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08 Hematologia 8
08 Hematologia 8
8. edicin
a
Manual CTO
Hematologa
Grupo CTO
CTO Editorial
01.
Introduccin:
04.
4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5.
A n e m i a ferropnica
M e t a b o l i s m o del hierro Etiopatogenia Clnica Diagnstico Tratamiento
09
09 10 10 10 11
1.1. 1.2.
02.
2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6.
05
05 05 06 06 06 07
05.
06. 03.
3.1. 3.2.
A n e m i a s megaloblsticas
C o n c e p t o y caracteres g e n e r a l e s Anemia por deficiencia de vitamina B A n e m i a perniciosa Anemia por deficiencia de folato C m o se estudiara a u n p a c i e n t e c o n a n e m i a macroctica?
]2
14
14 15 16 17 17
A n e m i a mieloptsica
C o n c e p t o y diagnstico Etiologa
08
08 08
07.
7.1. 7.2. 7.3. 7.4.
A n e m i a s hemolticas
Generalidades A n e m i a s hemolticas congnitas A n e m i a s hemolticas a d q u i r i d a s H e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a o e n f e r m e d a d de Marchiafava-Micheli
19
19 20 24 26
09.
9.1. 9.2. 9.3. 9.4
Eritrocitosis
Concepto Clasificacin Diagnstico Tratamiento
32
32 32 33 33
08.
8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.
Sndromes mielodisplsicos
Definicin Epidemiologa Etiologa Clnica Diagnstico Clasificacin d e los sndromes mielodisplsicos Pronstico Tratamiento
28
28 28 28 29 29 29 30 31
10.
10.1. 10.2. 10.3. 10.4. 10.5. 10.6. 10.7.
crnicos
Concepto Clasificacin
Sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s
35
35 35 36 36 38 39 39
A l t e r a c i o n e s genticas r e c u r r e n t e s P o l i c i t e m i a vera Mielofibrosis primaria c o n metaplasia m i e l o i d e o mielofibrosis agnognica T r o m b o c i t o s i s o t r o m b o c i t e m i a esencial L e u c e m i a m i e l o i d e crnica (BCR/ABL1-positiva)
VII
L U
U Q
11.
11.1. 11.2. 11.3. 11.4. 11.5. 11.6. 11.7.
42
42 42 42 43 43 44 44
13.
13.1. 13.2. 13.3. 13.4. 13.5. 13.6. 13.7.
Linfoma de Hodgkin
A n a t o m a patolgica/clasificacin Diseminacin del linfoma d e H o d g k i n Estadificacin Clnica Pruebas d e laboratorio/tcnicas d e i m a g e n Tratamiento Pronstico
53
53 55 55 55 56 56 57
12.
12.1. 12.2. 12.3. 12.4. 12.5. 12.6. 12.7.
Leucemias agudas
Etiologa Incidencia Clasificacin d e las l e u c e m i a s A l t e r a c i o n e s citogenticas en leucemias agudas agudas agudas Caractersticas citolgicas e histoqumicas
46
46 47 47 49 49 50 50
14.
14.1. 14.2. 14.3. 14.4. 14.5. 14.6. 14.7.
Linfomas n o H o d g k i n
Etiologa A l t e r a c i o n e s citogenticas Clasificacin Clnica Tratamiento Linfoma de Burkitt L e u c e m i a - l i n f o m a d e clula T d e l a d u l t o
58
58 59 59 61 62 62 62
15.
y otras neoplasias
VIII
16.
16.1.
Hemostasia. G e n e r a l i d a d e s
Fisiologa d e la h e m o s t a s i a
70
70
20.
84
84 84 85 85 85 87 87
20.1.
Tipos d e trasplantes Seleccin d e p a c i e n t e s Seleccin d e d o n a n t e s Preparacin d e l p a c i e n t e Complicaciones Fuentes d e p r o g e n i t o r e s hemopoyticos Uso clnico d e f a c t o r e s de crecimiento hemopoyticos
17.
17.1. 17.2. 17.3.
A l t e r a c i o n e s plaquetarias
Trombopenia o trombocitopenia Trombocitopatas Otras e n f e r m e d a d e s d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a
73
73 75 75
18.
de la coagulacin sangunea
Alteraciones
21. 77
77 78 78 78 21.1. 21.2. 21.3.
Transfusin sangunea
G r u p o s sanguneos T r a n s f u s i o n e s sanguneas Complicaciones transfusionales
88
88 89 89
Bibliografa
91
19.
19.1. 19.2. 19.3.
Terapia a n t i c o a g u l a n t e
Heparina A n t i c o a g u l a n t e s orales Tratamiento antiagregante plaquetario
81
81 82 83
IX
Aspectos esenciales
MIR
Lo ms importante de este tema son los aspectos esenciales y el estudio de la extensin de la sangre perifrica, que se debe dominar. La c a u s a ms [Y] fJJ f"4~| [~5~| La c a u s a ms frecuente frecuente d e a n e m i a microctica es la f e r r o p e n i a . d e a n e m i a normoctica es la a n e m i a d e la e n f e r m e d a d crnica.
Incorporacin de la h e m o g l o b i n a
Para c u m p l i r su funcin t r a n s p o r t a d o r a d e oxgeno, los e r i t r o c i t o s necesitan i n c o r p o r a r h e m o g l o b i n a a su c i t o plasma. Para e l l o v a n a c u m u l a n d o cadenas de g l o b i n a p r o g r e s i v a m e n t e desde el estado d e p r o e r i t r o b l a s t o . Adems necesitan sintetizar el g r u p o h e m o , d o n d e est i n c o r p o r a d o el h i e r r o (cada h e m o g l o b i n a t i e n e c u a t r o grupos h e m o y c u a t r o cadenas de g l o b i n a ) . En los hemates n o r m a l e s d e l a d u l t o la h e m o g l o b i n a A (cc2-|32) c o n s t i t u y e el 9 7 % , casi u n 3 % d e h e m o g l o b i n a A (ct2-52) y m e n o s d e u n 1 % d e h e m o g l o b i n a fetal o F (a2-y2).
2
M e t a b o l i s m o del eritrocito
(JJ
-MIR - MIR - MIR - MIR - MIR
Preguntas
09-10,4 03-04, 64 02-03, 71 00-01, 107 98-99, 214
na m e d i a n t e la gluclisis o va d e E m b d e n - M e y e r h o f ,
n o p o r el c i c l o d e Krebs, ya q u e c a r e c e d e m i t o c o n d r i a s .
2+
Adems, p o r este c i c l o , se genera N A D P H , q u e e v i t a la oxidacin d e l h i e r r o ferroso (Fe ) d e la h e m o g l o b i n a (el h i e r r o frrico d e la h e m o g l o b i n a o m e t a h e m o g l o b i n a i m p i d e el t r a n s p o r t e a d e c u a d o d e oxgeno). Adems, 1
M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y C i r u g a , 8.
edicin
se p r o d u c e 2-3 D P G , q u e es u n a sustancia q u e d i s m i n u y e la a f i n i d a d de la h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno, c o n l o q u e el hemate c e d e a d e c u a d a m e n t e el oxgeno a los t e j i d o s . M e d i a n t e el c i c l o d e n o m i n a d o de las h e x o s a s - m o n o f o s f a t o se c o n s i g u e u n mnimo d e energa para el m e t a b o l i s m o d e l hemate, p e r o su u t i l i d a d f u n d a m e n t a l es la g e n e r a cin d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatin, q u e a su v e z evita la oxidacin d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a (la o x i dacin d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s p r o d u c e tambin m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hemate o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r y extravascular p o r lesin d e la m e m b r a n a del hemate).
En el p a c i e n t e anmico se p r o d u c e u n a u m e n t o del 2-3 D P G eritrocit a r i o . Esta situacin, al igual q u e la acidosis sangunea o el a u m e n t o de t e m p e r a t u r a , d i s m i n u y e la a f i n i d a d d e la h e m o g l o b i n a p o r el 0 ( d e s p l a z a m i e n t o d e la curva d e saturacin a la derecha).
2
Segn el t a m a o d e l hemate, las a n e m i a s se d i v i d e n e n microctiLa glucosa es prcticamente el nico c o m b u s t i b l e usado p o r el h e m a te. Esta se u t i l i z a para: V a g l u c o l t i c a o de E m b d e n - M e y e r h o f . Se m e t a b o l i z a la glucosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada m o l d e glucosa. Se m e t a b o l i z a n en esta va alrededor d e u n 8 0 - 9 0 % d e g l u cosa. V a d e l a h e x o s a - m o n o f o s f a t o . Por la q u e se m a n t i e n e el glutatin r e d u c i d o para proteger los grupos s u l f h i d r i l o s d e la h e m o g l o b i n a y la m e m b r a n a c e l u l a r d e la oxidacin. El 1 0 % d e la glucosa se m e t a b o l i z a en esta va. cas (< 8 0 fl_), normocticas ( = 8 0 - 1 0 0 fL) o m a c r o c t i c a s (> 1 0 0 fL) ( T a b l a 1): A n e m i a s m i c r o c t i c a s . Se suelen acompaar d e hipocroma, ya q u e el tamao del hemate se e n c u e n t r a r e d u c i d o en a q u e l l o s casos en los q u e d i s m i n u y e la c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a (croma). Ya q u e la h e m o g l o b i n a est c o n s t i t u i d a por u n a m e z c l a d e h i e r r o , cadenas d e g l o b i n a y p i g m e n t o h e m o , las enfermedades en las q u e se p r o d u c e alteracin d e a l g u n o d e estos c o m p o n e n t e s , en general, presentan un tamao pequeo. La causa ms f r e c u e n t e d e m i c r o c i t o s i s es la f e r r o p e n i a , p e r o la a n e m i a de e n f e r m e d a d crnica, a pesar de q u e h a b i t u a l m e n t e es normoctica, p u e d e ser microctica, al igual q u e las talasemias (MIR 09-10, 4), las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por p l o m o . Los hemates t i e n e n u n a v i d a m e d i a a p r o x i m a d a d e unos 1 2 0 das. Es p o s i b l e q u e su m u e r t e fisiolgica se d e b a a u n a alteracin d e la m e m b r a n a , en c o n c r e t o su f l e x i b i l i d a d , q u e les i m p i d e atravesar los estrechos c a n a l e s d e la m i c r o c i r c u l a c i n del b a z o . El b a z o , adems d e e l i m i n a r los e r i t r o c i t o s d e f e c t u o s o s , t i e n e otras f u n c i o n e s , entre las q u e c a b e destacar el secuestro d e p a r t e d e los hemates n o r m a l e s y d e las p l a q u e t a s , la p o s i b i l i d a d d e u n a h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u lar, la e l i m i n a c i n d e m i c r o o r g a n i s m o s y la regulacin d e la c i r c u lacin p o r t a l . Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero n o todas las anemias macrocticas son d e causa megaloblstica.
Esferocitosis h e r e d i t a r i a Disminucin superficie de membrana (CHCM n o r m a l ) A n e m i a ferropnica A n e m i a d e t r a s t o r n o crnica (ocasional) Disminucin contenido del hemate Alteracin d e l g r u p o h e m o (sideroblsticas) A l t e r a c i o n e s e n la g l o b i n a (talasemias)
Eritrocateresis
A n e m i a s m a c r o c t i c a s . La mayora d e las anemias macrocticas son megaloblsticas. N o se d e b e c o n f u n d i r el c o n c e p t o d e m a c r o c i t o sis, tamao g r a n d e del hemate, c o n el d e megaloblastosis, tamao g r a n d e d e precursores hematolgicos en la mdula sea.
Catabolismo de la h e m o g l o b i n a
Tras la e l i m i n a c i n d e l hemate, la h e m o g l o b i n a q u e estos c o n t i e n e n es f a g o c i t a d a rpidamente p o r los macrfagos ( p r i n c i p a l m e n t e d e l hgado, b a z o y mdula sea) q u e la c a t a b o l i z a n . Los a m i n o c i d o s s o n l i b e r a d o s p o r digestin proteoltica, el g r u p o h e m o es c a t a b o l i z a d o p o r u n sistema o x i d a n t e m i c r o s m i c o y el a n i l l o d e p o r f i r i n a se c o n v i e r t e en p i g m e n t o s b i l i a r e s q u e s o n e x c r e t a d o s casi e n su t o t a l i d a d p o r el hgado. El h i e r r o es i n c o r p o r a d o a la f e r r i t i n a (protena d e depsito q u e se e n c u e n t r a p r i n c i p a l m e n t e e n el hgado y en la mdula sea), y d e s d e all p u e d e ser t r a n s p o r t a d o a la m d u l a p o r la t r a n s f e r r i n a , segn las n e c e s i d a d e s 98-99, 214).
MACROCTICAS VCM>100fL NORMOCTICAS V C M = 80-100 fL MICROCITICAS VCM<80fL
A n e m i a d e t r a s t o r n o crnico A n e m i a hemoltica sin r e t i c u l o c i t o s Disminucin contenido del hemate Disminucin d e B y cido flico Otras
r
del o r g a n i s m o (MIR
Las a n e m i a s secundarias a t r a t a m i e n t o quimioterpico, la aplasia d e mdula sea, el h i p o t i r o i d i s m o (MIR 0 3 - 0 4 , 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas a d q u i ridas p u e d e n tener u n tamao g r a n d e del hemate.
Hematologa
Tambin la h e m o l i s i s o el sangrado a g u d o d e b i d o a la respuesta retic u l o c i t a r i a p u e d e n s i m u l a r u n falso a u m e n t o del V C M , puesto q u e los r e t i c u l o c i t o s son clulas de m a y o r tamao q u e el hemate y la mquina q u e los c o n t a b i l i z a n o l o d i s c r i m i n a .
Las anemias q u e n o elevan el nmero d e r e t i c u l o c i t o s en la sangre o lo presentan d e s c e n d i d o r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s h i p o r r e g e n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o es la aplasia m e d u l a r . En general, u n nmero n o e l e v a d o d e r e t i c u l o c i t o s suele t r a d u c i r s e en u n a e n f e r m e d a d d e la p r o p i a mdula sea o b i e n u n trastorno c a r e n -
R e t C U l 0 C t 0 S ( T a b l a 2)
ELEVADOS
Anemias regenerativas
En este s e n t i d o , u n a e x c e p c i n sera la invasin d e la m d u l a sea p o r metstasis ( a n e m i a mieloptsica), e n c u y o c a s o los r e t i c u l o c i t o s p u e d e n estar i n c r e m e n t a d o s a pesar d e p r e s e n t a r la mdula sea una enfermedad.
NO E L E V A D O S (DISMINUIDOS 0 NORMALES)
Anemias hiporregenerativas
]2
d e la sangre perifrica
Estudio de la extensin
Los r e t i c u l o c i t o s son hemates jvenes. Su presencia en la sangre p e r i frica t r a d u c e la funcin d e la mdula sea. El p o r c e n t a j e d e r e t i c u l o citos en referencia al total d e hemates en sangre perifrica es del 1 % al 2 % . U n a m e d i d a ms exacta d e la produccin d e clulas rojas p o r la mdula sea se o b t i e n e m e d i a n t e el ndice r e t i c u l o c i t a r i o c o r r e g i d o (IC = % r e t i c u l o c i t o s x ( H e m a t o c r i t o p a c i e n t e / H e m a t o c r i t o normal)/2, c u y o v a l o r es igual a 1 . Las a n e m i a s q u e p r e s e n t a n e l e v a c i n e n el n m e r o d e r e t i c u l o c i t o s r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o d e d i c h a s a n e m i a s es la h e m o l i s i s o el s a n g r a d o a g u d o ( M I R 0 0 0 1 , 107).
Se trata del e s t u d i o d e la morfologa d e las clulas sanguneas, n o solam e n t e d e la serie roja, sino del resto d e las otras series. Ejemplo d e hallazgos en la extensin d e sangre perifrica y su c o r r e l a cin c o n algunas e n f e r m e d a d e s (Figuras 1 y 2): R o u l e a u x - d i s p r o t e i n e m i a s c o m o , p o r e j e m p l o , el m i e l o m a m l tiple. Hemates en espuela-insuficiencia r e n a l . D a c r i o c i t o s o hemates en lgrima-mieloptisis (Figura 3). P o i q u i l o c i t o s (son v a r i a c i o n e s e n la f o r m a d e l hemate)-mielodisplasia.
Hemates normales
Dacriocitos
Falciformes
Acantocitos (espinocitos)
Dianocitos
Punteado basfilo
Cuerpos de Heinz
Cuerpos de Howell-Jolly
D i a n o c i t o s - i c t e r i c i a o b s t r u c t i v a y hemoglobinopatas (Figura 4). P u n t e a d o basfilo prominente-intoxicacin p o r p l o m o o anemias sideroblsticas, talasemias. Policromatfilos-hemlisis. Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de H e i n z (se p r o d u c e n p o r desnaturalizacin d e la hemoglobina)-hemlisis por oxidantes en d e f i c i e n c i a d e glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y e s p l e n e c t o m i z a d o s . Esquistocitos o hemates f r a g m e n t a d o s - h e m o l i s i s traumtica (Figura 5). C u e r p o s d e H o w e l l - J o l l y - h i p o e s p l e n i s m o (MIR 02-03, 71).
y o
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0
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^ b
O s
r%
Hemograma y reticulocitos a b s o l u t o s
\
Sangrado activo Figura 4. D i a n o c i t o s LDH/Bilirrubina
VCM/CHCM
Microctica/Macroctica
Hipomadurativa
Hemorragia
Hemolisis
Infiltracin
- Dficit de
Hemoglobinopatas Autoinmunidad
Hematologa
@?
r
Orientacin
MIR
Tema sencillo y poco preguntado. Hay que prestar especial atencin a las preguntas de aos anteriores y aprender a reconocer la aplasia en forma de caso clnico.
Aspectos esenciales
La causa ms frecuente de aplasia medular es dioptica. La clnica es la derivada de las citopenias: sndrome anmico, infecciones y hemorragias. En la aplasia medular, no hay esplenomegalia. El diagnstico se obtiene mediante el estudio de la mdula osea, que ser hipocelular.
2.1. Concepto
La aplasia es u n a e n f e r m e d a d de la mdula sea q u e se caracteriza p o r la presencia d e u n a disminucin del t e j i d o hematopoytico, en ausencia d e t u m o r , fibrosis u otros procesos c o m o g r a n u l o m a s en la mdula sea, y q u e se acompaa d e disminucin d e clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde el p u n t o d e vista prctico, hay q u e sospechar aplasia de mdula sea ante u n p a c i e n t e c o n p a n c i t o p e n i a y d i s minucin del nmero de r e t i c u l o c i t o s en sangre perifrica. La presencia d e e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e descarta el diagnstico d e aplasia, y debera o r i e n t a r hacia otras patologas c o m o la hepatopata grave, t r i c o l e u c e m i a , m i e l o f i b r o s i s c o n metaplasia m i e l o i d e , p o l i c i t e m i a vera en fase gastada, kala-azar, e n f e r m e d a d d e G a u c h e r , sndrome d e Banti. El diagnstico se c o n f i r m a o b s e r v a n d o h i p o c e l u l a r i d a d en la mdula sea.
2.2. Etiologa
Aplasias congnitas
A n e m i a d e Fanconi Suele ser una e n f e r m e d a d q u e se manifiesta en la i n f a n c i a entre los 5 y 10 aos. Se caracteriza p o r la presencia de anomalas cromosmicas en los l i n f o c i t o s d e sangre perifrica o las clulas d e mdula sea. Se trata d e u n trastorno h e r e d i t a r i o c o n carcter autosmico recesivo. Adems d e la a n e m i a , los nios c o n aplasia d e Fanconi presentan varias m a l f o r m a c i o n e s , f u n d a m e n t a l m e n t e cutneas (manchas caf c o n leche) y seas ( h i p o p l a s i a del p u l g a r y malformacin del radio). M a l f o r m a c i o n e s menos frecuentes seran las renales, oculares, m i c r o c e f a l i a , sordera o retraso m e n t a l . (T)
- MIR - MIR - MIR - MIR
Preguntas
08-09, 109 07-08, 107 02-03, 66 99-00F, 127
Disqueratosis congnita Es u n a e n f e r m e d a d m u c h o ms i n f r e c u e n t e q u e la a n e m i a d e Fanconi y q u e t i e n e u n a transmisin ligada al c r o m o s o m a X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas. s
Aplasias selectivas congnitas Se d e n o m i n a aplasia selectiva a la lesin d e la mdula sea q u e afecta a u n a sola serie hematopoytica. La aplasia selectiva o aplasia pura d e clulas rojas, d e n o m i n a d a tambin e r i t r o b l a s t o p e n i a , es el sndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n . Las e r i t r o b l a s t o p e n i a s se c a r a c t e r i z a n p o r la casi ausencia d e r e t i c u locitos en la sangre perifrica. Las a g r a n u l o c i t o s i s congnitas o aplasias puras d e serie b l a n c a : Sndrome d e S c h w a c h m a n , e x o c r i n a del pncreas. Sndrome d e K o s t m a n n . q u e se acompaa d e i n s u f i c i e n c i a
RECUERDA El t i m o m a tambin se h a r e l a c i o n a d o c o n la m i a s t e n i a g r a v i s .
