de un nio. El adulto tendr clulas de memoria de los reconocimientos antignicos previos y tendr molculas de alta afinidad para ellos. Ante una amenaza microbiana, es el sistema inmune innato el primero en la contencin, y cuando es sobrepasado se pone en marcha el sistema inmune adaptativo.

INMUNIDAD INNATA
El sistema inmune innato (Tabla 2) est compuesto de 1) Barreras fsicas y qumicas, como los epitelios y sustancias antimicrobianas producidas en su superficie, 2) Clulas fagocticas (polimorfonuclear neutrfilo, macrfago) y clulas NK (natural killer), 3) Protenas sanguneas como el complemento y otros mediadores de inflamacin y 4) Citoquinas. Los componentes del sistema inmune innato reconocen estructuras caractersticas de patgenos microbianos y que son compartidas por grupos de microbios. Estos son llamados patrones moleculares y se unen a receptores de reconocimiento de patrn. Virus, bacterias Gram (+), Gram (-) y hongos expresan distintos patrones moleculares. Algunos son: RNA de doble hebra en virus, secuencia de DNA no metiladas, protenas bacterianas como N-formil-metionina, lpidos y carbohidratos complejos propios de bacterias, lipopolisacridos (LPS) de bacterios Gram (-), cido teicoico de Gram (+), y oligosacridos

Tabla 1. Caractersticas del sistema inmune innato y adquirido. Especificidad Diversidad Memoria Autorreactividad Componentes celulares Componentes solubles Innato Por estructuras compartidas por grupos de microbios Limitada, codificada por genes de lnea germinal No No Fagocitos y clulas NK Complemento, opsoninas, citoquinas Adquirido Por antgenos de microbios y otros antgenos no microbianos Extensa, receptores especficos codificados por recombinacin gnica S No en condiciones normales Linfocitos Anticuerpos, citoquinas.

Reumatologa 2005; 21(2):51-57

51

Patricia Abumohor G.

Tabla 2. Componentes del sistema inmune innato. Barreras Epitelios Defensinas Linfocitos intraepiteliales Clulas efectoras Neutrfilos Macrfagos Clulas NK Protenas Complemento Lectina que une manosa Protena C reactiva Citoquinas TNF, IL-1, quimioquinas Interfern y Interfern IL-12 IL-15

Impiden entrada de microbios Eliminacin de microbios Eliminacin de microbios

Fagocitosis y eliminacin de microbios Fagocitosis, eliminacin de microbios, secrecin de citoquinas Lisis de clulas infectadas, activacin de macrfagos

Lisis y/u opsonificacin de microbios, activacin de leucocitos Opsonificacin, activacin del complemento (va de las lectinas) Opsonificacin, activacin de complemento

Inflamacin Resistencia antiviral Activacin de macrfagos Estimula diferenciacin a TH1, produccin de INF por NK y LT Proliferacin de NK.

ricos en manosa. Este sistema, al no reconocer protenas de mamferos o humanas, es tambin capaz de discriminar entre lo propio (mamfero) y lo no propio (microbiano). Los receptores de reconocimiento de patrn son codificados por genes de lnea germinal (sin rearreglos gnicos) y su capacidad de reconocimiento es limitada (calculada en 1.000 patrones moleculares). Los epitelios tienen una funcin importante en la inmunidad innata. Adems de ofrecer una barrera continua que protege del medio externo, secretan pptidos con actividad antimicrobiana. Las defensinas en la piel tienen capacidad de eliminar bacterias y hongos, y la criptocidina en el intestino es capaz de esterilizar el lumen de las criptas. Algunas clulas como los queratinocitos pueden secretar citoquinas. Hay otros elementos celulares como linfocitos intraepiteliales y linfocitos denominados B-1 en las cavidades serosas que reconocen y responden a microbios. Las clulas B1 tienen receptores de inmunoglobulinas a semejanza de linfocitos B de la inmunidad adaptativa, pero estos receptores tienen poca diversidad. Reconocen principalmente polisacridos y antgenos lipdicos de bacterias presentes frecuentemente en los
52 Reumatologa 2005; 21(2):51-57