Aplasias adquiridas
Son las ms frecuentes, d e n t r o d e ellas se p u e d e d i s t i n g u i r : Primarias: la mayora (hasta el 5 0 % d e los casos) son d e causa desc o n o c i d a o idiopticas. Secundarias (vase la T a b l a 3). Frmacos: c l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , t i a c i d a s , a n t i diabticos orales, hidantonas, p i r a z o l o n a s , q u i n i d i n a , a n t i t i r o i deos, quimioterpicos c o m o los agentes a l q u i l a n t e s : ciclofosfam i d a , c l o r a m b u c i l o , melfaln, busulfn, etc. Txicos: b e n c e n o , t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , D D T , i n secticidas, p e g a m e n t o s . Radiaciones i o n i z a n t e s . V i r u s : aplasias d u r a n t e la infeccin vrica o despus se han o b j e t i v a d o en las i n f e c c i o n e s p o r V H C , V H B , C M V , VEB, herpes virus (VHH-6), t o g a v i r u s , rubola, V I H y p a r v o v i r u s B-19 (que o c a s i o n a crisis aplsicas en pacientes c o n procesos hemolticos crnicos). Enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s . Gestacin. T i m o m a : el 3 0 % d e los casos d e e r i t r o b l a s t o p e n i a selectiva a d q u i r i d a se asocian a la presencia d e u n t i m o m a (pero slo el 5 % de los t i m o m a s presentan e r i t r o b l a s t o p e n i a asociada). La m a y o ra d e los casos son mujeres d e e d a d m e d i a , en la v a r i a n t e del t u m o r d e n o m i n a d o f u s o c e l u l a r . N o siempre se p r o d u c e la c u r a cin de la e r i t r o b l a s t o p e n i a tras la extirpacin del t i m o m a . H e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a .
2.4. Clnica
(MIR07-08,107;MIR02-03, 66)
Los pacientes c o n aplasia presentan m a n i f e s t a c i o n e s clnicas derivadas de la disminucin d e las clulas sanguneas de las tres series h e m a t o p o yticas. As pues, clnicamente presentan sndrome anmico, i n f e c c i o nes d e repeticin c o m o c o n s e c u e n c i a d e la n e u t r o p e n i a y fenmenos hemorrgicos p o r la t r o m b o p e n i a . Si bien desde el p u n t o de vista prctico conviene pensar en aplasia c u a n d o un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales c o m o la anemia megaloblstica, hem o g l o b i n u r i a paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en el diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamental el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).
AGENTE ETIOLGICO C l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , tiacidas, antidiabticos orales, hidantonas, p i r a z o l o n a s , Frmacos q u i n i d i n a , a n t i t i r o i d e o s , quimioterpicos c o m o los a g e n t e s a l q u i l a n t e s : c i c l o f o s f a m i d a , c l o r a m b u c i l o , melfaln, busulfn... Txicos Radiaciones ionizantes Virus Enfermedades autoinmunitarias Gestacin Tabla 3. Etiologas ms f r e c u e n t e s d e las aplasias a d q u i r i d a s secundarias VHC, VHB, CMV, VEB, h e r p e s v i r u s (VHH-6), t o g a v i r u s , rubola, VIH y p a r v o v i r u s B-19 Benceno, t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , DDT, insecticidas, p e g a m e n t o s
T r o m b o p e n i a inferior a 2 0 . 0 0 0 / m m .
3
A n e m i a aplsica muy grave: Si se c u m p l e n los criterios para a n e m i a aplsica grave, y Disminucin d e neutrfilos p o r d e b a j o d e 2 0 0 / m m .
3
Hematologa
%f.
2.6. Tratamiento
(MIROS-OQ,
109)
La alternativa al trasplante es la administracin de g l o b u l i n a a n t i l i n f o citaria o antitimoctica, c o n c i c l o s p o r i n a c o m o t r a t a m i e n t o nmunosupresor. Otros tratamientos son: Esteroides en dosis altas en e r i t r o b l a s t o p e n i a congnita. Gtostticos c o m o la c i c l o f o s f a m i d a . Andrgenos en el caso de aplasias leves ( c o m o efectos secundarios, ictericia colestsica y h e p a t o c a r c i n o m a ) . C o m o t r a t a m i e n t o sustitutivo en todos los casos, transfusiones. El t r a t a m i e n t o d e l p a r v o v i r u s B-19 suele ser g a m m a g l o b u l i n a i n travenosa. Factores de c r e c i m i e n t o hematopoytico.
El t r a t a m i e n t o de eleccin d e la aplasia grave es el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos de d o n a n t e f a m i l i a r , q u e c o n s i g u e c u r a c i o n e s en el 8 0 % de los casos. El p r o b l e m a suele ser q u e u n a p r o porcin i m p o r t a n t e de pacientes c o n aplasia presentan edades a v a n zadas, en las q u e ya n o se realiza trasplante de mdula (en general, p o r e n c i m a de los 5 0 aos). En los pacientes en los q u e se plantea la p o s i b i l i d a d de trasplante de mdula sea es i m p o r t a n t e m i n i m i z a r el nmero d e transfusiones para evitar la sensibilizacin del paciente y la generacin de a n t i c u e r p o s irregulares frente a antgenos e r i t r o c i t a r i o s y a n t i c u e r p o s anti-HLA p l a q u e t a r i o s .
Paciente de 28 aos, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/ml, trombopenia de 25.000/ml y anemia de 7 g/dl de Hb, sin blastos en sangre perifrica y con aspirado de mdula sea muy hipocelular. Seale qu prueba de confirmacin est indicada y cul es el diagnstico ms probable: 1) Prueba: biopsia de mdula sea - diagnstico: aplasia medular.
2) 3) 4) 5)
Prueba: estudio citoqumico - diagnstico: leucemia aguda, Prueba: test de Ham - diagnstico: aplasia medular. Prueba: estudio citognico - diagnstico: l i n f o m a con invasin de mdula sea. Prueba: estudio HLA - diagnstico: leucemia oligoblstica.
Hematologa
03.
ANEMIA MIELOPTSICA
r
Orientacin
MIR
Basta recordar el concepto, las causas ms frecuentes y las manifestaciones que produce en el hemograma.
Aspectos esenciales
La causa ms frecuente de mieloptisis son las metstasis de carcinomas en mdula sea. La mielofibrosis produce un sndrome mieloptsico, pero adems se acompaa de una importante esplenomegalia. La clula tpica de la mieloptisis es el dacriocito o hemate en lgrima.
RECUERDA
3.2. Etiologa
La causa h a b i t u a l d e la m i e l o p t i s i s suele ser las micrometstasis d e c a r c i n o m a en la mdula sea. Otras c a u sas p u e d e n ser la infiltracin neoplsica d e la p r o p i a mdula p o r procesos m a l i g n o s hematolgicos c o m o los l i n f o m a s o las leucemias, m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a o s e c u n d a r i a , procesos i n f l a m a t o r i o s c o m o las vasculitis o las g r a n u l o m a t o s i s y anomalas metablicas c o m o e n f e r m e d a d e s d e a l m a c e n a m i e n t o y osteopetrosis.
(JJ
Preguntas
- N o hay preguntas MIR representativas.
04.
ANEMIA FERROPNICA
r
Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
De este tema hay que centrarse especialmente en el metabolismo del hierro y en los aspectos diagnsticos de la ferropenia. rjj La c a u s a ms f r e c u e n t e d e f e r r o p e n i a e n el varn es el s a n g r a d o d i g e s t i v o ; e n la m u j e r , las prdidas m e n s truales. pj] [~3~] f"4~j [~5~| (jTJ La p r i m e r a manifestacin analtica es e l d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a . El m e j o r parmetro b i o q u m i c o para d e t e c t a r f e r r o p e n i a es el d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a . La p r u e b a ms f i a b l e para d i a g n o s t i c a r f e r r o p e n i a es el e s t u d i o d i r e c t o d e la mdula sea. El h e m o g r a m a caracterstico i n c l u y e m i c r o c i t o s i s e hipocroma. O t r a s a l t e r a c i o n e s : i f e r r i t i n a , t c o n c e n t r a c i n d e la t r a n s f e r r i n a , I s i d e r e m i a , i saturacin d e la t r a n s f e r r i n a .
07,249)(F
g u
ra6)
El c o n t e n i d o total del h i e r r o del o r g a n i s m o es d e unos 5 0 a 55 mg/kg d e peso en el varn y 3 5 a 4 0 mg/kg en la m u j e r . El h i e r r o f o r m a parte d e la molcula d e h e m o g l o b i n a , m i o g l o b i n a y otros c o m p u e s t o s . La prdida d i a r i a d e h i e r r o es d e a l r e d e d o r d e 1 m g , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la descamacin d e las clulas del e p i t e l i o gastrointestinal, g e n i t o u r i n a r i o y p i e l . En situaciones c o m o la menstruacin, el e m b a r a z o y la lactancia, la prdida de h i e r r o se i n c r e m e n t a . La ingesta d i a r i a d e h i e r r o en el a l i m e n t o es d e 10 a 3 0 m g , d e los q u e se absorben a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g en d u o d e n o , y e y u n o p r o x i m a l y y e y u n o m e d i o . La absorcin d e h i e r r o se i n c r e m e n t a en f o r m a hmica (MIR 0 0 - 0 1 , 110) y p o r la accin del cido gstrico (MIR 01 -02, 11 7), cido ascrbico y c i t r a t o , y d i s m i n u y e p o r los fitatos y cereales d e la dieta (MIR 0 3 - 0 4 , 1 59). U n a vez q u e es a b s o r b i d o , el h i e r r o es t r a n s p o r t a d o en la sangre a travs d e la transferrina (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 8 ) en f o r m a frrica (la absorcin se realiza en f o r m a ferrosa o r e d u c i d a ) . La c a p a c i d a d l i g a d o r a del h i e r r o d e la transferrina es d e a p r o x i m a d a m e n t e el 3 3 % . Esto q u i e r e decir q u e una
- MIR - MIR 249 - MIR -MIR -MIR - MIR - MIR - MIR 08-09, 114 06-07, 107, 1 1 1 , 03-04, 159 01-02, 117 00-01, 110 99-00, 18 99-00F, 125 97-98, 90, 97, 9!
de c a d a tres molculas d e transferrina transporta h i e r r o en u n m o m e n t o d e t e r m i n a d o . U n a mnima c a n t i d a d se transporta en plasma p o r la accin d e la f e r r i t i n a , q u e presenta m u y b u e n a correlacin c o n los a l m a c e n e s d e hierro del o r g a n i s m o . A travs d e la sangre, el h i e r r o llega a los precursores e r i t r o i d e s , pasando p o s t e r i o r m e n t e a las m i t o c o n d r i a s para unirse a la p r o t o p o r f i r i n a y f o r m a r el p i g m e n t o h e m o . El h i e r r o q u e n o se u t i l i z a para la hematopoyesis q u e d a en f o r m a d e depsito en los macrfagos en f o r m a d e f e r r i t i n a y h e m o s i d e r i n a . 9
4.4. Diagnstico
Hemosiderina
(Figura 7 y Tabla 4)
La a n e m i a ferropnica es u n a a n e m i a caractersticamente microctica (disminucin d e V C M ) e h i p o c r o m a (disminucin d e H C M , C H C M ) . Entre las alteraciones d e l a b o r a t o r i o se o b j e t i v a n : disminucin d e sider e m i a , i n c r e m e n t o d e la concentracin de transferrina del suero ( t a m bin d e n o m i n a d a c a p a c i d a d ligadora d e hierro) y disminucin d e la saturacin d e transferrina, adems d e u n a disminucin de la f e r r i t i n a srica y d e la H b A .
2
Sangre / Duodeno
Macrfagos
El descenso de la f e r r i t i n a srica es la p r i m e r a alteracin analtica q u e aparece y el m e j o r parmetro a la hora d e detectar f e r r o p e n i a , despus de la b i o p s i a d e mdula sea, q u e en raras ocasiones es necesaria para el diagnstico (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 7 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 97- 9 8 , 9 0 ; MIR 97-98, 9 7 ) . Puede haber descenso del nmero d e l e u c o c i t o s e i n c r e m e n t o d e p l a quetas (la f e r r o p e n i a es una causa h a b i t u a l d e t r o m b o c i t o s i s ) . O t r o s parmetros q u e tambin se alteran en la f e r r o p e n i a s o n : proto-
p o r f i r i n a l i b r e del hemate, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a c o m o c o n secuencia d e u n exceso relativo d e p r o t o p o r f i r i n a al descender el h i e r r o y, el I D H , q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o (ndice d e distribucin d e hemates, q u e es u n a m e d i d a d e la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). El I D H se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o en la f e r r o p e n i a , a d i f e r e n c i a de la talasemia, d o n d e su v a l o r es n o r m a l . A u n q u e n o es h a b i t u a l la necesidad d e realizar estudio d e mdula sea en la f e r r o p e nia, en caso de realizarse, se encontrara una disminucin o ausencia d e los depsitos d e h i e r r o . Adems del diagnstico de f e r r o p e n i a , es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, q u e , c o m o ya se ha c o m e n t a d o , suele ser la prdida crnica d e sangre en aparato genital f e m e n i n o o t u b o digestivo ( c o m p l e t a r c o n p a n e n d o s c o p i a oral y c o l o n o s c o p i a ) .
( 1 0 % = 1 mg/d)
Absorcin
Figura 6. M e t a b o l i s m o d e l h i e r r o
4.2. Etiopatogenia
Disminucin de aporte de hierro: dieta i n a d e c u a d a . Disminucin de absorcin: a c l o r h i d r i a (MIR 99-00F, 1 2 5 ) , ciruga gstrica, e n f e r m e d a d celaca. Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal c o n sangrado crnico (es la causa ms f r e c u e n t e en el varn). Menstruacin y prdidas ginecolgicas (es la causa h a b i t u a l en las mujeres).
I
Ferritina srica
1
Baja { Ferropenia Sideremia + Transferrina Normal o elevada
4.3. Clnica
Sndrome anmico general: astenia, i r r i t a b i l i d a d , p a l p i t a c i o n e s , m a reos, cefalea, disnea. Consecuencias derivadas de J RECUERDA En las anemias megaloblsticas tambin se produce glo' ferropenia: estomatitis ana
Disminuidas
S:Not T: N
trastornos crnicos
Anemia de
Hb A
yHbF
Aumentadas
guiar, glositis, ocena (atrofia crnica d e la mucosa nasal), c o i l o n i q u i a o uas en c u chara, disfagia (sndrome d e
MO Sideroblastos
P l u m m e r - V i n s o n , tambin l l a m a d o d e Patterson-Brown-Kelly,
se-
A. sideroblstica
Rasgo talasmico a
10
Hematologa
ANEMIA SIDEROBLSTICA
RASGO TALASEMIA I
RASGO TALASEMIA a
Noi
Noi
Hemoglobina (H 13-18mg/dl)
Noi
No4-
(H 12-16 mg/dl) Hierro srico (50-150 ug/dl) Ferritina (50-200 ug/l) Hierro e n m d u l a sea Transferrina (TIBC)
i i i
t
i
t t
t t t N t N i t N o i N o i N o t o i
N N t N N N t N N o i
N N t N N N N N NoJ. 1 Microcitosis
(250-370 ug/dl) Saturacin t r a n s f e r r i n a ( 3 0 - 5 0 % ) Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 ug/dl) Hemoglobina A (2%)
2
i Noi
T N N N o i N o i N o i
i
t
i
t
i i
Microcitosls
i
Microcitosis
4.5. Tratamiento
Administracin d e h i e r r o o r a l , 1 0 0 - 2 0 0 mg/da en f o r m a d e sal f e r r o sa (para f a c i l i t a r su absorcin) (MIR 9 7 - 9 8 , 9 8 ) . Esta administracin d e h i e r r o d e b e m a n t e n e r s e hasta la normalizacin d e los depsitos d e h i e r r o ( f e r r i t i n a srica e n t r e 2 0 y 2 0 0 pg/ml), q u e o c u r r e d e 3 a 6 meses despus d e c o r r e g i r la a n e m i a ( M I R 0 8 - 0 9 , 1 1 4 ) . El t r a t a m i e n t o con algunos suplementos de hierro oral puede producir intolerancia gstrica. En caso d e realizarse una c o l o n o s c o p i a para c o m p l e t a r el diagnstico etiolgico, los s u p l e m e n t o s d e h i e r r o oral d e b e n suspenderse a p r o x i m a d a m e n t e 10 das antes d e la p r u e b a .
El p r i m e r signo d e respuesta al h i e r r o suele ser u n i n c r e m e n t o del p o r centaje d e r e t i c u l o c i t o s , a p r o x i m a d a m e n t e a los 10 das d e t r a t a m i e n t o . La normalizacin d e la h e m o g l o b i n a suele aparecer hacia los dos meses. En casos e x c e p c i o n a l e s , es p r e c i s o la administracin d e h i e r r o parenteral, en forma de c o m p l e j o dextrano-hierro, a d m i n i s t r a d o intram u s c u l a r o i n t r a v e n o s o . Son i n d i c a c i o n e s d e l t r a t a m i e n t o p a r e n t e r a l : la i n t o l e r a n c i a o r a l al h i e r r o , la a u s e n c i a d e absorcin o r a l , la prdida d e l h i e r r o a v e l o c i d a d s u p e r i o r a la reposicin p o r va o r a l o la e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l o e n f e r m e d a d c e l a c a ( M I R 99-00, 18).
11
atologa
05.
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO
r
Orientacin
MIR
Es muy importante saber distinguir este tipo de anemia de la ferropnica. Hay que revisar el tema anterior para cualquier consulta.
Aspectos esenciales
Hiposideremia no es sinnimo de ferropenia. Tambin aparece en la anemia de trastornos crnicos. pj") pj] El parmetro bioqumico de ms ayuda para distinguir estas dos anemias es la ferritina. Estar baja en la ferropnica y elevada en la de trastorno crnico. El estudio de mdula sea mediante microscopa ptica y tincin de Perls es ms exacto que la ferritina para evaluar los depsitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diagnstica cruenta por lo que su uso se restringe a casos de difcil diagnstico.
Representa la segunda causa e n o r d e n d e f r e c u e n c i a d e a n e m i a , tras la f e r r o p e n i a . G e n e r a l m e n t e es u n a a n e m i a normoctica y normocrmica, p e r o en ocasiones p u e d e ser microctica e h i p o c r o ma, establecindose entonces la necesidad d e l diagnstico d i f e r e n c i a l c o n la a n e m i a ferropnica.
5.1. Patogenia
U n o d e los m e c a n i s m o s p o r los q u e se p r o d u c e a n e m i a e n las enfermedades crnicas consiste en una d i s m i n u cin d e la utilizacin del h i e r r o d e los macrfagos d e depsito, q u e n o pasa al plasma ni a los precursores d e la serie roja, ocasionndose c o m o c o n s e c u e n c i a una disminucin del h i e r r o plasmtico ( h i p o s i d e r e m i a ) y u n a falta de utilizacin d e l h i e r r o p o r los precursores e r i t r o i d e s . Este efecto parece m e d i a d o f u n d a m e n t a l m e n t e p o r la h e p c i d i n a , u n reactante d e sntesis heptica q u e tambin d i s m i n u y e la absorcin intestinal d e h i e r r o (MIR 0 6 - 0 7 , 11 7). O t r o s m e c a n i s m o s c o m p l e m e n t a r i o s a la a n e m i a e n dichas e n f e r m e d a d e s sera una disminucin d e la v i d a m e d i a d e l hemate y una i n a d e c u a d a respuesta d e la mdula sea, c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a disminucin d e la eritropoyesis p o r la accin d e sustancias p r o d u c i d a s en situaciones d e enfermedades crnicas, tales c o m o el interfern y el factor de necrosis t u m o r a l .
5.2. Diagnstico
(MIRO7
08,HO)
A l igual q u e en la f e r r o p e n i a , en la a n e m i a de e n f e r m e d a d crnica existe h i p o s i d e r e m i a . A d i f e r e n c i a d e la situacin d e f e r r o p e n i a , existe una disminucin d e la concentracin d e transferrina y u n a saturacin de transferrina q u e p u e d e ser n o r m a l o d i s m i n u i d a . Si se hiciera u n e s t u d i o d e mdula sea, se encontrara u n i n c r e m e n t o d e l h i e r r o d e depsito. Esto tambin p u e d e ponerse d e m a n i f i e s t o m e d i a n t e la determinacin d e f e r r i t i n a srica, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 0 ; M I R 02-03, 7 0 ) .
(JJ
Preguntas
- MIR 07-08, 110 MIR 06-07, 110, -MIR 05-06, 109 - MIR 02-03, 70 - MIR 99-00, 24 MIR 99-00F, 132
12
Hematologa
i i
t
i i
5.3. Tratamiento
D e b e ser el d e la e n f e r m e d a d asociada (procesos i n f l a m a t o r i o s , i n f e c ciones crnicas, procesos t u m o r a l e s ) . A pesar d e la h i p o s i d e r e m i a , en esta e n f e r m e d a d n o d e b e administrarse
Paciente de 35 aos, diagnosticado de una artritis reumatoide de 8 aos de evolucin, ya tratada con AINE por va oral. Presenta una anemia hipocrmica con niveles de ferritina srica normales. Se quiere descartar una carencia de hierro. Cul sera la prueba diagnstica definitiva? 1) Realizar un estudio ferrocintico.
2) 3) 4) 5)
Cuantificar la protoporfirina libre intraeritrocitaria. Estudiar por microscopa ptica los depsitos de hierro de la mdula sea. Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hemates. Estudiar el frotis de sangre perifrica.
13
\X3
06.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
r
Orientacin
MIR
Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre todo por dficit de B , que puede preguntarse en relacin con otras asignaturas (por ejemplo, por sus manifestaciones neurolgicas).