intestinos. Son anticuerpos clase IgM llamados anticuerpos naturales, que estn preformados y, por lo tanto, tiles en la defensa a microbios que logran traspasar la barrera epitelial intestinal. Los polimorfonucleares (PMN) y macrfagos son capaces de identificar, ingerir y eliminar a los microbios. Existen macrfagos residentes en distintos tejidos, estratgicamente colocados en las puertas de entrada a nuestro organismo. Los PMN y monocitos en circulacin son atrados a los tejidos a las pocas horas de una invasin bacteriana. Ah los monocitos se transforman en macrfagos con capacidad fagoctica. El reclutamiento de estas clulas desde la circulacin se debe a la accin de citoquinas producidas por macrfagos tisulares que han reconocido microbios. Entre ellas destacan la interleuquina 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral (TNF) y quimioquinas. Las dos primeras inducen la expresin de diversas molculas de adhesin en el endotelio (E-selectina, VCAM-1, ICAM-1) que son reconocidas por leucocitos por distintos receptores (ligando de selectina e integrinas VLA-4, LFA-1, Mac-1). La quimioquina interleuquina 8 (IL-8) estimula la migracin de leucocitos polimorfonucleares a

Fisiologa de la Respuesta Inmune

travs del endotelio, y por gradiente de concentracin de sta son dirigidos al sitio de la infeccin. Los PMN y macrfagos reclutados poseen diversos receptores que les permiten reconocer microbios e ingerirlos. Entre ellos estn los receptores para manosa, para integrinas y opsoninas, como la fraccin C3 del complemento, fibringeno, fibronectina y protena C reactiva. Los receptores tipo toll que reconocen patrones moleculares en microbios, tambin pueden activar al fagocito por estar asociados a kinasas intracelulares y que transmiten seales de activacin. Existen otros receptores acoplados a protena G que permiten reconocer residuos proteicos microbianos, responder a quimioquinas, reconocer a productos del complemento (C5a) y mediadores lipdicos de la inflamacin, como prostaglandinas y leucotrienos. De este modo el fagocito, en el sitio de infeccin, adquiere toda la capacidad para comportarse en forma eficiente en la eliminacin de microbios. Los fagocitos internalizan a microbios en vacuolas llamadas fagosomas. Estas se fusionan con lisosomas formando los fagolisosomas, donde transcurre la actividad microbicida. Esta involucra la accin de enzimas proteolticas y la produccin de intermediarios reactivos de oxgeno y de xido ntrico. Los fagocitos activados producen citoquinas que aumentan el fenmeno inflamatorio (IL-1, TNF y quimioquinas), interleuquina 12 (IL-12), que estimula clulas NK, y a linfocitos T para la produccin de interfern , factores de crecimiento para fibroblastos y clulas endoteliales que participan en la remodelacin del tejido despus del dao. Este fagocito de la inmunidad innata puede expresar y presentar pptidos generados de la digestin de protenas microbianas a linfocitos T e iniciar respuestas inmunes adaptativas. Las clulas NK eliminan clulas infectadas con virus y otros microbios intracelulares; tambin, a clulas que han perdido la expresin de molculas MHC I, como las tumorales. Morfolgicamente son linfocitos grandes granulares y se ven entre un 5%-20% en circulacin y en el bazo. La IL-15, IL-12 e interfern tipo I ( y ) producidos por el macrfago en respuesta a la infeccin, son activadores de NK. Las NK activadas producen grandes cantidades de interfern , que aumenta la activacin en macrfagos de la inmunidad innata. Las clulas NK tienen, adems, receptores para Fcg RIIIa (CD16), de baja afinidad para Fc de IgG1 e IgG3, lo que les permite ejercer la funcin ADCC o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, durante la respuesta inmune adaptativa. El sistema del complemento en la inmunidad innata puede ser activado por la va alterna directamente por microbios y por la va de las lectinas. La lectina es una protena plasmtica que se une a residuos de manosa
Reumatologa 2005; 21(2):51-57