12
Aspectos esenciales
k.
la a u s e n c i a d e c i d o clorhdrico.
P J T J
p5~| pfr] p7"|
a u m e n t a e l c i d o metilmalnico.
|2
p J T j
12
Etiopatogenia
A causa d e la disminucin d e v e l o c i d a d d e sntesis d e A D N , se p r o d u c e u n a multiplicacin c e l u l a r lenta persist i e n d o u n d e s a r r o l l o citoplasmtico n o r m a l , y esta alteracin p r o v o c a los c a m b i o s morfolgicos caractersticos de las a n e m i a s megaloblsticas, consistentes e n u n gran tamao d e los precursores d e las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 1 2 8 ) . Los p r o g e n i t o r e s eritroides megaloblsticos t i e n d e n a destruirse e n la mdula sea. D e ah q u e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r est a u m e n t a d a p e r o la produccin d e e r i t r o c i t o s se e n c u e n t r e d i s m i n u i d a , este t r a s t o r n o se d e n o m i n a e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . C o m o el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es f r e c u e n t e la p a n c i t o p e n i a . H a y q u e tener e n c u e n t a q u e , adems de la G D Preguntas a n e m i a megaloblstica, otros trastornos, c o m o los sndromes mielodisplsicos (MIR 0 9 - 1 0 , 1 0 9 ) , la aplasia o el h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a macroctica.
- M I R 09 -10, 1 0 9
M I R 07-08, 1 0 8 M I R 06-07, 108, 1 0 9 M I R 05-06, 1 1 0 M I R 04-05, 1 0 9 M I R 00 -01, 1 1 2
126,128
14
* T 1
Hematologa
m i e n t o (Figura 8). Los r e t i c u l o c i t o s n o se e n c u e n t r a n a u m e n t a d o s en el m o m e n t o del diagnstico (MIR 07-08, 1 0 8 ; M I R 06-07, 1 0 8 ; MIR 04-05, 109) pero s tras instaurar t r a t a m i e n t o en la fase d e r e c u p e r a cin. En la b i o q u m i c a srica: se o b s e r v a e l e v a c i n d e L D H srica, al i g u a l q u e e n las h e m o l i s i s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la destruccin d e las clulas hematopoyticas e n la mdula sea ( e r i t r o p o y e s i s ineficaz).
Etiologa
Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.
.o
Disminucin de la absorcin.
O
o '
"
Deficiencia
98-99F,
1 2 6 ) , a n e m i a p e r n i c i o s a (causa ms f r e c u e n t e d e malabsorcin de vitamina B riormente). Alteracin intestinal, sobre t o d o del leon t e r m i n a l : esprue t r o p i c a l , e n f e r m e d a d celaca, enteritis r e g i o n a l , reseccin intestinal, neoplasias y procesos g r a n u l o m a t o s o s , e n f e r m e d a d d e W h i p p l e : infeccin p o r Tropheryma whippelii.
|2
[MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 9 ] d e la q u e se hablar p o s t e -
p v f *
^Oa
Oo <
Bacterias y parsitos q u e c o n s u m e n c o b a l a m i n a (sndrome del "asa c i e g a " : s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , infestacin p o r Diphyllobothrium batum: c e s t o d o q u e se e n c u e n t r a en el pescado). D e f i c i e n c i a d e receptores leales para factor intrnseco (sndrom e d e I m e r s l u n d Crsbeck). I n s u f i c i e n c i a pancretica e x o c r i n a : dficit o inactivacin d e proteasas pancreticas.
aminosaliclico, a n t i c o n c e p t i v o s , a l c o h o l , c o l e s t i r a m i n a ) . Mdula sea Adems d e u n c r e c i m i e n t o en el tamao d e los precursores hematopoyticos (maduracin megaloblstica), se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la poblacin mielopoytica y hematopoytica, a c o n s e c u e n c i a del retard o en la divisin c e l u l a r . Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la v i t a m i n a B macn m e d i a n t e el xido nitroso d e la anestesia. de a l -
|2
Clnica
Adems d e las citadas alteraciones hematolgicas, q u e afectan n o so-
l a m e n t e a la serie roja, sino tambin al resto d e las series h e m a t o p o yticas, se o b j e t i v a n los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrfica d e H u n t e r y malabsorcin p o r afectacin d e la m u c o s a intestinal), alteraciones neurolgicas q u e son m o t i v a d a s p o r alteracin en la mielinizacin, ya q u e la v i t a m i n a B
]2
p a r t i c i p a en la formacin
Metabolismo
La v i t a m i n a B , tambin d e n o m i n a d a c o b a l a m i n a p o r presentar c o b a l n
d e una sustancia i m p r e s c i n d i b l e para la formacin d e m i e l i n a (la sa d e n o s i l m e t i o n i n a ) . Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la d e n o m i n a d a degeneracin c o m b i n a d a subaguda m e d u l a r , en d o n d e se p r o d u c e n alteraciones en los c o r d o n e s laterales y posteriores d e la mdula e s p i n a l , manifestadas p o r alteracin d e la s e n s i b i l i d a d v i b r a t o r i a y p r o p i o c e p t i v a . En fases avanzadas, se p u e d e ocasionar d e m e n c i a (descartar s i e m p r e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a en personas c o n d e m e n c i a , ya q u e , tratadas p r e c o z m e n t e , p u e d e n mejorar, al igual q u e en la d e m e n c i a por h i p o t i r o i d i s m o ) . C u a n d o hay d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a , la mdula sea y el sistema n e r v i o s o c o m p i t e n entre s para a p r o v e c h a r la escasa v i t a m i n a . Por e l l o , caractersticamente, las a l t e r a c i o n e s neurolgicas n o s i e m p r e se p r e s e n t a n c o n a l t e r a c i o n e s hematolgicas ( M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 6 ; est u n i d a a la t r a n s c o b a l a m i n a . La transM I R 00-01 F, 1 0 9 ) , e i n c l u s o los t r a s t o r n o s neurolgicos ms g r a v e s se s u e l e n v e r en p a c i e n t e s c o n a n e m i a s p o c o i m p o r t a n t e s ( M I R 9 9 00, 25). 15 provocada
12
se sitan f u n d a m e n t a l m e n t e en el hga-
d o , y su n i v e l es t a n e l e v a d o q u e la d e f i c i e n c i a tarda aos en p r o d u -
se u n e al f a c t o r intrnseco ( e l a b o r a d o p o r
l2
a lo
h a c i a el p l a s m a .
En la sangre, la v i t a m i n a B s o r b i d a de novo,
12
Diagnstico
( T a b l a s 6 y 7)
1 0 9 ) . El d e f e c t o f u n d a m e n t a l es u n a a t r o f i a c r n i c a d e la m u c o s a gstrica oxntica (clulas p a r i e t a l e s ) , d e o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o q u e c o n d u c e a u n a a u s e n c i a d e secrecin d e f a c t o r intrnseco y H C l . Puesto q u e la c o b a l a m i n a slo se a b s o r b e u n i d a al f a c t o r intrnseco (Fl) e n el leon, r e p r o d u c e u n a malabsorcin d e v i t a m i n a B lugar al dficit d e B .
|2 12
dando
puede observar tambin u n i n c r e m e n t o en la eliminacin urinaria d e cido metilmalnico (que n o se o b j e t i v a en la deficiencia d e folato) (MIR 00-01 F, 111), al igual q u e i n c r e m e n t o d e los niveles sricos de homocistena y cido metilmalnico (MIR 05-06, 1 1 0 ; M I R 99-00F, 131).
COBALAMINA (PG/ML) >300 FOLATO (NG/ML) >4 DIAGNSTICO PROBABLE I m p r o b a b l e dficit d e cido flico o B
12
Distribucin
Suele aparecer en mayores 6 0 aos a u n q u e e x i s t e u n a v a r i a n t e en
TEST DE METABOLITOS No
e n t r e los 1 0 - 2 0 a o s ( a n e m i a p e r n i c i o s a j u v e n i l ) . Se o b s e r v a familiar.
razas d e l n o r t e d e E u r o p a y a f r o a m e r i c a n o s . P r e s e n t a a g r u p a c i n
C o m p a t i b l e c o n dficit deB
1 2
No S No
Descartar dficit d e B
12
Etiopatogenia
Se trata d e una destruccin a u t o i n m u n i t a r i a d e las clulas parietales
<200
<2
combinado de B
12
y cido
gstricas, objetivndose en el suero del 9 0 % d e los pacientes a n t i c u e r pos IgG c o n t r a clulas parietales y A c c o n t r a el Fl (ms especficos) en un 6 0 % . Por e l l o se asocia a otros trastornos a u t o i n m u n i t a r i o s , sobre todo, tiroideos.
>300
2-4
12
y cido flico
DIAGNSTICO Se c o n f i r m a el dficit
Clnica
Su clnica es s u p e r p o n i b l e a la descrita en la del dficit d e B . La ane|2
Incrementado
Incrementada
d e B , el d e cido f o l l e o
12
es an p o s i b l e Probable dficit Normal Incrementada d e cido flico < 5 % p u e d e t e n e r dficit deB Normal Normal Tabla 7. Test d e m e t a b o l l t o s
1 2
mia tiene un c o m i e n z o insidioso que empeora lentamente. Como consecuencia d e la a c l o r h i d r i a ( M I R 06-07, 108) puede
p r o d u c i r s e u n a d i s m i n u c i n d e la a b s o r c i n d e l h i e r r o d e los a l i mentos.
Se e x c l u y e el dficit deB
1 2
Diagnstico
El m i s m o q u e para la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a (descrito en el apart a d o anterior). Determinacin d e a n t i c u e r p o s anti-clula parietal gstrica y a n t i factor intrnseco. Prueba de S c h i l l i n g en la q u e se observa absorcin de B Fl. D i c h a p r u e b a consta d e varias partes (Figura 9). al aadir
Tratamiento
T r a t a m i e n t o d e la causa subyacente. Administracin d e v i t a m i n a B
|2
]2
( i n t r a m u s c u l a r ) . Se p r o d u c e u n a la a d -
respuesta r e t i c u l o c i t a r i a rpida al c u a r t o o q u i n t o da c o n n o r m a lizacin de los parmetros en 1-1,5 meses. Es a c o n s e j a b l e o c a s i o n a a su v e z u n dficit i n t r a c e l u l a r de f o l a t o . ministracin d e cido flico, ya q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a
Tratamiento
Administracin d e v i t a m i n a B parenteral q u e d e b e mantenerse de p o r
12
vida. Estos pacientes estn predispuestos a presentar plipos gstricos c o n una i n c i d e n c i a d e a d e n o c a r c i n o m a gstrico d e casi el d o b l e d e un s u es la j e t o sano, p o r lo q u e es necesario el s e g u i m i e n t o endoscpico para u n diagnstico p r e c o z .
c a u s a ms f r e c u e n t e d e malabsorcin d e v i t a m i n a B 16
(MIR 06-07,
Hematologa
A u m e n t o de consumo: e m b a r a z o , i n f a n cia, h e m o p o y e s i s
^ ^ ^
12
hiperactiva, hipertiroi-
dismo. Activacin bloqueada de folatos: a n t a g o nistas i n h i b i d o r e s d e la f o l a t o reductasa: metotrexato, trimetoprim, hidantonas, barbitricos, t r i a m t e r e n o . Incremento de prdidas: la enteropata pierde-protenas, hemodilisis, h e p a t o p a ta crnica.
Administracin B
J
Eliminacin urinaria < 5%
>7%
Dficit aporte
Clnica de la deficiencia de f o l a t o
Factor intrnseco
Eliminacin urinaria
>7%
<5%
Anemia perniciosa
Se. bacteriano:
Diagnstico
Disminucin d e f o l a t o srico (< 4 ng/ml). Disminucin (< 1 0 0 n g / m l ) . folato intraeritrocitario
Las c o n c e n t r a c i o n e s
sricas de f o l a t o p u e -
d e n reflejar alteraciones recientes en el a p o r te, sin e m b a r g o , la concentracin d e f o l a t o en los e r i t r o c i t o s n o est s o m e t i d a a esas f l u c t u a c i o n e s y es u n ndice ms f i d e d i g n o d e los d e psitos d e f o l a t o q u e el f o l a t o srico.
M e t a b o l i s m o del f o l a t o
El cido flico, tambin d e n o m i n a d o p t e r o i l monoglutmico, es u n a f o r m a i n a c t i v a q u e precisa activarse p o r la accin d e las f o l a t o reductasas del o r g a n i s m o , para transformarse en la f o r m a activa, tambin d e n o m i n a d a cido tetrahidroflico o cido folnico. El cido flico a p a r e c e n o s o l a m e n t e en p r o d u c t o s crnicos, sino t a m bin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se absorbe f u n d a m e n t a l m e n t e en el se absorbe y e y u n o y se a l m a c e n a en el hgado (las reservas d e f o l a t o hepticas son tiles s o l a m e n t e para tres o c u a t r o meses, a d i f e r e n c i a d e las d e v i t a m i n a E , q u e p u e d e n tardar hasta tres a seis aos en agotarse).
12
Tratamiento
Administracin d e cido flico (v.o.) 1 mg/24 h cambindose a cido folnico p o r va parenteral si n o existe respuesta. Si se trata d e una a n e m i a p o r alteracin en las f o l a t o reductasas, debe administrarse cido folnico (que es la f o r m a activa) p o r va oral o p a renteral (1 mg/24 h). Se aconseja a d m i n i s t r a r cido flico a los pacientes c o n procesos hemolticos crnicos, ya q u e el i n c r e m e n t o d e la h e m o p o y e s i s ocasiona h i p e r c o n s u m o d e cido flico y p u e d e ocasionarse u n a d e f i c i e n c i a d e d i c h o cido (crisis megaloblstica).
La vitamina B en leon.
RECUERDA
Etiologa de la deficiencia de f o l a t o
Disminucin de aporte: desnutricin, e t i l i s m o . Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos ( a n t i c o n v u l s i vos y a n t i c o n c e p t i v o s ) .
Es e s e n c i a l el e s t u d i o d e la extensin d e sangre perifrica, e n b u s c a d e h a l l a z g o s sugestivos d e a n e m i a megaloblstica, c o m o la h i p e r s e g m e n tacin d e los neutrfilos o los m a c r o o v a l o c i t o s . D e b e n s o l i c i t a r s e n i v e l e s sricos d e v i t a m i n a E> , c i d o f l i c o , c i d o
12
z a r u n a s p i r a d o d e m d u l a sea si n o e x i s t e r e s p u e s t a e n 1 0 das tras iniciar tratamiento adecuado definitivo. Una v e z c o n f i r m a d a la c a r e n c i a d e c o b a l a m i n a , la p a t o g e n i a puede c o n el f i n d e o b t e n e r el diagnstico
m e t i l m a l n i c o y h o m o c i s t e n a . En ltima i n s t a n c i a , se p u e d e
reali-
aclararse m e d i a n t e el test d e S c h i l l i n e .
VCM>98fL
Frotis de SP
Vitamina B, , cido flico, metabolitos si procede (vanse Tablas 6 y 7), hormonas tiroideas
2
Rasgos displsicos
Pancitopenia
cido flico I
B, !
2
TSH T , T 3 T4 4-
Mielodisplasia
Aplasia medular
Anemia megaloblstica
Hipotiroidismo
Si se sospecha mielodisplasia, aplasia o etiologa no aclarada, realizar biopsia y aspirado de mdula sea Figura 10. P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l para el e s t u d i o d e la a n e m i a macroctica
H o m b r e de 27 aos, con antecedentes de enfermedad de Crohn y reseccin de leon terminal hace 3 aos, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioqumica destaca L D H 2.730 Ul/I y b i l i r r u b i n a 1,7 mg/dl. En el hemograma muestra 2,9 x 109 leucocitos/l con recuento diferencial n o r m a l , hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito 2 2 % , V C M 135 fL y 105 x 109 plaquetas/l. El recuento de reticulocitos es 1 % y en el frotis de sangre perifrica se observan abundantes neutrfilos hipersegmentados. jCul sera su j u i c i o diagnostico ms probable y su a c t i t u d teraputica inicial?
1) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concentrado de hemates. 2) Anemia megaloblstica por dficit de vitamina B . Iniciar vitamina B parenteral y cido flico oral. 3) Anemia hemoltica. Iniciar corticoides. 4) Sndrome mielodisplsico. Transfundir concentrados d e hemates. 5) Anemia megaloblstica por dficit de cido flico. Iniciar cido flico oral.
12 12
18
Hematologa
07.
ANEMIAS HEMOLITICAS
r
Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
El grupo de anemias ms preguntado son las hemolticas. Es conveniente estudiar muy bien las preguntas de aos anteriores y comprender el porqu de cada respuesta. Es muy importante que se conozcan las caractersticas bioqumicas de estas anemias. Q~J La h e m o l i s i s a c o r t a la v i d a m e d i a d e l hemate. La respuesta m e d u l a r es u n a u m e n t o d e la p r o d u c c i n d e estas clulas ( a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , c o n a u m e n t o d e los r e t i c u l o c i t o s ) . pj] pj] rj~] jjf) Las a n e m i a s hemolticas s u e l e n ser normocticas, c o n a u m e n t o d e la L D H y d e la b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a . La h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r g r a v e p r o d u c e h e m o g l o b i n u r i a y h e m o s i d e r i n u r i a . En n u e s t r o m e d i o , es m u c h o ms f r e c u e n t e la t a l a s e m i a p q u e la a . T a n t o la f e r r o p e n i a c o m o el rasgo talasmico t i e n e n el V C M d i s m i n u i d o , p e r o se d i s t i n g u e n e n la C H C M ( n o r m a l e n rasgo talasmico, d i s m i n u i d a e n la f e r r o p e n i a ) . Los a n t i c u e r p o s fros s u e l e n ser I g M ; los c a l i e n t e s , I g G . La h e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a ( H P N ) p r o d u c e h e m o l i s i s , p a n c i t o p e n i a y t r o m b o s i s . Se d i a g n o s t i c a c o n citometra d e f l u j o (dficit d e C D 5 5 y C D 5 9 ) .
pjfj
p7"|
7.1. Generalidades
Se d e n o m i n a h e m o l i s i s a la destruccin d e hemates. Si la destruccin d e hemates es superior a la v e l o c i d a d d e regeneracin m e d u l a r , s o b r e v i e n e la a n e m i a .
Clasificacin
Segn q u e la causa d e la a n e m i a hemoltica c o r r e s p o n d a a u n d e f e c t o p r o p i o del hemate o a u n a accin externa al m i s m o , las a n e m i a s se c l a s i f i c a n en anemias hemolticas d e causa intracorpuscular o extracorpuscular. paroxstica n o c t u r n a . Las h e m o l i s i s hereditarias son ntracorpusculares y las a d q u i r i d a s e x t r a c o r p u s c u l a r e s , e x c e p t o la h e m o g l o b i n u r i a
En v i r t u d del lugar d o n d e o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e la h e m o l i s i s , denominndose entonces h e m o l i s i s intravas(T) Preguntas cular a a q u e l l a d o n d e la destruccin d e hemates o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el aparato c i r c u l a t o r i o y h e m o l i sis extravascular a la q u e t i e n e lugar p r e d o m i n a n t e m e n t e en el b a z o .
MIR 09-10, 103, 104 MIR 08-09, 116 MIR 07-08, 109 MIR 06-07, 109 MIR 05-06, 127 MIR 04-05, 112 MIR 03-04, 63, 68 MIR 01-02, 114, 144 MIR 00-01F, 113, 118 MIR99-00F, 126 MIR 98-99, 119 MIR 97-98, 92, 95, 238
Etiopatogenia
C o m o consecuencia de la destruccin de hemates, se p r o d u c e u n incremento de L D H srica y de b i l i r r u b i n a i n d i recta en el suero (MIR 06-07, 109). A causa del c o m p o n e n t e hemoltico intravascular, la liberacin d e h e m o g l o b i n a desde el interior del hemate p r o d u c e una disminucin de una protena srica d e n o m i n a d a haptoglobina, q u e es la protena a la q u e se u n e la h e m o g l o b i n a l i b e r a d a , producindose u n a disminucin d e la h a p t o g l o b i n a 19
l i b r e . El p i g m e n t o h e m o d e la h e m o g l o b i n a p u e d e unirse tambin a otra protena t r a n s p o r t a d o r a d e n o m i n a d a h e m o p e x i n a . Si la h e m o l i s i s intravascular es grave, se p r o d u c e u n a g o t a m i e n t o d e la h a p t o g l o b i n a libre, c o n l o q u e q u e d a h e m o g l o b i n a suelta en el plasma, q u e al llegar al glomrulo renal, p u e d e filtrarse en el m i s m o y aparecer en la o r i n a . Por d i c h o m o t i v o , la presencia d e h e m o g l o b i n u r i a se t r a d u c e s i e m p r e en una h e m o l i s i s d e p r e d o m i n i o intravascular, y adems, d e caractersticas graves. Lo q u e n o se e n c u e n t r a en la o r i n a es b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a , ya q u e esta n o p u e d e filtrarse en el rion. C o m o compensacin a la destruccin de hemates, se p r o d u c e una respuesta m e d u l a r , q u e se t r a d u c e en u n i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e r e t i c u l o c i t o s y p o l i c r o m a tfilos en sangre perifrica.
Esferocitosis hereditaria o e n f e r m e d a d d e Minkowski-Chauffard Es la a n e m i a hemoltica congnita ms f r e c u e n t e ( M I R 9 9 - 0 0 F , 1 2 6 ) . Etiopatogenia. Se trata d e u n trastorno en las protenas de m e m b r a na: (ankirina en el 5 0 % d e los pacientes, b a n d a 3 en el 2 5 % y esp e c t r i n a en el 2 5 % restante) q u e ocasiona u n a n c l a j e defectuoso d e los fosfolpidos. A l n o encontrarse b i e n anclada la bicapa lipdica, se p i e r d e n fosfolpidos de m e m b r a n a por lo q u e los hemates a d q u i e ren f o r m a esfrica y se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d d e la m e m b r a n a al sodio y al agua. Esto ocasiona u n a hinchazn del hemate a d q u i r i e n d o este u n a f o r m a d e hemate hiperesfrico p o r la q u e se r e c o n o c e la e n f e r m e d a d . Estos esferocitos son clulas q u e carecen d e c a p a c i d a d de adaptacin a la microcirculacin, c o n l o q u e , al llegar a los sinusoides esplnicos, n o p u e d e n atravesarlos, q u e d a n d o atrapados en d i c h a microcirculacin y s u f r i e n d o u n a destruccin (Figura 12).
Clnica
Desde el p u n t o d e vista clnico, las anemias hemolticas se suelen c a racterizar p o r la trada a n e m i a , i c t e r i c i a y, f r e c u e n t e m e n t e , e s p l e n o m e galia (MIR 09-10, 1 0 3 ) .
Clnica. D e s d e el p u n t o d e vista clnico, la e n f e r m e d a d cursa c o n m a n i f e s t a c i o n e s variables, desde ticas las personas asintomanemia suele hasta personas c o n grave
hemoltica congnita. C o m o e n la m a y o r p a r t e d e las a n e m i a s hemolticas, haber ictericia y esplenomegalia asociada a la a n e m i a . En s i t u a c i o n e s especiales se p u e d e p r o d u c i r u n a g r a v a m i e n t o d e la h e m o l i s i s (crisis hemolticas), g e n e r a l m e n t e desencadenadas p o r procesos i n f e c c i o s o s q u e p r o d u c e n u n a estimulacin d e l sistem a m o n o n u c l e a r fagoctico. Los p a c i e n t e s c o n procesos hemolticos crnicos p u e d e n tener tambin u n a g r a v a m i e n t o d e la a n e m i a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l o q u e se denominan
Figura 1 1 . E s q u e m a d l a m e m b r a n a d e l hemate
crisis
aplsicas,
producidas
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Hematologa
esferocitosis hereditaria en algunas zonas del m u n d o , pero q u e habit u a l m e n t e n o p r o d u c e manifestaciones clnicas. Consiste en u n d e f e c t o d e la espectrina, q u e o c a s i o n a u n a f o r m a elptica a n o r m a l del hemate, p e r o n o se acompaa d e f r a g i l i d a d osmtica. La piropoiquilocitosis hereditaria es u n a e n t i d a d rara q u e t i e n e r e Produce
O t r a s c o m p l i c a c i o n e s d e la e s f e r o c i t o s i s h e r e d i t a r i a son la c o l e l i tiasis ( c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n litiasis b i l i a r y e d a d j o v e n d e b e s u g e r i r h e m o l i s i s crnica), mielopata e s p i n a l s i m i l a r a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras m a l e o l a r e s . D i a g n s t i c o . A d e m s d e las caractersticas g e n e r a l e s en las g e n e r a l i d a d e s de anemias citadas de hemolticas (elevacin
L D H srica y b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a , i n c r e m e n t o d e r e t i c u l o c i tos y p o l i c r o m a t f i l o s e n s a n g r e perifrica), e n esta a n e m i a se o b j e t i v a n e s f e r o c i t o s ( F i g u r a 1 3 ) . Los e s f e r o c i t o s n o s o n p a t o g n o m n i c o s d e esta e n f e r m e d a d , y a q u e t a m b i n p u e d e n o b j e t i v a r s e e n las a n e m i a s i n m u n o h e m o l t i c a s . S es caracterstico d e esta e n f e r m e d a d q u e los e s f e r o c i t o s p r e s e n t e n u n a u m e n t o d e la C H C M , y a q u e la p r d i d a d e m e m b r a n a d e l h e m a t e o c a s i o n a u n a d i s m i n u c i n d e la s u p e r f i c i e d e l m i s m o , y d a d o q u e n o e x i s t e t r a s t o r n o e n la f o r m a c i n d e h e m o g l o b i n a , la c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a d e c a d a h e m a t e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a (esta es u n a a n e m i a d o n d e c a r a c t e r s t i c a m e n t e , a pesar d e q u e p u e d e h a b e r m i c r o c i t o s i s e r i t r o c i t a r i a , la C H C M se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a ) . El V C M d e l hemate es n o r m a l o d i s m i n u i d o ( m i c r o e s f e r o c i t o s ) . U n a p r u e b a caracterstica d e esta e n f e r m e d a d es la d e n o m i n a d a p r u e b a d e h e m o l i s i s osmtica, q u e c o n s i s t e e n c o l o c a r los h e mates d e l p a c i e n t e e n u n m e d i o h i p o o s m o l a r , y o b s e r v a r c m o se p r o d u c e la h e m o l i s i s p o r la alteracin d e la p e r m e a b i l i d a d c i t a d a d e la m e m b r a n a d e l hemate. Esta h e m o l i s i s osmtica se p r e v i e n e a d m i n i s t r a n d o g l u c o s a al m e d i o , a d i f e r e n c i a d e las h e m o l i s i s m e d i a d a s p o r enzimopatas o t r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o d e l hemate. T r a t a m i e n t o . En c a s o s e n los q u e e x i s t a h e m o l i s i s s i g n i f i c a t i v a o a n e m i a i m p o r t a n t e , se d e b e r e a l i z a r e s p l e n e c t o m a , q u e se aconseja r e t r a s a r hasta los 5 o 6 a o s , y s i e m p r e r e a l i z a n d o La e s p l e n e c t o m a n o c u r a la e n f e r m e desaparecer Es c o n v e n i e n t e revisar el m e t a b o l i s m o del hemate (vase el A p a r t a d o Fisiologa del eritrocito del Captulo 1). previamente vacunacin antineumoccica antimeningoccica y c o n t r a H. influenzae. la a n e m i a . Adems, c o m o en todas las anemias hemolticas, es preciso a d m i nistrar cido flico para p r e v e n i r las crisis megaloblsticas. Trastornos d e la va hexosa-monofosfato D e f i c i e n c i a de glucosa -6 -fosfato deshidrogenasa. Es la causa ms f r e d a d , p e r o s d i s m i n u y e la h e m o l i s i s y p u e d e h a c e r Consiste en u n a f o r m a d e h e m o l i s i s en d o n d e existe u n a deshidratacin del hemate c o m o c o n s e c u e n c i a d e la prdida d e potasio y agua. La h e m o l i s i s suele o c u r r i r c o m o c o n s e c u e n c i a d e t r a u m a t i s m o s repetidos ( c o m o , p o r e j e m p l o , la natacin). Xerocitosis Es u n t r a s t o r n o p a r e c i d o a la esferocitosis hereditaria, p e r o m u c h o ms raro, e n el q u e existe tambin u n t r a s t o r n o en la espectrina y en la p e r m e a b i l i d a d en la m e m b r a n a , c o n lo q u e los hemates se destruyen tambin en el b a z o . Hidrocitosis. En algunos pacientes c o n estomatocitosis los hemates estn turgentes c o n exceso d e iones y agua p o r l o q u e d i s m i n u y e la hemoglobina corpuscular media. Rh cero. Los hemates q u e n o expresan protenas del sistema Rh (Rh cero) t i e n e n f o r m a d e e s t o m a t o c i t o y su v i d a m e d i a est a c o r t a d a . Estomatocitosis hereditaria
Enzimopatas o trastornos
c u e n t e d e a n e m i a hemoltica enzimoptica y se t r a n s m i t e m e d i a n t e h e r e n c i a ligada al c r o m o s o m a X (MIR 00-01 F, 118). Etiopatogenia. La u t i l i d a d f u n d a m e n t a l del c i c l o d e las hexosas-monofosfato es la generacin d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatin, q u e a su v e z evita la oxidacin d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a . La oxidacin d e los grupos s u l f h i d r i l o s p r o d u c e m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hemate o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s intravascular y extravascular p o r lesin d e la m e m b r a n a del h e m a te. Clnica. A l igual q u e la esferocitosis h e r e d i t a r i a , su clnica es m u y v a r i a b l e , desde casos asintomticos o c o n h e m o l i s i s c o m p e n s a da hasta procesos hemolticos n e o n a t a l e s graves. En s i t u a c i o n e s especiales, se p u e d e p r o d u c i r u n i n c r e m e n t o d e la h e m o l i s i s ( c r i sis hemoltica), q u e g e n e r a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a i n f e c c i o n e s . 21
O t r o s factores p r o d u c t o r e s d e crisis hemolticas son las s i t u a c i o n e s d e a c i d o s i s , la f i e b r e , el f a v i s m o (ingestin o inhalacin del p o l e n de habas, guisantes o a l c a c h o f a s ) o frmacos c o m o los antipald i c o s , nitrofurantona, cido nalidxico, s u l f a m i d a s , analgsicos o v i t a m i n a K. Diagnstico. A p a r t e d e todas las alteraciones generales de los p r o cesos hemolticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del e n z i m a . D i c h a dosificacin no d e b e realizarse en sangre m u y rica en r e t i c u l o c i t o s (durante las crisis hemolticas), ya q u e los r e t i c u l o c i t o s son hemates q u e presentan m a y o r c a n t i d a d de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Tratamiento. Evitar las c o n d u c t a s q u e p r e d i s p o n e n a la crisis h e moltica y a d m i n i s t r a r cido flico. La esplenectoma n o es curativa y est i n d i c a d a en pacientes c o n hemolisis crnica. Rara vez est i n d i c a d o t r a n s f u n d i r hemates.
u n i r s e a la c a d e n a d e g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a d e f e c t u o s a m e n t e , p r e c i p i t a e n el i n t e r i o r d e l hemate, o c a s i o n a n d o lesin del m i s m o y u n a h e m o l i s i s , adems d e e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . La herencia es autosmica recesiva. B - t a l a s e m i a s . Segn la g r a v e d a d clnica y la f o r m a gentica, se r e c o n o c e n dos t i p o s d e B-talasemias. Talasemia major (anemia de Cooley) o talasemia homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena B ocasiona u n descenso i m p o r t a n t e de sntesis de h e m o g l o b i n a A,, c o n un c o n s i g u i e n t e a u m e n t o de la formacin de h e m o g l o b i n a A
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y h e m o g l o b i n a F.
La grave a n e m i a o c a s i o n a un i n c r e m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a , q u e a su vez da lugar a u n a e n o r m e hiperplasia de mdula sea, o r i g i n a n d o m a l f o r m a c i o n e s seas en el nio, tales c o m o pseudoquistes en m a n o s y pies y d e f o r m i d a d de crneo, c o m o crneo " e n c e p i l l o " (Figura 14), alteracin de la neumatizacin de los senos y m a l a colocacin dentaria.
Trastornos de la va glucoltica o de Embden-Meyerhof La deficiencia de piruvato-quinasa c o n s t i t u y e la causa ms f r e c u e n t e de trastornos enzimticos de la va glucoltica ( 9 0 % de los casos d e hemolisis de d i c h o g r u p o ) . Su f r e c u e n c i a es a p r o x i m a d a m e n t e la dc i m a parte de la d e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno q u e se t r a n s m i t e de f o r m a autosmica recesiva. N o tiene p e c u l i a r i d a d e s especficas.
Trastornos del metabolismo de los nucletidos D e f i c i e n c i a de pirimidna -5 '-nucleotidasa. La ausencia d e este e n z i m a evita la destruccin del A R N degenerado, lo q u e o c a s i o n a una precipitacin del m i s m o q u e da lugar a un p u n t e a d o basfilo similar al del saturnismo. Exceso de la e n z i m a eritrocitaria deaminasa de adenosina. na una disminucin de la formacin de ATP del hemate. Ocasio-
Defectos de la h e m o g l o b i n a
La h e m o g l o b i n a n o r m a l est c o n s t i t u i d a por c u a t r o cadenas g l o b i n a y c u a t r o ncleos d e h e m o . En el hemate a d u l t o , el 9 7 % de la h e m o g l o b i n a est c o n s t i t u i d a p o r la d e n o m i n a d a h e m o g l o b i n a A, f o r m a d a por dos cadenas a y dos cadenas p (a2-p2), un 2 % est f o r m a d a p o r la h e m o g l o b i n a A
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A su vez, la disminucin de cadena p ocasiona u n a u m e n t o de h e m o g l o b i n a fetal, q u e presenta una m a y o r a f i n i d a d por el oxg e n o , c o n lo q u e existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los t e j i d o s y, p o r t a n t o , h i p o x i a tisular crnica, q u e i n c r e m e n t a la formacin de e r i t r o p o y e t i n a , y esto a su vez p r o d u c e una m a y o r hiperplasia m e d u l a r y u n a u m e n t o de absorcin de h i e r r o , c o n la c o n s i g u i e n t e hemosiderosis secundaria. Adems de la a n e m i a hemoltica, los pacientes presentan organ o m e g a l i a s p o r hematopoyesis e x t r a m e d u l a r (hepatoesplenomegalia). C o m o c o n s e c u e n c i a de la hemosiderosis secundaria, se p r o d u c e n anomalas en el f u n c i o n a m i e n t o del hgado, glndulas
Los genes de la cadena a se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 16, y los del resto, en el c r o m o s o m a 1 1 . Existen dos tipos d e trastornos d e la h e m o g l o b i n a : D e f e c t o de sntesis de cadenas de g l o b i n a (talasemias). Formacin anmala d e cadenas d e g l o b i n a (hemoglobinopatas p r o p i a m e n t e dichas).
Defectos de la sntesis de globina o talasemias La disminucin de sntesis de cadenas B (P-talasemias) es ms f r e c u e n te en el rea mediterrnea (y, por t a n t o , en nuestro m e d i o ) , O r i e n t e prximo y frica, mientras q u e la disminucin de sntesis de cadenas a (a-talasemias) es ms frecuente en Asia. En las t a l a s e m i a s , el d e f e c t o hemoltico es p r o v o c a d o p o r el e x c e s o de c a d e n a de g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a n o r m a l m e n t e , q u e al n o p o d e r 22
e n d o c r i n a s y, sobre t o d o , del corazn, causante f u n d a m e n t a l del m a l pronstico de la e n f e r m e d a d y la m o r t a l i d a d de los nios. El diagnstico debe sospecharse en un paciente c o n hemolisis congnita grave, microcitosis e hipocroma. Se c o n f i r m a mediante electroforesis de h e m o g l o b i n a , q u e objetiva descenso de h e m o g lobina A, e i n c r e m e n t o de h e m o g l o b i n a A y h e m o g l o b i n a F.
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O t r o detalle a tener en cuenta es q u e las alteraciones clnicas de las p-talasemias no aparecen en el recin n a c i d o , sino hasta los 6-8 meses d e v i d a . Es entonces c u a n d o la h e m o g l o b i n a F debe
Hematologa
ser s u p l i d a p o r la h e m o g l o b i n a A d e l a d u l t o , p e r o el dficit de
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f a l c i f o r m e ) . Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea, o c a s i o n a n d o las d e n o m i n a d a s crisis vasooclusivas, que producen isquemia d e rganos mltiples, y e n situaciones p r o l o n g a d a s , infartos. Adems, la alteracin d e la d e f o r m a b i l i d a d d e l hemate o c a s i o na la destruccin d e l m i s m o y, por t a n t o , su h e m o l i s i s intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, f u n d a m e n t a l m e n t e e n la mdula renal, ya q u e p o r ser u n m e d i o hipertnico, se p r o d u c e extraccin d e agua del hemate e infartos e n la p a p i l a . Estos m i c r o i n f a r t o s medulares renales se r e c o n o c e n aparecen m e d i a n t e la aparicin de isostenuria. O t r o s rganos e n los q u e c o n f r e c u e n c i a infartos son huesos, c e r e b r o , pulmn, rion, piel (lced e los ras maleolares) y el p r o p i o b a z o , q u e c o m o c o n s e c u e n c i a
cadenas B i m p i d e su sustitucin. El t r a t a m i e n t o d e eleccin, s i e m p r e q u e sea p o s i b l e , d e b e ser el trasplante alognico d e precursores hematopoyticos, ya q u e se trata d e una e n f e r m e d a d gentica. En casos e n los q u e n o se p u e d a realizar u n trasplante, la esplenectoma m e j o r a la sintomatologa d e la e n f e r m e d a d . D a d a la g r a v e d a d d e la a n e m i a , se aconseja realizar t r a n s f u siones sanguneas. Las transfusiones evitan las m a l f o r m a c i o n e s seas, al d i s m i n u i r el estmulo d e la hiperplasia m e d u l a r p o r la e r i t r o p o y e t i n a . D e b e n administrarse c o n u n q u e l a n t e del hierro tal c o m o la d e s f e r r o x a m i n a o deferasirox, para evitar la sobrecarga d e h i e r r o . N o existen frmacos q u e i n c r e m e n t e n la formacin d e cadena B, pero se ha o b s e r v a d o q u e los hemates en los q u e existe m a y o r c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a fetal presentan u n a v i d a m e d i a ms p r o l o n g a d a y la a n e m i a m e j o r a . Frmacos q u e i n c r e m e n t a n la sntesis d e cadenas y (y, p o r t a n t o , h e m o g l o b i n a fetal) son el b u tirato, la 5-azacitidina y la h i d r o x i u r e a . Talasemia minor o rasgo talasmico (heterocigotos simples). Estas personas n o presentan prcticamente a n e m i a ni s i n t o m a t o loga, y c o r r e s p o n d e n a la v a r i a n t e clnica ms frecuente. D e b e sospecharse u n rasgo talasmico en u n p a c i e n t e q u e presenta m i c r o c i t o s i s i m p o r t a n t e c o n un nmero n o r m a l o l i g e r a m e n t e i n c r e m e n t a d o d e hemates (los ndices corpusculares, sobre t o d o el V C M , son el m e j o r mtodo d e c r i b a d o e n estas pacientes). U n rasgo d i f e r e n c i a l c o n la f e r r o p e n i a es q u e , e n estos casos, la C H C M es n o r m a l , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a , en d o n d e est d i s m i n u i d a . Tambin se detecta u n a u m e n t o ligero d e h e m o g l o b i n a A (MIR 09-10, 1 0 4 ; M I R 0 7 - 0 8 , 1 0 9 ; M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 4 ; M I R
2
infartos d e repeticin, va p e r d i e n d o su funcin, ocasionndose u n h i p o e s p l e n i s m o , tambin d e n o m i n a d o "autoesplenectoma", q u e f a v o r e c e las i n f e c c i o n e s p o r grmenes e n c a p s u l a d o s . D e h e c h o , la sepsis neumoccica es la causa ms f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d e n estos nios. Los infartos seos (Figura 15) p u e d e n sobreinfectarse, y es tpica la infeccin p o r Salmonella (MIR 97-98, 2.38).
01-02, 144). a-talasemias. Son formas clnicas m u c h o ms raras en nuestro m e d i o . Su gravedad clnica tambin es variable, al igual q u e las B-talasemias, v a r i a n d o desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos. La disminucin d e sntesis d e cadena a en f o r m a s graves p r o d u c e una formacin d e tetrmeros d e c a d e n a y ( h e m o g l o b i n a Bart) y t e trmeros d e c a d e n a (3 ( h e m o g l o b i n a H ) . En el rasgo a , a d i f e r e n c i a del rasgo (3, n o hay i n c r e m e n t o d e H b A ni H b F (Tabla 8).