y que la reconoce en glicolpidos y glicoprotenas de origen microbiano. La activacin del complemento genera opsoninas como C3b y otras protenas como C3a y C5a, que son quimiotcticas para neutrfilos y los atraen al sitio de la infeccin. La activacin de los componentes tardos del complemento genera el llamado complejo de ataque a membrana (C6-7-8-9), que produce la lisis de la clula donde el complemento se ha depositado. Durante la inmunidad innata tambin se producen seales solubles de comunicacin intercelular llamadas citoquinas. Son producidas por macrfagos, neutrfilos y clulas NK. Entre ellas estn los interferones tipo I, que controlan las infecciones virales; el TNF, la IL-1 y quimioquinas, que median la inflamacin; la IL-15 e IL-12, que promueven la expansin y actividad de clulas NK; interfern , que activa macrfagos; IL-10, que limita activacin de macrfagos, e IL-6, que aumenta la produccin de neutrfilos desde la mdula sea y aumenta reactantes de fase aguda, como la protena C reactiva. La inflamacin generada por la inmunidad innata, si es severa, puede producir signos sistmicos, como la reaccin de fase aguda o el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, lo que se debe a la accin a distancia que pueden ejercer estas citoquinas. En suma, en la inmunidad innata, los microbios que logran traspasar las barreras epiteliales y entrar en los tejidos son fagocitados por macrfagos residentes tisulares. Estas clulas secretan citoquinas que activan el endotelio, y permiten reclutar otras clulas con capacidad fagoctica, como los polimorfonucleares. Se genera el fenmeno inflamatorio que es la consecuencia del reclutamiento de leucocitos y extravasacin de protenas plasmticas al sitio de la infeccin. Si el agente microbiano entra por va sangunea, el sistema de la inmunidad innata dispone de distintas protenas plasmticas que entran en juego, como el sistema del complemento. La inmunidad innata es la primera seal para estimular a la inmunidad adaptativa. En respuesta a la infeccin, las clulas fagocticas adquieren marcadores de coestimulacin como las molculas B7-1 y B7-2, y pueden presentar secuencias peptdicas de microbios que han fagocitado, y as convertirse en clulas presentadoras de antgeno.

INMUNIDAD ADAPTATIVA
Tambin es llamada adquirida. Los linfocitos son las clulas especficas en este sistema. Existen dos grandes grupos: linfocitos T (LT), formados en el timo y a cargo de la respuesta inmune celular, y linfocitos B (LB), formados en la mdula sea y a cargo de la respuesta inmune humoral o de anticuerpos (Tabla 3).
53

Patricia Abumohor G.

Para analizarla es adecuado dividirla en sus distintas fases: a) Reconocimiento de antgeno, b) Activacin de linfocitos, c) Fase efectora o de eliminacin de antgeno, d) Retorno a la homeostasis. La presentacin antignica y la activacin linfocitaria, es decir, las fases iniciales de la respuesta inmune adaptativa,

se llevan a cabo en tejido linfoide perifrico, como los ganglios y bazo, ya que se encuentran en ellos las condiciones adecuadas de cercana de los elementos celulares que intervienen en esta respuesta. La fase efectora o de eliminacin de antgeno se ejerce en los sitios de infeccin.

Tabla 3. Comparacin respuesta inmune celular y humoral CELULAR En respuesta a antgenos Linfocitos Amplificacin de respuesta Mecanismos efectores Proteicos T Macrfagos, INF - Hipersensibilidad retardada Citotoxicidad HUMORAL Proteicos (T dependiente) No proteicos (T independiente) B Complemento, fagocitos Anticuerpos: Dependientes de Fab: Neutralizacin Dependientes de Fc: Fagocitosis, activacin de complemento, ADCC.