2
El diagnstico se basa e n u n a a n e m i a hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra p o r la electroforesis de h e m o g l o b i n a s . El t r a t a m i e n t o , d u r a n t e las crisis vasooclusivas, es f u n d a m e n t a l realizar analgesia ( i n c l u y e n d o opiceos si es preciso) e hidratacin (los hemates, al perder agua, f a c i l i t a n la falciformacin). D e b e hacerse vacunacin c o n t r a grmenes e n c a p s u l a d o s , y a d i f e r e n c i a d e otras formas d e h e m o l i s i s congnitas, la esplenectoma n o t i e n e v a l o r (de h e c h o , hay hipofuncin esplnica). Se ha o b s e r v a d o q u e el i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e h e m o g l o b i n a
a-TALASEMIA
B-TALASEMIA A, tA yF
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P (H)
4
Y (BART)
4
Defectos estructurales d e la h e m o g l o b i n a o hemoglobinopatas Son trastornos genticos en los q u e , p o r mutacin, se o c a s i o n a una formacin d e cadenas a n o r m a l e s de g l o b i n a , q u e t i e n e u n a funcin defectuosa d e transporte d e oxgeno y h a b i t u a l m e n t e p r e c i p i t a n en el interior del hemate, o c a s i o n a n d o su destruccin. Hemoglobinopata S, a n e m i a de clulas falciformes o drepanocitosis (MIR 08-09, 11 6). Consiste e n u n a sustitucin e n la cadena B de cido glutmico e n la posicin 6 p o r u n a molcula d e v a l i n a . La gravedad clnica es v a r i a b l e , desde formas asintomticas (rasgo f a l c i f o r m e ) hasta formas h o m o c i g o t a s graves. C u a n d o la h e m o g l o b i n a S p i e r d e oxgeno, o b i e n el hemate se deseca, se o c a s i o n a una polimerizacin d e la h e m o g l o b i n a y u n a precipitacin e n el i n t e r i o r del hemate, a d o p t a n d o l m i s m o u n a morfologa de h o z (clula
fetal e n los hemates i m p i d e la polimerizacin d e h e m o g l o b i n a S. En este sentido, frmacos tales c o m o el b u t i r a t o , la a z a c i t i d i n a , cit a r a b i n a o h i d r o x i u r e a p r o d u c e n u n a disminucin d e la h e m o l i s i s y de las crisis vasooclusivas. El trasplante d e precursores h e m a t o p o yticos se realiza en casos graves a edades precoces. O t r a s hemoglobinopatas. H a y m u l t i t u d de procesos d o n d e , p o r mutacin d e aminocidos d e las cadenas d e g l o b i n a , se p r o d u c e una h e m o g l o b i n a inestable q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r d e l hemate, o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e causan h e molisis q u e suele e m p e o r a r c o n frmacos o x i d a n t e s . H a y u n s u b g r u p o d e hemoglobinopatas, q u e consisten e n h e m o g l o b i n a s c o n u n exceso d e a f i n i d a d p o r el oxgeno, l o q u e o c a s i o na u n a disminucin d e la cesin d e oxgeno a los t e j i d o s c o n la c o n s i g u i e n t e h i p o x i a t i s u l a r crnica, q u e da lugar a u n i n c r e m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a , y esto, a su v e z , u n a p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a . 23
Curiosamente, lutas
estas hemoglobinopatas
n o se c a r a c t e r i z a n p o r abso-
D E F E C T O S D E LA MEMBRANA Patologa Aspectos esenciales Alteracin d e espectrina 4 V C M con C H C M normal Esferocitosis hereditaria Hemolisis osmticas Complicaciones: crisis aplsicas, hemolticas, megaloblsticas ENZIMOPATAS Patologa Aspectos esenciales Ligada a X, va Dficit d e glucosa 6-fosfato deshidrogenasa hexosas-monofosfato Crisis hemolticas por agentes oxidativos Hemolisis intravascular (favismo) Dficit d e piruvato quinasa Herencia autosmica recesiva, va glucoltica D E F E C T O S D E LA HEMOGLOBINA Talasemias Patologa Aspectos esenciales 4-4- c a d e n a s B: 4 - HbA,+ T H b A / t H b F = t Afinidad
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Tratamiento
Hemolisis qumica
Esplenectoma cido flico Arsnico, c o b r e (tambin en la e n f e r m e d a d d e W i l s o n ) , a n f o t e r i c i n a v e n e n o s d e araas, serpientes y t o x i n a d e c l o s t r i d i o s d i r e c t a d e m e m b r a n a d e l hemate c o n la c o n s i g u i e n t e Tratamiento hemolisis. B,
p r o d u c e n lesin
Alteraciones metablicas
H i p e r l i p o p r o t e i n e m i a s y hepatopatas q u e alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin d e las lipoprotenas plasmticas, se p r o d u c e u n a u m e n t o d e depsito d e lpidos en la m e m b r a n a d e l hemate, q u e o c a s i o n a a l t e r a c i o n e s en la d e f o r m a b i l i d a d del m i s m o y hemolisis. U n a d e estas v a r i a n t e s es lo q u e se d e n o m i n a sndrome d e Z i e v e , q u e a p a r e c e e n p a c i e n t e s c o n hepatopatas alcohlicas.
Tratamiento
Parasitosis
Trasplante alognico de MO Soporte transfusional Hidroxiurea ( t Hb F) M a l a r i a , babesiosis, b a r t o n e l o s i s .
por oxgeno Hiperplasia d e MO, Talasemia major malformaciones seas T Absorcin d e hierro: hemosiderosis secundaria Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales 4- del V C M diagnstico diferencial c o n ferropenia Talasemia minor Estudio del hierro normal, aslntomtica (rasgo talasmico) Alteracin del % d e Hb: ( t Hb A 4 - Hb A,)
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(anemia d e Cooley)
Trauma eritrocitario
Existen v a r i a s f o r m a s clnicas, t o d a s ellas c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e s e n cia e n la sangre d e hemates f r a g m e n t a d o s o e s q u i s t o c i t o s . Hemoglobinuria de m a r c h a . Se p r o d u c e hemolisis intravascular c o m o c o n s e c u e n c i a de traumatismos repetidos al c a m i n a r (carreras, marcha). Patologa c a r d i o v a s c u l a r . Estenosis o i n s u f i c i e n c i a artica, prtesis v a l v u l a r e s . S e g n gravedad Alteracin de la m i c r o c i r c u l a c i n (anemia microangioptica). cavernoso renal, disemiCoagulacin hipertensin intravascular diseminada, maligna, eclampsia, hemangioma bypass,
(rango talasmico)
S e g n gravedad
a- talasemia
Patologa
Drepanocitosis
Anemias inmunohemolticas
Se d e n o m i n a inmunohemlisis a la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r i n m u n o g l o b u l i n a s y/o c o m p l e m e n t o . Las i n m u n o g l o b u l i n a s p u e d e n ir d i r i g i d a s c o n t r a antgenos extraos,
c o m o o c u r r e en las r e a c c i o n e s p o s t r a n s f u s i o n a l e s o la e n f e r m e d a d he-
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Hematologa
m o l i f i c a del recin n a c i d o , o b i e n ser a u t o a n t i c u e r p o s q u e r e a c c i o n a n c o n antgenos e r i t r o c i t a r i o s p r o p i o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la accin directa d e agentes externos q u e m o d i f i c a n los antgenos del hemate, por reacciones cruzadas c o n s i m i l i t u d antignica c o n agentes externos, o b i e n p o r disfuncin nmunolgica. En referencia a la p a t o g e n i a d e la inmunohemlisis, si se p r o d u c e activacin del c o m p l e m e n t o ( h a b i t u a l m e n t e p o r I g M y a veces p o r IgC), se p r o d u c e una destruccin i n m e d i a t a d e la m e m b r a n a del hemate, ya q u e las ltimas f r a c c i o n e s del c o m p l e m e n t o (C5-C9) t i e n e n accin ltica d e m e m b r a n a . C o m o la m a y o r parte d e los hemates se e n c u e n t r a n en la circulacin sangunea, la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o suele ser p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular (Figura 16). La hemolisis q u e n o es mediada
inmunoglobu-
ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay q u e recordar que los esferocitos n o son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria). La p r u e b a tpica d e l a b o r a t o r i o para el diagnstico d e la a n e m i a i n m u nohemoltica es la p r u e b a d e C o o m b s (MIR 03-04, 6 8 ) . D i c h a p r u e b a p u e d e detectar i n m u n o g l o b u l i n a s o c o m p l e m e n t o sobre la m e m b r a n a del hemate ( C o o m b s d i r e c t o ) , o b i e n detectar a n t i c u e r pos en el plasma ( C o o m b s i n d i r e c t o ) (Figuras 1 7 y 18).
S a n g r e del paciente
por c o m p l e m e n t o , sino slo por i n m u n o g l o b u l i n a s (habitualm e n t e IgG), tiene su lugar f u n d a m e n t a l m e n t e en el bazo (MIR 97-98, 95), ya q u e los macrfa-
gos esplnicos presentan receptores en su m e m b r a n a para la fraccin constante de la i n m u n o g l o b u l i n a G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin c o m p l e t a o bien parcial, p r o d u c i e n d o una disminucin de la m e m b r a n a del hemate por la fagocitosis, lo q u e
A n e m i a inmunohemoltica por c o m p l e m e n t o
Figura 17. P r u e b a d e C o o m b s d i r e c t o
Separacin de anticuerpos
Identificacin d e anticuerpos
Esferocito
*
Hemates conocidos
Formacin de esferocitos
7S
del a n t i c u e r p o a la m e m b r a n a del hemate). Los hemates se p u e d e n lavar para d i s m i n u i r la c a n t i d a d de antgenos. H e m o g l o b i n u r i a paroxstica a frigore ( e n f e r m e d a d de D o n a t h - L a n d s t e i n e r ) . Es u n a e n f e r m e d a d m u y i n f r e c u e n t e , q u e se v e a a s o c i a d a a la sfilis t e r c i a r i a ( M I R 9 7 - 9 8 , 9 2 ) y a a l g u n o s v i r u s . Se c a r a c t e r i z a p o r ser u n a n t i c u e r p o fro, p e r o d e t i p o IgG, que activa c o m p l e m e n t o (hemolisis intravascular, y por t a n t o , h e m o g l o b i n u r i a ) , c o n e s p e c i f i c i d a d c o n t r a antgeno P d e l hemate. Respecto al t r a t a m i e n t o , d e b e evitarse el fro, y en algunos casos, existe respuesta a esteroides o c i c l o f o s f a m i d a .
A n e m i a i n m u n o h e m o l t i c a por a n t i c u e r p o s calientes. C o n s t i t u y e n d e l 70 al 7 5 % del t o t a l de las inmunohemlisis, y son ms f r e c u e n t e s en m u j e r e s . H a b i t u a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a otros p r o c e s o s o e n f e r m e d a d e s , tales c o m o i n f e c c i o n e s , p r o c e s o s l i n f o p r o l i t e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e l e u c e m i a linftica crnica B), c o l a g e n o s i s (sobre t o d o l u p u s e r i t e m a t o s o d i s e m i n a d o ) o frmacos (las a n e m i a s p o r frmacos se estudiarn p o s t e r i o r m e n t e ) . Los pacientes p u e d e n presentar una clnica de h e m o l i s i s crnica o en f o r m a de crisis hemolticas, o c a s i o n a l m e n t e c o n t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a asociada (sndrome de Evans). El m e c a n i s m o d e la h e m o l i s i s es p o r IgG h a b i t u a l m e n t e , p o r lo q u e la mayora d e las h e m o l i s i s o c u r r e , c o n f o r m e antes se ha e x p l i c a d o , e n el b a z o . D i c h a IgG s u e l e r e a c c i o n a r c o n antgenos del sistema Rh. El t r a t a m i e n t o d e b e ser el d e la e n f e r m e d a d d e base, a s o c i a d o a e s t e r o i d e s . Si n o e x i s t e respuesta al t r a t a m i e n t o e s t e r o i d e o , d e b e r e a l i z a r s e e s p l e n e c t o m a . C o m o t e r c e r p a s o , se utilizaran frm a c o s i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o la a z a t i o p r i n a o c i c l o f o s f a m i d a . En el c a s o d e q u e la h e m o l i s i s sea g r a v e y sea p r e c i s o a d m i n i s trar t r a n s f u s i o n e s , h a y q u e t e n e r e n c u e n t a q u e d i c h a s t r a n s f u s i o nes sern m e n o s r e n t a b l e s c o m o c o n s e c u e n c i a d e la a c c i n d e los a n t i c u e r p o s . El r i t u x i m a b p u e d e ser u n a o p c i n teraputica en estos p a c i e n t e s . Anemias inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 1 0 % y el 2 0 % de los casos de anemias hemolticas inmunitarias. Existen tres mecanismos de hemolisis: U n i n del f r m a c o a la m e m b r a n a del h e m a t e o hemolisis tipo h a p t e n o . El p r o t o t i p o es la p e n i c i l i n a , q u e se f i j a a la m e m b r a n a d e l hemate, d a n d o l u g a r a a n t i c u e r p o s a n t i p e n i c i l i n a q u e r e a c c i o n a n c o n t r a la m e m b r a n a d e l hemate. Son d e t i p o IgG y n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o . La h e m o l i s i s , p o r t a n t o , t i e n e l u g a r p r e f e r e n t e m e n t e e n el b a z o , y la p r u e b a d e C o o m b s d i r e c t o es p o s i t i v a p a r a I g G , p e r o n o para c o m p l e m e n t o . H a b i t u a l m e n t e , c o m o n i c o t r a t a m i e n t o se r e q u i e r e la suspensin d e la p e n i c i l i n a ; o c a s i o n a l m e n t e d e b e n ciarse esteroides. M e c a n i s m o del espectador inocente o hemolisis por inmunocomplejos. Es el m e c a n i s m o h a b i t u a l de la mayora de los m e d i c a m e n t o s (sulfamidas, f e n o t i a c i n a s , q u i n i d i n a . . . ) . Los a n t i c u e r p o s r e a c c i o n a n c o n el frmaco u n i d o a protenas plasmticas, c o n s t i t u y e n d o i n m u n o c o m p l e j o s (de t i p o IgG o IgM). Se p r o d u c e activacin del c o m p l e m e n t o , q u e se f i j a a la m e m b r a n a del hemate, o c a s i o n a n d o su h e m o l i s i s . Por t a n t o , se trata de una h e m o l i s i s intravascular, q u e se caracteriza p o r q u e la p r u e b a de C o o m b s es positiva slo a c o m p l e m e n t o , ya q u e sobre la m e m b r a n a del hemate no existe i n m u n o g l o b u l i n a (la i n m u n o g l o b u l i n a est c i r c u l a n d o en el p l a s m a u n i d a al m e d i c a m e n t o ) . Respecto al t r a t a m i e n t o , suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco. Formacin de autoanticuerpos. El p r o t o t i p o es la a - m e t i l d o p a . Se trata, en esta ocasin, de verdaderos a u t o a n t i c u e r p o s , es d e cir, i n m u n o g l o b u l i n a s q u e r e a c c i o n a n c o n t r a antgenos de la m e m b r a n a del hemate, y no c o n t r a el frmaco d i r e c t a m e n t e . Suelen ser d e t i p o IgG y no a c t i v a n c o m p l e m e n t o , por lo q u e la h e m o l i s i s o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el b a z o . Tras la suspensin de la a - m e t i l d o p a desaparece la h e m o l i s i s en un p e r i o d o de u n a a tres semanas. aso-
A n e m i a inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de a n t i c u e r p o s q u e se f i j a n al hemate a bajas temperaturas y o c a s i o n a n h e m o l i s i s clnica a t e m p e r a t u r a s inferiores a las fisiolgicas. C o n s t i t u y e n a p r o x i m a d a m e n t e el 2 0 % d e las anemias i n m u n o h e molticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras. Casi s i e m p r e est m e d i a d a por I g M , c o n lo q u e h a b i t u a l m e n t e se activa c o m p l e m e n t o , y por t a n t o , la h e m o l i s i s es p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular. Existe una proporcin i m p o r t a n t e de casos q u e no estn asociados a otros procesos ( e n f e r m e d a d de las c r i o a g l u t i n i n a s idiopt i c a , f r e c u e n t e m e n t e en personas de e d a d a v a n z a d a y o c a s i o n a l m e n t e c o n I g M de t i p o m o n o c l o n a l ) . C o m o otros procesos asociados, se p u e d e e n c o n t r a r infecciones ( m o n o n u c l e o s i s i n fecciosa, c i t o m e g a l o v i r u s , Mycoplasma, sfilis, e n d o c a r d i t i s ) , sndromes I i n f o p r o l i t e r a t i v o s o sarcoma de Kaposi. La i n m u n o g l o b u l i n a M de las c r i o a g l u t i n i n a s est d i r i g i d a h a b i t u a l m e n t e a antgenos de la m e m b r a n a del hemate, d e n o m i n a dos l/. Adems de la clnica hemoltica, los pacientes c o n e n f e r m e d a d de c r i o a g l u t i n i n a s presentan acrocianosis en i n v i e r n o . Para su t r a t a m i e n t o , lo f u n d a m e n t a l es evitar el fro, ya q u e es entonces c u a n d o se p r o d u c e la h e m o l i s i s . A d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d por a n t i c u e r p o s calientes, existe m a l a respuesta a esteroides y a esplenectoma. Sin e m b a r g o , el t r a t a m i e n t o d e eleccin consiste en esteroides asociados a r i t u x i m a b . En ocasiones, es til el t r a t a m i e n t o c o n c l o r a m b u c i l u otros quimioterpicos, f u n d a m e n t a l m e n t e en la f o r m a idioptica. Si es i m p r e s c i n d i b l e la realizacin de transfusiones, estas d e b e n realizarse a t e m p e r a t u r a fisiolgica 3 7 C (para evitar la unin
Hematologa
Etiopatogenia
D a d o q u e se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de p a n c i t o p e n i a . La h e m o g l o b i n u r i a paroxstica nocturna (HPN) es el resultado de la mutacin del gen PIC-A ligado a X, lo q u e ocasiona un b l o q u e o en la sntesis de glicosilfosfatidil inositol (CPI), encargado de ligar protenas a la m e m b r a n a celular, c o n la consiguiente deficiencia parcial (tipo II) o c o m p l e t a (tipo III) de protenas ligadas a CPI (CD 55 y C D 59) (MIR 03-04, 63). La hemolisis intravascular es consecuencia de la d e f i c i e n c i a de C D 5 9 , que b l o q u e a la accin del c o m p l e j o de ataque de m e m b r a n a del c o m p l e m e n t o . A l faltar d i c h a sustancia, pequeas activaciones del c o m p l e m e n t o , aun fisiolgicas, pueden ocasionar destruccin de la m e m b r a n a , no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. D a d o q u e se trata de una hemolisis mediada por el c o m p l e m e n t o , si esta hemolisis es grave, se acompaa de h e m o g l o b i n u r i a . El n o m b r e de n o c t u r n a p r o c e d e d e q u e la crisis suele tener p r e f e r e n c i a n o c t u r n a , ya q u e por la n o c h e existe una t e n d e n c i a a la acidosis q u e f a c i l i t a la activacin del c o m p l e m e n t o . La e n f e r m e d a d p u e d e asociarse c o n otros trastornos de la clula m a d r e de la mdula sea, tales c o m o la aplasia y la l e u c e m i a aguda.
d e n o m i n a d a p r u e b a de la h e m o l i s i s a c i d a o prueba de H a m (MIR 989 9 , 119), q u e es u n a p r u e b a q u e p r o d u c e activacin del c o m p l e m e n t o . O t r a p r u e b a til es el d e n o m i n a d o test de la sacarosa, q u e es ms sensible, a u n q u e m e n o s especfico (tambin es p o s i t i v o en otros trastornos c o m o los sndromes m i e l o p r o l i t e r a t i v o s ) . La citometra de f l u j o demuestra la ausencia de protenas C D 55 y C D 5 9 . D e b e sospecharse H P N en pacientes c o n h e m o l i s i s de causa p o c o clara, procesos q u e cursan c o n p a n c i t o p e n i a , o t r o m b o s i s de r e p e t i cin. C o m o otras caractersticas, hay q u e recordar q u e los neutrfilos t i e n e n un bajo n i v e l d e fosfatasa a l c a l i n a (situacin q u e tambin se ver en la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica), y los hemates una d e f i c i e n c i a de acetilcolinesterasa.
Tratamiento
D a d o q u e se trata de una e n f e r m e d a d c l o n a l de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin p o s i b l e , c o m o en el resto de panmielopatas clnales, la ofrece el trasplante de p r o g e n i t o r e s h e m a t o p o yticos.
Clnica
Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica d e esta e n f e r m e d a d la presencia de t r o m b o s i s venosas d e repeticin, q u e aparecen en las e x t r e m i d a d e s , c e r e b r o , venas suprahepticas (sndrome de BuddChiari) o venas mesentricas. La t r o m b o s i s es o c a s i o n a d a p o r la destruccin p l a q u e t a r i a , q u e libera factores p r o c o a g u l a n t e s .
Tratamientos alternativos
Lo c o n s t i t u y e n la h e m o t e r a p i a en las crisis hemolticas. O c a s i o n a l m e n t e h a y respuesta c o n esteroides o andrgenos. El t r a t a m i e n t o d e las t r o m b o s i s v e n o s a s p r o f u n d a s asociadas a la H P N se r e a l i z a f u n d a m e n t a l m e n t e c o n a n t i c o a g u l a n t e s orales (la h e p a r i n a , p o r ser una s u s t a n c i a m u y a c i d a , p u e d e f a c i l i t a r la activacin d e l c o m p l e m e n to). En o c a s i o n e s , la h e m o g l o b i n u r i a crnica o c a s i o n a d e f i c i e n c i a de h i e r r o , q u e d e b e tratarse c o n h i e r r o o r a l . H a y q u e saber q u e d i c h o t r a t a m i e n t o p u e d e f a c i l i t a r u n a crisis hemoltica, ya q u e al a u m e n t a r la formacin de clulas sanguneas a u m e n t a tambin la h e m o l i s i s . Se estn p r o b a n d o A c m o n o c l o n a l e s c o n t r a la fraccin C5 d e l c o m p l e mento (eculizumab).
Diagnstico
Se trata de demostrar el i n c r e m e n t o d e s u s c e p t i b i l i d a d de las clulas hematolgicas al c o m p l e m e n t o , q u e se p o n e de m a n i f i e s t o m e d i a n t e la
Paciente, mujer de 50 aos, previamente diagnosticada de lupus eritematoso sistmico. Acude por presentar astenia progresiva y disnea de moderados esfuerzos. La exploracin demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del reborde costal. En analtica destaca: valor hematocrito: 2 4 % , hemoglobina: 8 g/dl, reticulocitos, as como el ndice de produccin reticulocitario, aumentados, y en el frotis se observa policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Elevacin de la bilirrubina de predominio indirecto y haptoglobina muy disminuida. Qu prueba analtica solicitara para orientar y completar el diagnstico de la anemia de esta paciente? 1) 2) 3) 4) 5) Puncin y biopsia de mdula sea. Test indirecto con suero de antiglobulina humana (Prueba de Coombs). Test de autohemlisis. Dosificacin de Vitamina B y cido flico en suero. Estudio electrofortico de la hemoglobina.
El diagnstico ms probable de un paciente que presenta anemia crnica desde hace varios aos, con episodios hemolticos agudos en infecciones, ferropenia crnica y episodios de trombosis venosas repetidos, en el que se demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dl, reticulocitos = 18x109/I, leucocitos = 2,8x109I, neutrfilos = 0,75x109/I y haptoglobina = indetectable, es: 1) 2) 3) 4) 5) Anemia aplsica por txicos qumicos. Anemia de Fanconi. p-talasemia mayor. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Anemia de Blackfan-Diamond.
27
Hematologa
08.
S N D R O M E S MIELODISPLSICOS
r
Orientacin
MIR
Lo ms importante de este tema es que se sepa reconocer los sndromes en forma de caso clnico. Tambin es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de sndrome mielodisplsico (SMD). j~~] [Y] ["3"]
Aspectos esenciales
Hay q u e sospechar S M D ante u n a n c i a n o c o n a n e m i a y V C M n o r m a l o elevado. La mayora d e los S M D son idiopticos. El resto suele estar en relacin c o n q u i m i o t e r a p i a o r a d i o t e r a p i a . C l n i c a m e n t e , p r o d u c e n c i t o p e n i a s ( a n e m i a , infeccin, h e m o r r a g i a ) , p u d i e n d o e v o l u c i o n a r h a c i a u n a l e u c e m i a a g u d a en las f o r m a s c o n e x c e s o d e biastos.
Las a n e m i a s q u e p r o d u c e n s o n h i p o r r e g e n e r a t i v a s ( r e t i c u l o p e n i a ) . La mdula sea es hpercelular. El t r a s p l a n t e d e mdula sea n o es p o s i b l e e n la mayora d e los casos, p o r q u e casi s i e m p r e se trata d e a n cianos.
8.1. Definicin
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son u n g r u p o d e enfermedades clnales d e la clula m a d r e hematopoytica, c a r a c t e r i z a d a p o r citopenia(s), displasia (o anomala morfolgica) en una o ms lneas celulares, h e m a t o p o yesis ineficaz y u n riesgo e l e v a d o de desarrollar u n a l e u c e m i a m i e l o i d e aguda.
8.2. Epidemiologa
Se trata d e procesos q u e son ms frecuentes en varones y edades avanzadas ( m e d i a n a 70 aos).
8.3. Etiologa
Primarios (o de novo)
En el 9 0 % de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos.
Preguntas
- MIR 03-04, 72 -MIR 01-02, 113 -MIR 00-01F, 115 -MIR 99-00, 2 1 , 2 7 , 28 -MIR 98-99, 118 MIR 98-99F, 131
28
faS
Hematologa de pseudopelger (Figura 19), dficit enzimticos, c o m o d e f i c i e n c i a de fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras). O c a s i o n a l m e n t e p u e d e haber leucocitosis, c o m o o c u r r e en la l e u c e m i a mielomonoctica crnica.
V*
Hereditarios. A l g u n o s trastornos hematolgicos hereditarios c o m o la a n e m i a de F a n c o n i , disqueratosis congnita, sndrome d e Schac h m a n n - D i a m o n d y sndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n tambin c o n u n riesgo e l e v a d o de S M D . se asocian
8.4. Clnica
(MIR01-02,113)
* O i
m
1
oc
j
G e n e r a l m e n t e son e n f e r m e d a d e s q u e c o m i e n z a n c o n u n c u r s o clnic o i n d o l e n t e y p r o g r e s i v o . Tpicamente aparece en personas d e e d a d avanzada. Aparece V C M normal o aumentado, y una anemia progresiva q u e se caracteriza p o r ser refractaria a la mayora d e los t r a t a m i e n t o s (MIR 99-00, 21) a u n q u e p u e d e presentarse c o m o otra c i t o p e n i a . En fases avanzadas, adems d e la a n e m i a , existen sntomas r e l a c i o n a dos c o n las otras c i t o p e n i a s (menos frecuentes): i n f e c c i o n e s derivadas d e la l e u c o p e n i a y trastornos d e la hemostasia p o r la t r o m b o p e n i a . Las visceromegalias son infrecuentes. Puede haber tambin sintomatologa r e l a c i o n a d a c o n a c u m u l o e x c e s i v o de h i e r r o (hemosiderosis). Hasta e n u n t e r c i o d e los casos, la clnica final es d e l e u c e m i a aguda (metamorfosis blstica lenta), q u e h a b i t u a l m e n t e es d e l t i p o l e u c e m i a aguda mieloblstica. En la serie p l a q u e t a r i a , h a b i t u a l m e n t e hay t r o m b o p e n i a ( M I R 03-04, 72) c o n anomalas morfolgicas y f u n c i o n a l e s d e las mismas. Existe una variante d e sndrome mielodisplsico, a s o c i a d o a u n trastorno citogentico q u e es la delecin parcial del b r a z o largo del c r o m o s o ma 5 (sndrome 5 q-), en d o n d e existe h a b i t u a l m e n t e t r o m b o c i t o s i s y t i e n e b u e n pronstico.
Oo
i l
w
Mdula sea
Se p u e d e e n c o n t r a r : Mdula n o r m o c e l u l a r , h i p e r c e l u l a r o h i p o c e l u l a r (relacin c o n las aplasias), a u n q u e h a b i t u a l m e n t e es h i p e r c e l u l a r . Displasia d e las tres series; es tpico el h a l l a z g o d e m i c r o m e g a c a riocitos. En el 5 q - se observan m e g a c a r i o c i t o s h i p o l o b u l a d o s (MIR 98-99F, 131). En la a n e m i a refractaria sideroblstica se p r o d u c e n trastornos en la biosntesis del h e m o y las porfirinas, l o q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o en la captacin c e l u l a r d e h i e r r o y da lugar a precursores eritroides a n o r m a l e s en mdula sea, c o m o son los sideroblastos e n a n i l l o , q u e se p u e d e n observar c o n la tincin d e Perls ( M I R 00-01 F, 11 5). Hasta en el 5 0 % d e los casos a p a r e c e n alteraciones citogenticas (trisoma 7, trisoma 8) e n la mdula sea, l o q u e c o n f i e r e u n m a l pronstico a la e n f e r m e d a d .
8.5. Diagnstico
D e b e sospecharse S M D en a q u e l l o s casos d e anemias u otras c i t o p e nias i n e x p l i c a d a s q u e n o r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o . Tambin d e b e considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsic o del t i p o a n e m i a sideroblstica en a q u e l l o s casos e n los q u e la a n e m i a se acompaa d e u n exceso d e h i e r r o e n sangre y u n a u m e n t o de la saturacin d e transferrina.
Sangre perifrica
C o m o datos caractersticos, se e n c u e n t r a (MIR 98-99, 1 1 8 ) : Respecto a la serie roja, a n e m i a normoctica o macroctica, c o n r e t i c u l o c i t o s d i s m i n u i d o s , o al m e n o s , n o elevados (MIR 99-00, 2 8 ) , j u n t o c o n alteraciones f u n c i o n a l e s d e d i c h o s e r i t r o c i t o s (trastornos enzimticos del t i p o d e d e f i c i e n c i a d e acetilcolinesterasa, q u e t a m bin se vean e n la h e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a ) . En u n t e r c i o d e los pacientes slo hay a n e m i a . Respecto a la serie blanca, se encuentra l e u c o p e n i a , alteraciones e n la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala
A n e m i a refractaria con sideroblastos en anillo (ARS). Esta e n f e r m e d a d se c o n s i d e r a c u a n d o existe ms d e u n 1 5 % d e precursores d e la serie roja c o n h i e r r o d e depsito en f o r m a a n u l a r a l r e d e d o r del ncleo (sideroblasto en a n i l l o ) . Se trata del sndrome mielodisplsic o ms b e n i g n o , y q u e afecta escasamente a otras series hematolgicas.
Desaparece AREBt (por c r i t e r i o diagnstico d e la O M S para l e u c e m i a a g u d a > 2 0 % d e blastos en mdula sea) y la L M M C , q u e se c o n s i d e r a una mielopata c l o n a l m i x t a (SMD/SMPC). A p a r e c e n nuevas entidades c o m o la c i t o p e n i a refractaria c o n displasia m u l t i l i n e a l ( C R D M ) y el sndrome 5q-.
A n e m i a refractaria con exceso de blastos (AREB). Existe en la m d u l a sea u n p o r c e n t a j e d e blastos entre el 5 % y el 2 0 % d e la celul a r i d a d (lo n o r m a l es q u e sea i n f e r i o r al 5 % ) .
A n e m i a refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBt). El p o r c e n t a j e d e blastos m e d u l a r e s oscila entre el 2 0 % y el 3 0 % (por e n c i m a del 3 0 % se d e f i n e la l e u c e m i a aguda en los criterios d e la FAB).
8.7. Pronstico
Las variedades d e la a n e m i a refractaria s i m p l e y la a n e m i a refractaria c o n sideroblastos en a n i l l o t i e n e n u n pronstico d e vida m e d i a entre 3 0 y 6 0 meses. La a n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos, de 12 a 15 meses; la l e u c e -
Blastos SP (%) AR ARS FAB AREB AREBt LMMC < 1 < 1 <5 <5 <5
c o n exceso de blastos en transformacin presenta el peor pronstico, c o n una v i d a m e d i a d e escasos meses (MIR 99-00, 2 7 ) . Hay q u e tener en c u e n t a , adems, q u e las leucemias agudas q u e p r o c e d e n d e sndromes hematolgicos, tales c o m o los sndromes m i e l o displsicos u otras e n f e r m e d a d e s , t i e n e n u n peor pronstico q u e las leucemias q u e surgen de novo.
> 1x1071
La citogentica tambin c o n d i c i o n a el pronstico d e la e n f e r m e d a d ; se d e t i e n e n tres categoras de riesgo en funcin d e la citogentica: Buen pronstico: c a r i o t i p o n o r m a l , delecin aislada del b r a z o largo del c r o m o s o m a 5 del (5q), del (20q) aislada, y (-Y). Mal pronstico: c a r i o t i p o c o m p l e j o ( > d e tres anomalas citogenticas), anomalas del Cr 7. Pronstico intermedio: el resto de anomalas. El ndice pronstico i n t e r n a c i o n a l u t i l i z a el nmero d e c i t o p e n i a s san-
ENFERMEDAD
H A L L A Z G O S EN M D U L A O S E A Displasia u n i l i n a j e : > 1 0 % d e las clulas d e u n linaje m i e l o i d e < 5 % blastos < 1 5 % de sideroblastos anillados > 1 5 % de sideroblastos anillados Displasia s o l o e r i t r o i d e < 5 % blastos Displasia > 1 0 % d e las clulas d e > 2 linajes m i e l o l d e s < 5 % blastos N o bastones d e A u e r 1 5 % de sideroblastos anillados
C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia u n i l i n a j e
A n e m i a refractaria c o n s i d e r o b l a s t o s a n i l l a d o s
C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia m u l t i l i n a j e
Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e 5-9% d e blastos No bastones de Auer Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e 1 0 - 1 9 % d e blastos Bastones d e Auer Displasia < 1 0 % d e las clulas d e > 1 linajes m i e l o i d e s Anomala citogentica r e p r e s e n t a t i v a para el diagnstico d e SMD < 5 % d e blastos Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados < 5 % d e blastos Del (5q) e n ausencia d e otras anomalas citogenticas No bastones de Auer
Tabla 12. Hallazgos en sangre y e n mdula osea d e los sndromes mielodisplsicos (clasificacin d e la OMS, 2008)
30
Hematologa
8.8. Tratamiento
N o e x i s t e ningn t r a t a m i e n t o d e f i n i t i v o p a r a esta e n f e r m e d a d q u e n o sea el t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyticos q u e est i n d i c a d o en p a c i e n t e s j v e n e s ( < 6 0 aos). C o m o h a b i t u a l m e n te se t r a t a d e p e r s o n a s a n c i a n a s , el t r a s p l a n t e n o est i n d i c a d o e n esta situacin.
Transfusiones asociadas a d e s f e r r o x a m i n a , para evitar el e x c e s o d e hierro (hemates y plaquetas). En a l g u n o s casos e x c e p c i o n a l e s , existe respuesta a la v i t a m i n a E (anemias d e n o m i n a d a s sensibles a la p i r i d o x i n a ) .
6
Tambin, e x c e p c i o n a l m e n t e , existe respuesta a andrgenos o esteroides, c i c l o s p o r i n a o C A T en variantes hipoplsicas. Factores estimulantes d e c r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s granulocticas y monocticas (CCS-F) y e r i t r o p o y e t i n a , tiles en algunos casos.
O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos seran:
En un paciente de 75 aos, sin antecedentes de inters, con anemia (Hb: 9 g/dl) macroctica (VCM: 106 fL), reticulopenia ( 0 , 2 % ) y concentraciones sricas de vitamina B , cido flico y hormonas tiroideas dentro de lmites normales, lo ms indicado, entre lo siguiente, es realizar:
12
1) Gastroscopia con biopsia gstrica, para descartar anemia perniciosa. 2) Tratamiento oral con complejo multivitamnico, que incluya vitamina B y control de la evolucin clnica. 3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemoltica autoinmunitaria. 4) Examen morfolgico de la mdula sea, para descartar sndrome mielodisplsico. 5) Estudio gentico familiar, por tratarse de una B-talasemia.
6
Un paciente de 65 aos presenta palidez y disnea de esfuerzos. La analtica hematolgica muestra: V C M 103 fl, Hb 10 g/dl, leucocitos 2.100/micro, plaquetas 150.00(>/m\ En el aspirado de mdula sea se observa hipercelularidad, algunos megacariocitos pequeos y 5 % de blastos. Qu diagnstico sospechara en primer lugar? 1) 2) 3) 4) 5) Leucemia mieloblstica aguda. Anemia megaloblstica. Leucemia mieloide crnica. Sndrome mielodisplsico. Prpura trombopnica idioptica.
31
Hematologa
09
ERITROCITOSIS
r
Orientacin
MIR
Hay que saber distinguir la policitemia vera (vase Captulo 10) de otras poliglobulias. pf] Qfj
Aspectos esenciales
[~3~[
La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a vera.
[~4~]
La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n ms f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e tambin p u e d e p r o d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .
9.1. Concepto
El trmino poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clnica se p u e d e estimar c o n gran precisin c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o . La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes parmetros: H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % en varones. Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5 g/dl e n h o m b r e s . Recuento de clulas rojas R B C c . Es el parmetro m e n o s usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , p o r e j e m p l o , en pacientes c o n talasemia minor p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos d e b i d o a la presencia d e hemates microcticos e hipocrmicos. Puesto q u e los tres parmetros anteriores (HCT, H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plasmtico y de la masa e r i t r o c i t a r i a .
9.2. Clasificacin
Eritrocitosis relativas
U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmtico p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc. (JJ Preguntas
MIR 03-04, 2 5 6 MIR 02-03, 68 MIR 99-00, 22 MIR 98-99, 121
U n estatus crnico: d e v o l u m e n plasmtico d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya q u e el a u m e n t o d e presin hidrosttica intravascular ocasiona u n a salida d e plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensin q u e se tratan c o n d i u rticos y r e c i b e el n o m b r e d e sndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrs, p o l i c i t e m i a aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .
32
Hematologa ~<t,
Eritrocitosis absolutas
Eritrocitosis primarias Se d e b e n a u n a mutacin congnita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a a n o m a l a s d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones activadoras del receptor de eritropoyetina, p o l i c i t e m i a de Chuvash, metahemoglob i n e m i a , p o l i c i t e m i a idioptica f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d p o r el oxgeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .
Eritrocitosis secundarias Pueden ser congnitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n to d e la EPO srica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a : EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las ltimas la EPO p u e d e ser n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO est i n h i b i d a p o r la elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxgeno d e estas h e m o g l o b i n a s . Fisiolgicas. C o m o o c u r r e en situaciones de h i p o x e m i a arterial (saturacin d e o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, shunt cardaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mrbida (snd r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicacin crnica p o r C O , i n c l u i d o el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentracin d e c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 99-00, 2 2 ) , q u e n o es til para el transp o r t e d e oxgeno, l o q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formacin de e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatas c o n exceso de a f i n i d a d d e h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno, lo q u e ocasiona, a su vez, tambin h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a . Patolgicas. Por a u m e n t o napropiado d e e r i t r o p o y e t i n a : Neoplasias. La ms f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a d e clula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a y el h e m a n g i o b l a s t o m a c e r e b e l o s o . M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prosttico son otras neoplasias relacionadas. Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante ren a l , estenosis d e arteria r e n a l . Miscelnea Andrgenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) . Inyeccin d e EPO sinttica.
9.3. Diagnstico
Evaluacin Inicial
U n a vez d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinacin debera repetirse entre 6 y 14 meses puesto q u e algunos casos se resuelven espontneamente. Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n c o n eritrocitosis. Complementar hemograma c o n otras pruebas complementarias: bioqumica srica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e trax. La d o c u m e n t a c i n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a en la Figura 2 0 .
9.4. Tratamiento
El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiar en el Captulo 1 0 , Sndromes mieloproliferativos crnicos.
f
Elevado
Falsa eritrocitosis: tpica del uso de diurticos Sndrome Gaisbock <92% Pulsioximetra/ ' Sat O, si < 9 2 % ~~*" Enfermedad cardiopulmonar Hemoglobinas de alta afinidad
A l t a
Normal
Alta
> 92 %
* Fumador
policitemia vera
Descartar
\
Eritrocitosis secundaria Y
NO Normal
SI
I
COHb
< 5%
f ^ H
Figura 2 0 . Documentacin d e u n a p o l i g l o b u l i a
33
atologa
09
ERITROCITOSIS
r
Orientacin
MIR
Hay que saber distinguir la policitemia vera (vase Captulo 10) de otras poliglobulias.
Aspectos esenciales
vera.
|"4~| La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n ms f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e tambin p u e d e p r o d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .
9.1. Concepto
El trmino poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clnica se p u e d e estimar c o n gran precisin c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o . La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes parmetros: H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % e n varones. Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5 g/dl e n h o m b r e s . Recuento de clulas rojas R B C c . Es el parmetro menos usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , por e j e m p l o , en pacientes c o n talasemia minor p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos d e b i d o a la presencia d e hemates microcticos e hipocrmicos. Puesto q u e los tres parmetros anteriores ( H C T , H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plasmtico y de la masa e r i t r o c i t a r i a .
9.2. Clasificacin
Eritrocitosis relativas
U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmtico p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc. Preguntas
MIR MIR MIR MIR 03-04, 256 02-03, 68 99-00, 22 98-99, 121
U n estatus crnico: de v o l u m e n plasmtico d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, y a q u e el a u m e n t o d e presin hidrosttica intravascular o c a s i o n a u n a salida d e plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensin q u e se tratan c o n d i u rticos y r e c i b e el n o m b r e d e sndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrs, p o l i c i t e m i a aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .
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Hematologa
Eritrocitosis absolutas
Eritrocitosis primarias Se d e b e n a u n a mutacin congnita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a anomalas d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones activadoras del receptor de eritropoyetina, policitemia de Chuvash, metahemoglob i n e m i a , p o l i c i t e m i a idioptica f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d p o r el oxgeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .
Eritrocitosis secundarias Pueden ser congnitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n to d e la EPO srica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a : EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las ltimas la EPO p u e d e ser n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO est i n h i b i d a p o r la elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxgeno d e estas h e m o g l o b i n a s . Fisiolgicas. C o m o o c u r r e e n situaciones de h i p o x e m i a arterial (saturacin de o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, shunt cardaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mrbida (snd r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicacin crnica p o r C O , i n c l u i d o el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentracin d e c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 9 9 - 0 0 , 2 2 ) , q u e n o es til para el transp o r t e d e oxgeno, lo q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formacin de e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatas c o n exceso d e a f i n i d a d de h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno, l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , tambin h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a . Patolgicas. Por a u m e n t o i n a p r o p i a d o d e e r i t r o p o y e t i n a : Neoplasias. La ms f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a de clula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a y el h e m a n g i o b l a s t o m a cerebeloso. M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prosttico son otras neoplasias relacionadas. Enfermedades renales. Poliquistosis, h i d r o n e f r o s i s , trasplante r e nal, estenosis d e arteria r e n a l . Miscelnea Andrgenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) . Inyeccin d e EPO sinttica.
9.3. Diagnstico
Evaluacin Inicial
U n a v e z d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinacin debera repetirse entre 6 y 1 4 meses puesto q u e algunos casos se resuelven espontneamente. Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n c o n eritrocitosis. Complementar h e m o g r a m a c o n otras pruebas complementarias: bioqumica srica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e trax. La d o c u m e n t a c i n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a e n la Figura 2 0 .
9.4. Tratamiento
El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiar e n el Captulo 1 0 , Sndromes mieloproliferativos crnicos.
Falsa eritrocitosis: tpica del uso de diurticos Sndrome Gaisbock < 92 % Pulsioximetra/
A l t a
Sat O, si < 9 2 %
>92
*- Fumador + SI
NO
P O
50
Normal
I
COHb
33
necesarias para d i s m i n u i r
la h i p e r v i s c o s i d a d srica m o t i v a d a p o r e l
En un hemograma rutinario de un paciente no fumador de 65 aos, se obtienen los siguientes parmetros: concentracin de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 5 5 % . La masa eritrocitaria medida por dilucin de hemates marcados con Cr51 y los niveles de eritropoyetina srica estn elevados. La saturacin arterial de oxgeno es del 9 5 % . Cul, entre los siguientes, es el diagnstico ms probable?