Reconocimiento de antgenos. Poseemos numerosos clones de linfocitos, definiendo clon como clula que proviene de un mismo progenitor y, al igual que su antecesor, puede reconocer al mismo determinante del antgeno, por portar el mismo receptor. Se estima que el sistema inmune humano puede reconocer entre 10 a 100 millones de antgenos diferentes. El receptor especfico para LT se denomina TCR y, para LB, BCR. El TCR reconoce slo antgenos proteicos. Los linfocitos CD4+ (helper) reconocen secuencias lineales de 7-10 aminocidos y los linfocitos CD8+ (citotxico/supresor) reconocen secuencias de hasta 30 aminocidos en una molcula peptdica. Para reconocer estas secuencias, la sustancia antignica debe ser degradada, procesada y ser expuesta en la membrana celular en conjunto con molculas de histocompatibilidad. Las clulas que ejercen esta funcin se llaman clulas presentadoras de antgenos (APC). Estas clulas presentadoras pueden ser diversas, pero estn en todos los tejidos, principalmente en las vas de entrada a nuestro organismo, como piel, tejido respiratorio y tracto digestivo. La APC por excelencia es la clula dendrtica; fagocitos mononucleares y LB tambin pueden presentar antgenos al LT. Hay dos grandes vas de presentacin antignica. A) Antgenos extracelulares son endocitados
54 Reumatologa 2005; 21(2):51-57

y degradados en vesculas de endosomas y lisosomas; el pptido degradado se une a molculas de histocompatibilidad clase II, y ambos son transportados y expuestos en la membrana de la APC. Esta es la llamada va endosmica o va MHC clase II, y presenta pptidos al LT CD4+, que reconoce tanto al pptido como a secuencias del antgeno clase II, usando su TCR. B) La segunda va, llamada citoslica o va MHC Clase I, procesa antgenos presentes en el citosol (generalmente de sntesis endgena); stos son degradados por proteosomas en pptidos que se unen a molculas de histocompatibilidad clase I, y son transportados y expuestos en la membrana de la APC, para ser reconocidos por el TCR del LT CD8+. El reconocimiento de molculas de lo propio (de antgenos de histocompatibilidad) es llamado fenmeno de restriccin gnica y deja en evidencia que los LT slo pueden reconocer a antgenos asociados a membranas y que stos pueden proceder de distintos sitios del organismo, extra o intracelular. Los LB pueden reconocer a distintos antgenos, proteicos o no, como cidos nucleicos, polisacridos, lpidos y sustancias qumicas. Reconocen la forma tridimensional del antgeno, en forma soluble en los lquidos corporales o adosados a membranas. El BCR est formado por una inmunoglobulina de membrana clase IgM o IgD en

Fisiologa de la Respuesta Inmune

clulas vrgenes; que estn unidas en forma no covalente con molculas correceptoras Ig- e Ig encargadas de la transmisin de seal al intracelular. Activacin linfocitaria. Los linfocitos que estn en circulacin, entrando y saliendo de rganos linfoides perifricos (recirculacin linfocitaria), lo hacen en un estado de reposo de su ciclo celular (Go). Cuando se encuentran con una APC en rganos linfoides perifricos y stas les presentan al antgeno que es reconocido por su receptor especfico, comienza la fase de activacin. Se inicia una serie de fenmenos que van desde la salida del estado de reposo del ciclo celular, la entrada en fase proliferativa o de expansin clonal, sntesis de citoquinas y de receptores de citoquinas, diferenciacin a clulas efectoras y de memoria. Para la activacin se requiere de dos seales. En los LT la primera seal est dada por el reconocimiento del determinante antignico/antgeno de histocompatibilidad por el receptor TCR (y a los correceptores CD4 o CD8), la segunda seal por el reconocimiento de molculas coestimuladoras. La ms conocida es la molcula CD28 en LT que se une a las molculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) expresadas en APC activadas. El CD28 transmite seales al LT que estimulan su respuesta al antgeno, la produccin de citoquinas como la IL-2 y la diferenciacin del LT virgen a LT efector y clulas de memoria. Hay otras familias de receptores y ligandos que pueden estimular o inhibir a LT. Es importante nombrar a CTLA-4 (CD152) que es homloga de CD28, ya que une a B7-1 y B7-2 en APC, pero que funciona como una seal de inhibicin de la respuesta T. Las respuestas ms tempranas de la activacin linfocitaria son la secrecin de citoquinas y la expresin de nuevas molculas de superficie en LT, por lo que denominan marcadores de activacin, como la cadena del receptor de IL-2 o CD25. Segn las condiciones de activacin, los LT vrgenes estimulados por antgenos se diferencian en subpoblaciones que secretan un perfil caracterstico de citoquinas y ejercen distintas funciones. Hay dos poblaciones claramente distintas: TH1 y TH2. La presencia de IL-12, secretada por la APC, estimula la respuesta celular TH1, productora de INF-. El grupo TH2 se estimula por la presencia de IL-4 y secreta en forma caracterstica IL-4 e IL-5. Cada subpoblacin se amplifica a s misma e inhibe a la otra, es decir: el IFN- secretado por TH1 promueve diferenciacin o amplifica respuestas TH1 e inhibe la proliferacin de TH2, la IL-4 producida por TH2 promueve la diferenciacin de TH2 y la IL-10 (producida por TH2 y otras clulas) inhibe activacin de TH1. Por eso las respuestas inmunes tienden a polarizarse a TH1 o TH2, sobre todo cuando son crnicas.
Reumatologa 2005; 21(2):51-57