1) 2) 3) 4) 5)
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Policitemia vera. Policitemia espuria. Carcinoma renal. Carboxihemoslobinemia.
34
10.
S N D R O M E S MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS
r Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
Tema importante, fundamentalmente LMC y PV y diagnstico diferencial con poliglobulias secundarias y menos TE. En webcast, valoracin de conceptos bsicos y prcticos sobre el tema. Los sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s s o n n e o p l a s i a s m i e l o i d e s clnales p o r mutacin d e la clula p l u r i p o t e n c i a l . En funcin d e la clula p r e d o m i n a n t e , e x i s t e la p o l i c i t e m i a vera ( e r i t r o c i t o s ) , l e u c e m i a m i e l o i d e c r n i c a ( l e u c o c i t o s ) , t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l (plaquetas) y m i e l o f i b r o s i s agnognica (fibrosis m e d u l a r c o n m i e l o p t i s i s ) . J] H a y q u e pensar e n e l l o s a n t e u n a u m e n t o d e clulas sanguneas m a d u r a s ( c o m o c u a l q u i e r t r a s t o r n o " c r n i co") y esplenomegalia. [~3~| Se d e b e n a la m u t a c i n d e tirosina-cinasas (JAK2 e n la p o l i c i t e m i a vera, trombocitosis esencial y m i e l o -
rjfj
5~[
La p o l i c i t e m i a vera (PV) cursa c o n a u m e n t o d e las tres series sanguneas y e s p l e n o m e g a l i a , SIN a u m e n t o d e EPO, l o q u e te p e r m i t e d i s t i n g u i r l a d e c u a l q u i e r p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a . El t r a t a m i e n t o d e e l e c c i n d e la PV s o n las sangras. Se dar q u i m i o t e r a p i a (IF-ct e n m e n o r e s d e 5 0 aos e h i d r o x i u r e a e n m a y o r e s ) a n t e casos m a l c o n t r o l a d o s c o n sangras o riesgo d e t r o m b o s i s , q u e es la p r i n c i p a l causa d e m u e r t e .
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[y]
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En la fase a c e l e r a d a , a u m e n t a la proliferacin y las clulas i n m a d u r a s y blastos e n sangre, s i e n d o fase blstica c u a n d o c u m p l e c r i t e r i o s d e l e u c e m i a a g u d a ( > 2 0 % blastos).
[~g"]
[YQ] |l i j
El diagnstico d e t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l se r e a l i z a p o r exclusin. La m i e l o f i b r o s i s c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e cursa c o n f i b r o s i s d e la mdula sea, p r o v o c a n d o u n patrn m i e loptsico c o n emigracin d e las clulas hematopoyticas a hgado y b a z o .
10.1. Concepto
Se d e n o m i n a a as a aquellas panmielopatas clnales en las q u e la mutacin d e la clula g e r m i n a l pluripotencial t i e n e c o m o caracterstica la proliferacin excesiva, d a n d o lugar a u n i n c r e m e n t o d e las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica c o m o en mdula sea, p e r o h a b i t u a l m e n t e c o n el p r e d o m i n i o d e una d e ellas sobre las otras. T o d o s estos procesos, q u e son procesos p r o l i f e r a t i v o s y clnales, son autnticas neoplasias d e la mdula sea.
10.2. Clasificacin
0 Preguntas MIR 06-07, 112, 113 - MIR 05-06, 115 - MIR 04-05, 116 - MIR 03-04, 67 - MIR 02-03, 73, 74, 257 - MIR 99-00, 23 -MIR 98-99F, 127 MIR 97-98, 89, 93
Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca.
35
T r o m b o c i t e m i a esencial. Sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico en el q u e p r e d o m i n a la serie megacarioctica-plaquetaria. Mielofibrosis c o n metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. Sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico, c o n p r e d o m i n i o d e proceso f o r m a d o r de t e j i d o f i b r o s o colagnico.
q u e favorezca la proliferacin d e g r a n u l o c i t o s , m e -
L e u c e m i a neutroflica c r n i c a . P r e d o m i n a n los g r a n u l o c i t o s m a duros. L e u c e m i a eosinoflica crnica (sin otra indicacin). P r e d o m i n a n los eosinofilos. M a s t o c i t o s i s s i s t m i c a . P r e d o m i n a la infiltracin p o r m a s t o c i tos. Sndromes mieloproliferativos crnicos inclasificables.
gacariocitos y eritrocitos d a n d o lugar a una situacin d e " p a n m i e l o s i s " . La diferencia fundamental c o n el resto de situaciones en las q u e se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es q u e en estas ltimas entidades existe u n exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23). La p o l i c i t e m i a vera es u n proceso trifsico c o n una primera fase en la q u e p r e d o m i n a una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la
masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitmica en la que las citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad i n c l u ye evolucin (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplsica preleucmica o a L M A que puede incrementarse c o n el tratamiento citosttico.
Epidemiologa
A p a r e c e h a b i t u a l m e n t e en varones d e e d a d m e d i a y d e causa d e s c o n o c i d a , c o n u n a i n c i d e n c i a a n u a l de 1-3 casos/100.000, s i m i l a r a la TE.
Clnica
Fase prodrmica o prepolicitmica Los pacientes p u e d e n estar asintomticos o presentar sntomas clnicos de p o l i c i t e m i a c o n niveles d e h e m o g l o b i n a o v o l u m e n d e clulas rojas no s u f i c i e n t e m e n t e e l e v a d o para establecer el diagnstico.
c r o m o s m i c a d a l u g a r a la u n i n d e l o n c o g n A B L d e l c r o m o del c r o m o s o m a 2 2 , originando u n h b r i d o a n o r m a l BCR/ABL, q u e es el c a u s a n t e d e la e n f e r m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 3 ) , a travs d e la t i r o s i n a - c i n a s a P-210, q u e f a c i l i t a la p r o l i f e r a c i n e i n h i b e la a p o p t o s i s c e l u l a r ( M I R 06-07, 113; MIR 05-06, 115). Este c r o m o s o m a Philadelphia aparece no solamente e n las
Fase policitmica Se caracteriza por signos y sntomas tales c o m o la r u b i c u n d e z cutnea o mucosa, cefalea, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos derivados de la d i f i c u l t a d de la circulacin sangunea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis, hemorragias (por alteracin de la funcin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales c o m o la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de basfilos) e hipertensin arterial por el a u m e n t o de la viscosidad de la sangre. C o m o caractersticas propias de todos los sndromes m i e l o p r o l i f e rativos, la p o l i c i t e m i a vera suele cursar c o n esplenomegalia en el 7 5 % de los casos (MIR 97-98, 89) y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. C o m o anomalas d e l a b o r a t o r i o , se encontrar: I n c r e m e n t o del nmero d e hemates, disminucin del v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o (por disminucin del h i e r r o en cada hemate).
c l u l a s p r e c u r s o r a s d e la s e r i e b l a n c a , s i n o t a m b i n e n p r e c u r s o r e s e r i t r o i d e s y m e g a c a r i o c i t o s y hasta e n el 2 0 % d e los c a s o s e n l i n f o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e d e la s e r i e B ( M I R 9 8 99F, 127). D u r a n t e la fase a c e l e r a d a o blstica ( q u e se tratar p o s t e r i o r m e n te), se c o n s e r v a el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , p e r o a p a r e c e n o t r o s trastornos cromosmicos c o n frecuencia. Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En u n 5 - 1 1 % de pacientes c o n m i e l o f i b r o s i s y en ms d e u n 9 % de pacientes c o n t r o m b o c i t e m i a esencial c o n la mutacin JAK2V617F-r\egativa se ha o b s e r v a d o mutacin d e M P L . La mutacin M L P , presente en p r e cursores hematopoyticos y precursores megacariocticos, i n d u c e el crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad a la t r o m b o p o y e t i n a . 36
Hematologa
Respecto a la serie b l a n c a , existe u n i n c r e m e n t o d e l e u c o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neutrfilos, q u e , a d i f e r e n c i a d e la m i e l o i d e crnica, presentan u n a u m e n t o de la fosfatasa leucocitaria. leucemia alcalina
Pronstico
Sin t r a t a m i e n t o , la v i d a m e d i a d e los pacientes c o n p o l i c i t e m i a vera es de u n ao y m e d i o ; c o n t r a t a m i e n t o , p u e d e n llegar a v i v i r hasta 10 aos. Se trata d e una e n f e r m e d a d i n c u r a b l e , a menos q u e se realice u n trasplante d e precursores hematopoyticos, t r a t a m i e n t o p o r otra parte infrecuente. La causa ms f r e c u e n t e de m u e r t e en la p o l i c i t e m i a vera son las t r o m -
derivadas d e los neutrfilos). Hay tambin t r o m b o c i t o s i s c o n alteracin del f u n c i o n a m i e n t o plaquetario. En la mdula sea, se encontrar u n a hiperplasia d e las tres series, p r e d o m i n a n t e m e n t e de la serie roja. Deteccin de JAK2V67F lares (AK2 Exon 12). u otras m u t a c i o n e s f u n c i o n a l m e n t e s i m i P a c i e n t e s c o n PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotoma (sangras) son la base d e l t r a t a m i e n t o c o n el f i n d e a l c a n z a r u n h e m a t o c r i t o m e n o r d e l 4 5 % en h o m b r e s y m e n o r d e l 4 2 % en mujeres. Fase g a s t a d a o de fibrosis pospolicitmica Se p r o d u c e una disminucin progresiva d e proliferacin c l o n a l , lo q u e se t r a d u c e en una disminucin progresiva del h e m a t o c r i t o , hasta i n c l u s o ocasionarse a n e m i a , y una t e n d e n c i a progresiva a la fibrosis m e dular. La transformacin p u e d e o c u r r i r d e varios meses a varios aos despus del diagnstico de p o l i c i t e m i a vera. Pacientes con PV de alto riesgo. D e b e n r e c i b i r t r a t a m i e n t o m i e l o s u presor, en ocasiones a s o c i a d o c o n flebotoma. La h i d r o x i u r e a es el t r a t a m i e n t o d e eleccin actual entre los citostticos. O t r o s frmacos empleados en PV: c i d o acetilsaliclico (AAS): a dosis bajas se usa en a m b o s g r u pos d e riesgo ya q u e protege c o n t r a los eventos asociados a la PV. El interfern a : es u n agente n o citotxico p r e f e r i b l e en p a c i e n tes menores d e 5 0 aos, mujeres en edad frtil y, puesto q u e n o atraviesa la barrera p l a c e n t a r i a , en situaciones q u e precisen ciferreduccin d u r a n t e el e m b a r a z o . Los criterios diagnsticos d e p o l i c i t e m i a vera (MIR 9 7 - 9 8 , 93) p r o p u e s tos p o r la O M S 2 0 0 8 estn recogidos en la T a b l a 1 3. El anagrelida: se u t i l i z a en el c o n t r o l del r e c u e n t o p l a q u e t a r i o en pacientes refractarios o q u e t o l e r a n mal la h i d r o x i u r e a y la medicacin antitrombtica. cardiovasculares
Tratamiento
(Tabla
14)
Diagnstico
CRITERIOS
POLICITEMIA
VERA
O: En ausencia d e fibrosis reticulnica, los c a m b i o s megacariocticos d e b e n estar a c o m p a a d o s p o r a u m e n t o d e la c e l u l a r l d a d m e d u l a r , proliferacin granuloctica y descenso d e la e r i t r o p o y e s i s 2. N o c u m p l e los criterios d e la O M S para LMC, PV, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e
Criterios m a y o r e s
O: H b 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M) si est a s o c i a d o c o n u n i n c r e m e n t o basal d e 2 g/dl n o a t r i b u i b l e a la correccin d e u n a f e r r o p e n i a O: Elevacin d e la masa e r i t r o c i t a r i a > 2 5 % s o b r e el valor d e la m e d i a 2. Presencia d e la mutacin JAK2 V617Fo similar
3. N o c u m p l e los c r i t e r i o s d e la O M S para PV, MFP, LMC, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e 4. Presencia d e JAK2V617Fu marcador clonal O: N o e v i d e n c i a d e t r o m b o c i t o s i s reactiva otro
3. Presencia d e JAK2V617F
u o t r o marcador clonal
O: N o e v i d e n c i a d e fibrosis reactiva
Criterios m e n o r e s
Combinaciones p a r a el diagnstico
Los 2 c r i t e r i o s m a y o r e s + 1 c r i t e r i o m e n o r El p r i m e r c r i t e r i o m a y o r + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s
Se d e b e n c u m p l i r los 4 c r i t e r i o s
Los 3 c r i t e r i o s m a y o r e s + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s
Tabla 13. Criterios diagnsticos d e la O M S , 2 0 0 8 , para los sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos "clsicos" (MIR 9 7 - 9 8 , 9 3 )
37
CATEGORA DE RIESGO
PV
TE
Diagnostico
( v a s e T a b l a 13)
Bajo
Nada, o AAS Flebotomas + AAS a dosis bajas AAS a dosis bajas Mielosupresin y flebotomas AAS a dosis bajas Mielosupresin AAS a dosis bajas a dosis bajas
S a n g r e perifrica. D a d o q u e la e n f e r m e d a d se c a r a c t e r i z a p o r u n a f i b r o s i s m e d u l a r y m i e l o p t i s i s ( o c u p a c i n d e la mdula n o r m a l ) , es caracterstica la p r e s e n c i a en sangre perifrica d e la d e n o m i n a d a reaccin leucoeritroblstica ( f o r m a s jvenes d e t o d a s las series hematopoyticas) y d a c r i o c i t o s o hemates e n f o r m a d e lgrima. El diagnstico se c o n f i r m a m e d i a n t e el e s t u d i o d e la mdula sea. M d u l a sea. Presenta u n aspirado seco, en v i r t u d de la fibrosis m e d u l a r y una b i o p s i a (Figura 21) q u e p o n e d e m a n i f i e s t o la fibrosis t a n t o reticulnica c o m o colagnica. Hasta en la m i t a d d e los p a c i e n tes existen alteraciones citogenticas, f u n d a m e n t a l m e n t e d e c r o m o somas 7, 8 y 9.
Medio
Alto
Tabla 14. T r a t a m i e n t o e n funcin d e l riesgo para policitemia vera (PV) y t r o m b o c i t e m i a esencial (TE)
Etiopatogenia
Figura 2 1 . M i e l o f i b r o s i s agnognica: b i o p s i a d e mdula sea
Esta enfermedad se encuadra dentro de los sndromes mieloproliferativos crnicos, ya q u e el evento inicial en la enfermedad consiste en una p r o l i feracin d e megacariocitos en la mdula sea, c o n su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los fibroblastos y, por tanto, de la formacin de t e j i d o fibroso (tales c o m o el factor de crec i m i e n t o derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberacin d e otras sustancias (tales c o m o el factor plaquetario 4) i m p i d e la degradacin del tejido c o n j u n t i v o , c o n la consiguiente fibrosis medular. C u a n d o la fibrosis medular es extensa, se p r o d u c e la emigracin de las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, q u e ya no pueden vivir d e n t r o de la mdula y se dirigen a otros rganos q u e albergaron t e j i d o hematopoytico en el desarrollo ontognico, tales c o m o el hgado y el bazo, d o n d e se establecen f o r m a n d o colonias hemopoyticas. Se trata del sndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crnico ms infrecuente de todos, y c o m o el resto de procesos, suele tener una causa idioptica y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones tiene una transformacin leucmica.
Tratamiento
N o existe ningn t r a t a m i e n t o til, e x c e p t o el trasplante alognico d e
Clnica
La e n f e r m e d a d cursa c o n sntomas progresivos d e a n e m i a e h i p e r m e t a b o l i s m o , v i s c e r o m e g a l i a s progresivas ( e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e [MIR 0 2 - 0 3 , 2 5 7 ] y h e p a t o m e g a l i a hasta en el 5 0 % d e los casos), lesiones seas osteocondensantes p o r la fibrosis m e d u l a r hasta en el 2 5 a 5 0 % d e los casos. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la h e p a t o m e g a l i a se suele p r o d u c i r hipertensin p o r t a l , l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , m a y o r e s p l e n o megalia e hiperesplenismo. 38
precursores hematopoyticos en personas jvenes. En a q u e l l o s casos en los q u e n o es p o s i b l e hacer el trasplante alognico de mdula se aconsejan transfusiones y EPO, c u a n d o se p r o d u c e a n e m i a grave, andrgenos y f o l a t o , q u e o c a s i o n a l m e n t e p u e d e n m e j o r a r la a n e m i a . En situaciones en las q u e la e s p l e n o m e g a l i a es masiva o p r o d u c e sntomas graves, se aconseja la esplenectoma. H a y q u e tener en c u e n t a q u e , tras la esplenectoma, la m a y o r masa hematopoytica q u e d a albergada en el hgado, l o q u e o c a s i o n a u n a h e p a t o m e g a l i a p r o gresiva. En fase p r o l i t e r a t i v a , se e m p l e a h i d r o x i u r e a , y en fase fibrtica se ha u t i l i z a d o t a l i d o m i d a y esteroides o l e n a l i d o m i d a en pacientes
Hematologa
Epidemiologa
A p a r e c e e n personas d e 50-60 aos m e d i a c o n ligera p r e d o m i n a n c i a en el gnero m a s c u l i n o .
Clnica
M s d e la m i t a d d e los pacientes estn asintomticos y la t r o m b o c i t o s i s se descubre d e m a n e r a o c a s i o n a l . En el resto d e p a c i e n t e s se m a n i f i e s t a f u n d a m e n t a l m e n t e p o r f e n m e n o s hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms f r e c u e n t e d e o c l u s i n m i c r o v a s c u l a r es u n d o l o r u r e n t e e n m a n o s , pies y dedos, d e n o m i n a d o e r i t r o m e l a l g i a ) . Puede presentarse esplenom e g a l i a , p e r o esta es m e n o s f r e c u e n t e q u e e n o t r o s sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r n i c o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e i n f a r t o s esplnicos d e repeticin p o r la t r o m b o c i t o s i s . E x c e p c i o n a l m e n t e hacia leucemia aguda. evoluciona
Etiopatogenia
La l e u c e m i a m i e l o i d e crnica ( L M C ) est c l a r a m e n t e r e l a c i o n a d a c o n u n m a r c a d o r citogentico, el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , t ( 9 ; 2 2 ) (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 2 ; M I R 0 3 - 0 4 , 6 7 ) , q u e a p a r e c e hasta e n el 9 5 % d e los casos.
Clnica
Entre u n 2 0 - 4 0 % d e pacientes estn asintomticos en el m o m e n t o del diagnstico y se observa u n a u m e n t o del r e c u e n t o de l e u c o c i t o s en u n anlisis d e r u t i n a . La sintomatologa tpica: H i p e r m e t a b o l i s m o : se presenta c o m o astenia, prdida d e peso y sudoracin n o c t u r n a . H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a : d e b i d o a la infiltracin p o r g r a n u l o c i t o s en distintos estadios d e maduracin. Sndrome anmico p r o g r e s i v o .
Diagnstico
Existen unos nuevos criterios diagnsticos d e t r o m b o c i t e m i a esencial propuestos p o r la O M S en 2 0 0 8 (vase T a b l a 13).