Las respuestas TH1 son provocadas en respuesta a microbios que infectan o activan a macrfagos o que activan NK. Grmenes intracelulares, virus y antgenos proteicos administrados con adyuvantes son los principales estimulantes de respuestas TH1, teniendo en comn todos ellos la capacidad de provocar respuestas innatas de importancia con produccin de IL-12. La principal funcin efectora de LT TH1 con la produccin de INF- es la estimulacin del macrfago para promover la destruccin de bacterias intracelulares, pero tambin estimular la produccin de anticuerpos con capacidad opsnica y de activar el complemento, proceso que tambin permite una mayor capacidad fagoctica. La diferenciacin a TH2 ocurre en respuesta a infeccin por helmintos y a la exposicin a alergenos; ambas situaciones producen estimulacin crnica de LT y poca respuesta de la inmunidad innata o de macrfagos activados. La principal respuesta efectora TH2 son las reacciones inmunes mediadas por basfilos y eosinfilos y la produccin de IgE; intervienen en ellas las citoquinas Il-4, IL-5 y 13. Otras citoquinas producidas por TH2, como la IL-4, 13 y 10, antagonizan e inhiben la activacin del macrfago estimulada por IFN-. La respuesta de anticuerpos mediada por TH2 no estimula la fagocitosis ni activa en forma eficiente al complemento. Los LT vrgenes con marcacin CD8+, que reconocen antgeno en el contexto de molculas clase I, se diferencian en LT citotxicos (LTc). La diferenciacin a CD8 requiere citoquinas de LT, como la IL-2. El LTc puede reconocer y eliminar a clulas propias que expresen antgenos peptdicos extraos o propios modificados en asociacin con molculas clase I. La activacin de LB incluye una serie de respuestas que llevan a la proliferacin y expansin de clones especficos para el antgeno reconocido por el BCR, la transformacin en clulas plasmticas que secretan los anticuerpos y la formacin de clulas de memoria. La respuesta de anticuerpos para antgenos proteicos requiere la cooperacin de LT, por lo que es llamada T dependiente. La respuesta a antgenos no proteicos como polisacridos y lpidos es T independiente. La primera seal en la activacin de LB es el reconocimiento del antgeno por el complejo receptor BCR y la segunda seal est dada por el reconocimiento de la molcula del complemento C3d (fragmento de degradacin de C3b), que est unida al complejo inmune o al microbio que ha activado el complemento por la va alterna o la va de las lectinas. El C3d es reconocido por el receptor de complemento tipo 2 (CR2 o CD21), que se expresa en LB maduros en asociacin con otras molculas, como el CD19 y CD81, formando con ellas un complejo de correceptor cuya funcin es
55

Patricia Abumohor G.

completar la activacin ya iniciada por el BCR. Lo anterior explica que la respuesta inmune humoral se active de preferencia cuando se encuentran antgenos o microbios que activan el complemento. El complemento amplifica la respuesta inmune humoral, ya que anticuerpos que estimulan el complemento producen estmulos para la mayor activacin de LB. Los LB al reconocer antgeno y activarse salen de su estado de reposo y entran en ciclo celular, aumentan su tamao celular, su contenido de RNA y sus organelos, como los ribosomas. Los LB activados aumentan su expresin de molculas HLA II y molculas coestimuladoras, como B7-2 (CD86) y B7-1 (CD80), por lo que adquieren la capacidad de comportarse como eficientes clulas presentadoras de antgenos para LT. Tambin aumenta su expresin de receptores para citoquinas, por lo que responden ms eficientemente a la ayuda de LT y cambian su patrn de expresin de quimioquinas, por lo que pueden migrar e interactuar con otras clulas. Los antgenos T independientes, generalmente polmeros con mltiples determinantes idnticos, producen un entrecruzamiento eficiente de los BCR para generar una adecuada respuesta de anticuerpos. Generalmente son anticuerpos de baja afinidad y principalmente de la clase IgM y muy poco IgG, como la respuesta de IgG2 para el polisacrido capsular del neumococo. No ocurre lo mismo para antgenos proteicos que expresan una copia del eptope por protena en su conformacin nativa, por lo que requieren de ayuda T (respuesta T dependiente) para inducir una respuesta de anticuerpos. Esta respuesta requiere activacin por el antgeno proteico de LB y LT, contacto fsico entre estas dos clulas, presentacin antignica por el LB al LT especfico, expresin de molculas de membrana (CD40 ligando en LT que se une a CD40 en LB) y secrecin de linfoquinas por LT que se unen y activan al LB, favoreciendo su transformacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Las citoquinas secretadas van a estimular la sntesis y secrecin de anticuerpos (IL-2, IL-4, IL-6) y a promover el cambio de isotipo de anticuerpos secretado (IL-4 favorece sntesis de IgE, INF- estimula sntesis de anticuerpos fijadores de complemento, TGF- favorece produccin de IgA). Otro proceso propio de respuesta de anticuerpos T dependientes es la maduracin de afinidad que ocurre a medida que avanza la respuesta humoral y se debe a la mayor sobrevida de aquellos LB que producen anticuerpos de ms alta afinidad.. Este tipo de respuesta deja memoria de larga data. La primera exposicin al antgeno conduce a la activacin de LB vrgenes y su diferenciacin en clulas plasmticas y de memoria. Es llamada respuesta inmune primaria. Se caracteriza por la produccin principalmente
56 Reumatologa 2005; 21(2):51-57

de IgM. Producto de esta respuesta se forman clulas plasmticas que sobreviven por largos perodos de tiempo en la mdula sea y que continan produciendo anticuerpos; tambin se producen LB de memoria. En la respuesta inmune secundaria (segunda exposicin) se estimulan estas clulas de memoria, lo que da una respuesta de anticuerpos ms rpida y de mayor magnitud, en donde predominan otros isotipos como el IgG.

FASE EFECTORA O DE ELIMINACION DE ANTIGENO

La inmunidad celular es la funcin efectora de los LT y sirve como mecanismo de defensa contra microbios que viven dentro de fagocitos o que infectan clulas no fagocticas. Para grmenes intracelulares, la inmunidad celular estimula las funciones microbicidas de los fagocitos para que puedan ellos eliminar a los grmenes. Influencian esta respuesta el INF- producido por TH1 y LTCD8. Los LT tambin producen TNF y linfotoxina que estimulan el reclutamiento de leucocitos y la inflamacin. La inflamacin por activacin de macrfagos dependiente de LT puede provocar dao tisular, lo que se conoce como hipersensibilidad retardada. Los LTCD8+ o citotxicos son los encargados de eliminar a microbios que infectan y/o se replican en el citoplasma de distintos tipos celulares. El LTCD8 elimina a las clulas infectadas y que expresan pptidos en asociacin con molculas HLA I. Esto lo logra por exocitosis de sus grnulos, principalmente perforina, que hacen poros en la membrana de las clulas blanco, lo que permite la entrada de otras molculas que inducen apoptosis en la clula a eliminar. Este es el principal mecanismo de eliminacin de clulas infectadas por virus. La respuesta a helmintos est mediada por TH2, que estimula la produccin de IgE y activa a eosinfilos para que se unan y destruyan a helmintos recubiertos por IgE. La inmunidad humoral es mediada por anticuerpos, y su funcin fisiolgica es en la defensa contra microbios extracelulares y toxinas bacterianas. La eliminacin de microbios por anticuerpos requiere la participacin de otros sistemas de la inmunidad innata, como el complemento y fagocitos. Los anticuerpos producidos por LB y clulas plasmticas en rganos linfoides secundarios y mdula sea entran a la circulacin y pueden llegar a cualquier tejido. Algunos de ellos estn presentes en la mucosas (IgA) y pueden cruzar la placenta ( IgG). Los diferentes isotipos de anticuerpos tienen distintas funciones, y esto es mediado por la fraccin Fc del anticuerpo. (Tabla 4). Todas estas funciones son iniciadas una vez que el anticuerpo se une a su antgeno por su fragmento variable (Fab).

Fisiologa de la Respuesta Inmune

Entre las funciones efectoras de anticuerpos est la inhibicin de la infectividad de microbios al unirse a ellos e impedir su unin a receptores especficos en la superficie celular; y la neutralizacin de toxinas, ambas funciones dependientes de Fab e independientes del isotipo del anticuerpo. Las funciones efectoras dependientes de Fc son la opsonificacin y posterior fagocitosis, lisis celular por activacin del complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por NK y otros leucocitos.

res y citoquinas. En la declinacin de la respuesta tambin intervienen mecanismos de regulacin, como la expresin de CTLA-4 por LT activado. Esta molcula, que se expresa tardamente en LT activados, transmite seales de inhibicin de la proliferacin. Tambin parece importante el rol de las molculas Fas y Fas ligando en la terminacin de la respuesta, ya que se expresan en la activacin, principalmente en la estimulacin crnica del sistema inmune. En la respuesta inmune humoral contribuyen a la regulacin y vuelta a la homeostasis, la inhibicin negativa sobre LB que ejercen los complejos inmunes al unirse a receptores Fc, y la red de idiotipos de anticuerpos. En suma, podramos decir que el sistema inmune innato y adquirido han evolucionado para trabajar en conjunto en nuestro organismo, y mantenernos libres de infeccin. Es importante conocer sus componentes y su fisiologa. Sobre la base de estos conocimientos se han podido entender muchas patologas de base inmunolgica y aplicar terapias en muchas otras en que el sistema inmune est deficiente o mal regulado.

RETORNO A LA HOMEOSTASIS Y MANTENCION DE MEMORIA INMUNOLOGICA

Finalizada la respuesta inmune, el sistema inmune vuelve a su estado basal de reposo. La mayora de los linfocitos que han sido estimulados en la respuesta mueren por apoptosis, que es iniciada por la ausencia del antgeno y la falta de seales de estimulacin, como coestimulado-

Tabla 4. Caractersticas de isotipos de anticuerpos. Isotipo de anticuerpo IgG Vida media (das) 23 Funciones Opsonificacin de antgenos Activacin va clsica del complemento Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) Inmunidad neonatal por paso transplacentario. Inhibicin negativa de la activacin de LB Activacin va clsica del complemento Receptor de antgeno en LB vrgenes Inmunidad de mucosas ADCC mediada por eosinfilos Degranulacin de clulas cebadas Reacciones de hipersensibilidad inmediata Receptor de antgeno en LB vrgenes.

IgM IgA IgE

5 6 2

IgD

Reumatologa 2005; 21(2):51-57

57