Tratamiento
( T a b l a 15)
Diagnstico
Sangre perifrica: H e m o g r a m a : se e n c u e n t r a c o n i n c r e m e n t o d e los glbulos b l a n cos en todas sus etapas m a d u r a t i v a s ( p r o m i e l o c i t o s , m i e l o c i t o s y m e t a m i e l o c i t o s , p r e d o m i n a n t e m e n t e , pero tambin eosinfilos, basfilos, a l g u n o s blastos e i n c l u s o m o n o c i t o s ) . Respecto a la serie roja, suele existir u n a a n e m i a normoctica normocrmica c o n u n nmero n o e l e v a d o de r e t i c u l o c i t o s . La serie p l a q u e t a r i a p u e d e presentar desde t r o m b o p e n i a hasta t r o m b o c i t o s i s . Bioqumica: es caracterstica la disminucin d e algunos e n z i m a s de los neutrfilos, tales c o m o la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a y la m i e l o p e r o x i d a s a o l a c t o f e r r i n a . M d u l a sea. Citomorfologa: caractersticamente es h i p e r c e l u l a r , c o n u n i n c r e m e n t o d e la relacin m i e l o i d e / e r i t r o i d e . Citogentica. A l diagnstico, el 9 5 % d e los casos d e L M C p r e s e n tan la translocacin caracterstica (9;22) q u e p u e d e ser d i a g n o s t i c a da p o r hibridacin in situ p o r f l u o r e s c e n c i a (FISH) q u e d e t e c t a n la t(9:22), tcnicas d e PCR q u e detectan el gen d e fusin (BCR/ABL1). 39
Pacientes c o n T E de bajo riesgo. Los pacientes d e bajo riesgo, sin factores d e riesgo vascular y menores d e 6 0 aos n o precisan tratam i e n t o . N o hay consenso en usar A A S a dosis baja o n o . Pacientes c o n TE de alto riesgo. D e b e n recibir t r a t a m i e n t o mielosupresor hasta alcanzar u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o entre 4 0 0 . 0 0 0 4 5 0 . 0 0 0 / d l . La h i d r o x i u r e a es el t r a t a m i e n t o d e eleccin actual entre los citostticos. AAS a dosis baja (excepto e n t r o m b o c i t o s i s extremas, ya q u e p u e d e i n c r e m e n t a r la t e n d e n c i a al sangrado). Las i n d i c a c i o nes d e interfern a y anagrelida son las mismas q u e e n la PV.
transformacin p u e d e ser en l e u c e m i a aguda linfoblstica. Presenta peor pronstico q u e las leucemias agudas de novo. A u n q u e la fase blstica o transformacin en l e u c e m i a aguda o c u r r e casi s i e m p r e en la mdula sea, e x c e p c i o n a l m e n t e p u e d e n m a l i g n i z a r s e las clulas leucmicas localizadas en otros rganos, originndose t u m o r e s q u e r e c i b e n el n o m b r e de sarcomas granulocticos o c l o r o m a s . ( T a b l a 16)
Se trata d e una e n f e r m e d a d bifsica o trifsica c o n u n a fase i n i c i a l crnica i n d o l e n t e seguida p o r una fase acelerada, una fase blstica o a m bas simultneamente. Fase crnica: muestra un a u m e n t o progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de c lulas inmaduras en sangre perifrica. T o d o e l l o se acompaa d e una a n e m i a progresiva y hepatoesplenomegalia. Fase a c e l e r a d a : existe u n i n c r e m e n t o l l a m a t i v o d e la h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a al m i s m o t i e m p o q u e infiltracin d e rganos p o r las c lulas leucmicas y a u m e n t a el p o r c e n t a j e de clulas blsticas, t a n t o en la mdula sea c o m o en la sangre perifrica. Fase blstica o fase de transformacin a l e u c e m i a aguda: d e f i n i d a c u a n d o el p o r c e n t a j e d e blastos en mdula sea es superior al 2 0 % (> 1 5 % en sangre perifrica). D u r a n t e la fase d e transformacin, q u e o c u r r e en el 8 0 % d e los pacientes, p r e d o m i n a la l e u c e m i a aguda d e t i p o n o l i n f o i d e o mieloblstica. En un 2 5 % d e los casos, esta
Tratamiento
Es c u r a t i v o el t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyticos, q u e p r e s e n t a m e j o r e s r e s u l t a d o s e n los d o s p r i m e r o s aos d e e n f e r m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 4 ) ; n o se e m p l e a e n fase c r n i c a a u n q u e s e n fase a c e l e r a d a . El i m a t i n i b es el t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e e l e c c i n ( M I R 0 4 - 0 5 , 1 1 6 ) . El m e s i l a t o d e i m a t i n i b es u n i n h i b i d o r d e la protena tirosina-cinasa q u e p r o d u c e un elevado porcentaje de respuestas hematolgicas y citogenticas ( 8 7 % d e r e m i s i o n e s citogenticas a los 5 aos d e t e r a p i a c o n t i n u a d a , c o n u n a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l d e l 8 9 % ) . El m e c a n i s m o d e r e s i s t e n c i a al i m a t i n i b s u e l e ser la m u t a c i n e n la c i n a s a . En estos casos se u t i l i z a n i n h i b i d o r e s ms p o t e n t e s c o m o nilotinib y dasatinib. El t r a t a m i e n t o d e la fase blstica es h a b i t u a l m e n t e insatisfactorio, d a d o el mal pronstico d e la l e u c e m i a aguda. Esta fase blstica t i e n e peor pronstico si es d e t i p o mieloblstico, mientras q u e si es d e t i p o linfoblstico, el pronstico n o es t a n m a l o .
1) Leucocitosis: 12-1.000x109/1 2) Ausencia d e displasia 3) Blastos < 2 % SP 4) Basofilia p r e s e n t e 5) Eosinofilia p r o b a b l e 6) M o n o c i t o s < 3 % 7) Plaquetas: n o r m a l e s o a u m e n t a d a s 1) C e l u l a r i d a d I n c r e m e n t a d a c o n proliferacin FASE CRNICA MO granuloctica 2) Eosinofilia 3) Blastos < 5 % > 1 0 % i n d i c a progresin 4) Los precursores e r i t r o i d e s suelen estar r e d u c i d o s e n nmero y talla 5) Los m e g a c a r i o c i t o s s o n ms p e q u e o s d e l o n o r m a l y t i e n e n ncleo h i p o l o b u l a d o . 6) Un 4 0 % d e los p a c i e n t e s p u e d e n m o s t r a r proliferacin megacarioctlca 7) Fibrosis reticulnica e n el 3 0 % d e los casos Esplenomegalia 1) SP: leucocitosis: > 10.000x109/1 y/o persistencia d e esplenomegalia q u e no responde a tratamiento 2) T r o m b o c i t o s i s p e r s i s t e n t e ( > 1.000x109/1) n o c o n t r o l a d a FASE ACELERADA por tratamiento 3) T r o m b o c i t o p e n i a p e r s i s t e n t e ( < 100x109/1) n o r e l a c i o n a d a c o n el t r a t a m i e n t o 4) Evolucin citogentica despus d e l c a r i o t i p o inicial al diagnstico 5) 2 0 % o ms basfilos e n la sangre perifrica 6) 1 0 - 1 9 % d e m i e l o b l a s t o s e n la sangre o M O FASE BLSTICA 1) Blastos > 2 0 % e n SP o M O 2) C u a n d o h a y u n a proliferacin blstica e x t r a m e d u l a r , e n u n 7 0 % es d e linaje m i e l o i d e m i e n t r a s q u e e n u n 2 0 - 3 0 % el linaje es l i n f o i d e Tabla 16. Fases d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crnica HEMATES LEUCOCITOS PLAQUETAS FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA FIBROSIS MO ESPLENOMEGALIA C R O M O S O M A PH PV MF TE N LMC
Factores pronsticos
Son factores d e peor pronstico la e d a d a v a n z a d a , u n r e c u e n t o m u y e l e v a d o d e clulas blancas en sangre perifrica, a n e m i a grave, e s p l e n o m e g a l i a gigante, alto p o r c e n t a j e de blastos en mdula y sangre, t r o m bocitosis grave y aparicin d e nuevas alteraciones citogenticas. En la T a b l a 1 7 se recoge u n resumen c o n los aspectos ms relevantes de los sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos.
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M U T A C I N JAK2
40
Hematologa
Mujer de 58 aos, previamente bien, que acude al mdico por cefalea y mareos. Antecedentes personales y familiares sin inters. Exploracin fsica: rubicundez facial, resto rigurosamente normal. Analtica: Hto 6 2 % , leucocitos 13.000/microl. con frmula normal; plaquetas 325.000/microl.; saturacin arterial de oxgeno 9 5 % ; fosfatasa alcalina granuloctica 150 (sobre una puntuacin mxima de 200; valor de referencia: 30 a 80); B srico 593 pg/ml (valores de referencia: 170 a 920 pg/ mi); eritropoyetina srica y urinaria, dentro de la normalidad. Rx trax, T C craneal y ecografa abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocitaria: 35 ml/kg. Qu diagnstico, de los siguientes, le parece ms probable?
l2
Un hombre de 60 aos presenta molestias en hipocondrio izquierdo desde hace 5 meses. El hemograma muestra 50 x 109 leucocitos/l con neutrofilia, basofilia, eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 g/dl y 450 x 109 plaquetas/l. En la exploracin fsica detaca una esplenomegalia palpable a 4 cm del reborde costal. Indique cul sera su actitud inicial: 1) 2) 3) 4) 5) Realizar TC abdominal en busca de adenopatas para estadificacin. Esplenectoma diagnstica y teraputica. Realizar estudio citogentico y molecular para establecer el diagnstico. Iniciar quimioterapia intensiva de forma urgente. Radioterapia esplnica.
1) Eritrocitosis espuria. 2) Vrtigo de Mnire. 3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso. 4) Policitemia vera. 5) Poliglobulia secundaria a hipernefroma.
41
11.
LEUCEMIA LINFTICA CRNICA
r
Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
Tema muy importante y rentable que incluye la tricoleucemia, en especial hemograma y clnica. En webcast, existe una amplia y sencilla introduccin conceptual de los sndromes linfoproliferativos y esquemas de aplicacin prctica. pj~] H a l l a z g o c a s u a l d e l i n f o c i t o s i s sangunea: h a y q u e p e n s a r e n l e u c e m i a linftica crnica (LLC). n i c a e n f e r m e d a d c o n clulas m a l i g n a s e n sangre s i n sntomas. |"2~] La LLC es la l e u c e m i a crnica ms f r e c u e n t e en n u e s t r o m e d i o . Es u n a n e o p l a s i a d e clulas B m a d u r a s i n m u n o l g i c a m e n t e d e f e c t u o s a s { n o Ig). La LLC tpicamente presenta m a n c h a s d e G u m p r e c h t y m a r c a d o r e s C D 5 , C D 2 0 y C D 2 1 positivos (marcad o r e s clula B). La disregulacin i n m u n i t a r i a c o n l l e v a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l y fenmenos a u t o i n m u n i t a r i o s ( a n e m i a hemoltica p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s ) . El c u r s o d e la e n f e r m e d a d es la p r i m e r a fase asintomtica c o n l i n f o c i t o s i s sangunea. P o s t e r i o r m e n t e a p a r e c e n adenopatas, h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a , a n e m i a y t r o m b o p e n i a , p o r o c u p a c i n m e d u l a r . N o p r e c i s a t r a t a m i e n t o e n e s t a d i o asintomtico. Si p r o g r e s a o p r e s e n t a sntomas f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a La t r i c o l e u c e m i a es u n a l e u c e m i a crnica B c o n l i n f o c i t o s " p e l u d o s " . Su tincin tpica es la fosfatasa acida resistente al t a r t r a t o y m a r c a d o r CD 25.
a cu
Q ^ J ["7"] nn
11.1. Concepto
Es u n a neoplasia m o n o c l o n a l (MIR 98-99F, 125) d e l i n f o c i t o s , h a b i t u a l m e n t e B, f u n c i o n a l m e n t e i n c o m p e t e n t e s , c o n la v i d a m e d i a alargada q u e se v a n a c u m u l a n d o p r o g r e s i v a m e n t e . Su etiologa es d e s c o n o c i d a . En ms del 9 5 % d e los casos los l i n f o c i t o s de la l e u c e m i a linftica crnica t i e n e n i n m u n o f e n o t i p o B, el i n m u n o f e n o t i p o T es p o c o f r e c u e n t e ( 2 - 3 % ) p o r lo q u e , en general, al hablar d e l e u c e m i a linftica crnica (LLC) se refiere a u n a neoplasia B. Presentan una m e n o r concentracin d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e de l o n o r m a l y casi n u n c a secretan i n m u n o g l o b u l i n a a la sangre. Por l o q u e , a pesar d e q u e el p a c i e n t e presenta una gran c a n t i d a d d e l i n f o c i t o s B, clnicamente se c a r a c t e r i z a por i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l .
11.2. Epidemiologa
C o n s t i t u y e a p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % d e todas las l e u c e m i a s , es la f o r m a ms f r e c u e n t e d e l e u c e m i a crnica en los pases o c c i d e n t a l e s y la f o r m a ms f r e c u e n t e d e l e u c e m i a en a n c i a n o s . H a b i t u a l m e n t e se m a n i f i e s t a en personas c o n u n a m e d i a n a d e e d a d al diagnstico d e 5 5 aos, es ms f r e c u e n t e en h o m b r e s q u e en m u j e r e s (1,7:1). L T J Preguntas
- MIR 04-05, 110, 115, 117 - MIR 02-03, 67 - MIR 01-02, 121 -MIR 00-01, 108 -MIR 00-01F, 112 - MIR 99-00, 20 -MIR98-99F, 125, 133 - MIR 97-98, 260
11.3. Clnica
Inicialmente: los pacientes estn asintomticos y p u e d e hacerse el diagnstico p o r u n h a l l a z g o casual d e linfocitosis en sangre perifrica (MIR 99-00, 2 0 ; MIR 98-99F, 1 3 3 ) .
42
Hematologa
% * g
Conforme progresa la enfermedad: se producen sndrome anmico (por infiltracin de la mdula sea [ M O ] ) , sntomas B (fiebre sin infeccin, prdida de peso, sudoracin nocturna), hepatoesplenomegalia e infiltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67). En enfermedad avanzada: los pacientes desarrollan t r o m b o p e n i a e i n fecciones de repeticin c o m o consecuencia de la i n m u n o d e f i c i e n c i a humoral.
Inmunofenotipo
Las clulas B d e la LLC expresan h a b i t u a l m e n t e : C D 5: u n m a r c a d o r " p a n - T " expresado d e m a n e r a aberrante en los l i n f o c i t o s B de la LLC. (Linfocitos T C D 5 + tambin se observan en el l i n f o m a del M a n t o ) . C D 1 9 : u n m a r c a d o r "pan-B" puesto q u e se trata d e clulas B. C D 2 0 : m a r c a d o r d e clula m a d u r a B d e manera dbil. C D 2 3 : m a r c a d o r d e activacin. Expresin dbil de inmunoglobulinas de superficie: h a b i t u a l m e n t e I g M o I g M + l g D q u e son d e carcter m o n o c l o n a l . ZAP-70: parte del receptor d e clula T expresado a b e r r a n t e m e n t e en los l i n f o c i t o s B d e la LLC. Predice m a l pronstico. C D 3 8 : se r e l a c i o n a c o n la a u s e n c i a d e m u t a c i n e n la regin v a r i a b l e d e la c a d e n a p e s a d a d e Ig (Ig V H ) e i n d i c a m a l pronstico.
Ocasionalmente
se p u e d e e n c o n t r a r anemias
inmunohemolticas o
t r o m b o p e n i a s a u t o i n m u n i t a r i a s , d a d o q u e la l e u c e m i a linftica crnica es u n t r a s t o r n o en el q u e aparecen c o n f r e c u e n c i a fenmenos i n m u n o lgicos (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 8 ; M I R 04-05, 1 1 0 ) . Manifestacin d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l es la h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a progresiva q u e presentan los pacientes (MIR 97-98, 2 6 0 ) . Casi n u n c a aparecer una gammapata m o n o c l o n a l en la sangre, ya q u e la clula de la q u e d e r i v a la l e u c e m i a linftica crnica es u n a clula i n c a p a z d e secretar i n m u n o g l o b u l i n a s al plasma. A diferencia de la leucemia m i e l o i d e crnica, d o n d e la fase de transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica crnica es p o c o h a b i t u a l . La mayora de los pacientes fallecen p o r el p r o p i o t u m o r y la situacin d e i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l . En algunos casos, sin embargo, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra e n t i d a d , c o m o l i n f o m a de clula grande (linfoma d e alta agresividad, generalmente inmunoblstico), situacin q u e recibe el n o m b r e d e sndrome d e Richter.
Citogentica
Desde el p u n t o d e vista gentico, en los l i n f o c i t o s leucmicos d e la LLC n o se observan mitosis in vitro y t i e n e n escasa respuesta a mitgenos por lo q u e han sido estudiados genticamente. M e d i a n t e en e s t u d i o p o r hibridacin in situ c o n f l u o r e s c e n c i a (FISH),
Otras transformaciones son la d e n o m i n a d a leucemia prolinfoctica (la ms frecuente), l e u c e m i a aguda linfoblstica y m i e l o m a mltiple, estas dos ltimas m u y infrecuentes. La l e u c e m i a prolinfoctica suele ser ms frecuente en personas ancianas, cursa c o n una gran esplenomegalia, c o n linfocitos d e gran tamao en sangre perifrica y tiene peor pronstico.
se han d e s c r i t o aberraciones genticas en el 8 0 % d e los casos. Las ms frecuentes s o n : Delecin del b r a z o largo del c r o m o s o m a 13 ( 1 3 q del): es la ms f r e c u e n t e ( 5 5 % ) . Indica b u e n pronstico. Delecin del b r a z o largo del c r o m o s o m a 11 ( 1 1 q d e l ) : i n d i c a m a l pronstico. Delecin del b r a z o pequeo del c r o m o s o m a 17 (1 7p d e l ) , d o n d e se l o c a l i z a el gen d e p 5 3 : p r e d i c e refractariedad a los regmenes d e p o l i q u i m i o t e r a p i a estndar.
11.4. Diagnstico
Se presenta c o m o u n a leucocitosis c o n l i n f o c i t o s i s absoluta d e p e q u e o tamao y morfologa n o r m a l . U n a caracterstica citolgica d e las clulas d e la l e u c e m i a linftica crn i c a es la presencia d e las d e n o m i n a d a s m a n c h a s d e G u m p r e c h t .
Criterios diagnsticos
Linfocitosis absoluta en sangre perifrica c o n recuentos l i n f o c i t a r i o s de 1 5 x 1 0 3 / d l o mayores, c o n l i n f o c i t o s morfolgicamente m a d u r o s y m a n t e n i d a en el t i e m p o al menos c u a t r o semanas. A l m e n o s u n 3 0 % d e l i n f o c i t o s presentes en u n a mdula sea normocelular o hipercelular. I n m u n o f e n o t i p o d e clula B m o n o c l o n a l expresado p o r la m a y o ra d e la poblacin d e l i n f o c i t o s e n sangre perifrica, c o n niveles bajos d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e y q u e expresan C D 5 (un m a r c a d o r d e clula T q u e se expresa d e f o r m a aberrante en los l i n f o c i t o s B d e la LLC).
Clasificacin de Rai
Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica y/o M O s u p e r i o r a 15.000/mm'. Estadio I: linfocitosis c o n adenopatas. Estadio II: l i n f o c i t o s i s ms e s p l e n o m e g a l i a y/o h e p a t o m e g a l i a (con o sin adenopatas). Estadio III: linfocitosis ms a n e m i a i n f e r i o r a 11 g/dl d e h e m o g l o b i na en varones y 1 0 g/dl en m u j e r e s . Estadio IV: l i n f o c i t o s i s ms t r o m b o p e n i a i n f e r i o r a 1 0 0 . 0 0 0 / m m .
3
Rai 0 i n d i c a bajo riesgo, Rai I y II, riesgo i n t e r m e d i o y Rai III y IV, alto riesgo. 43
SISTEMA
MEDIANA DE SUPERVIVENCIA EN A O S
a d m i n i s t r a r p o r va o r a l . Puede asociarse a c o r t i c o i d e s si d e s a r r o l l a n procesos inmunolgicos tales c o m o a n e m i a o t r o m b o p e n i a autoinmunitaria. Regmenes d e p o l i q u i m i o t e r a p i a : el rgimen d e eleccin en p a cientes jvenes es la p o l i q u i m i o t e r a p i a c o n el e s q u e m a FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo m o n o c l o n a l anti-CD 20).
> 10
Los pacientes c o n e n f e r m e d a d sintomtica y c o n del(1 7p) o m u t a c i o n e s de p 5 3 n o responden b i e n a la f l u d a r a b i n a o FC ( f l u d a r a b i n a , c i c l o f o s f a m i d a ) y muestran u n a tasa d e respuesta d e a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % al a l e m t u z u m a b (un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l anti-CD 52) en m o n o t e rapia o terapia c o m b i n a d a , sin e m b a r g o , estas respuestas suelen tener corta duracin. Por t a n t o , estos pacientes d e b e n ser tratados d e n t r o d e
12
2-4
Estadificacin de Binet
Estadio A: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , y c o n m e n o s d e tres reas l i n f o i d e s afectadas. Estadio B: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , p e r o c o n tres o ms reas l i n f o i d e s afectadas. Estadio C : l e u c e m i a c o n a n e m i a y/o t r o m b o p e n i a . En esta ltima c l a s i f i c a c i n , el e s t a d i o A t i e n e u n pronstico d e v i d a m e d i a s u p e r i o r a 1 0 aos, el B d e u n o s 7 aos y el C d e u n o s 2 aos.
f o r m a d e p e l o s , q u e d a n n o m b r e a la e n t i d a d (clula p e l u d a o t r i c o -
11.6. Tratamiento
En fase asintomtica, es p r e f e r i b l e la observacin d e los pacientes sin realizar t r a t a m i e n t o (MIR 00-01 F, 112).
El diagnstico se basa en el e s t u d i o d e la sangre perifrica y d e la m Para i n i c i a r t r a t a m i e n t o debe existir e n f e r m e d a d activa cumplindose al menos u n o d e los siguientes criterios: E v i d e n c i a d e e n f e r m e d a d m e d u l a r progresiva. Esplenomegalia, progresiva o sintomtica. Adenopatas masivas, progresivas o sintomticas. L i n f o c i t o s i s p r o g r e s i v a c o n a u m e n t o d e ms d e l 5 0 % e n d o s m e ses o d u p l i c a c i n d e l n m e r o d e l i n f o c i t o s e n m e n o s d e seis meses. A n e m i a a u t o i n m u n i t a r i a y/o t r o m b o c i t o p e n i a q u e responde p o b r e mente a corticoides. C o m o caractersticas clnicas especiales, hay q u e recordar q u e hasta el U n a v e z activa la e n f e r m e d a d , los regmenes q u e e x i s t e n en la a c t u a lidad son: Regmenes en m o n o t e r a p i a : los regmenes d e agentes q u i m i o t e rpicos en m o n o t e r a p i a se u t i l i z a n en la a c t u a l i d a d en p a c i e n tes a n c i a n o s y c o n c o m o r b i l i d a d e s . El agente d e eleccin es el c l o r a m b u c i l o p o r su b a j o p r e c i o , baja t o x i c i d a d y q u e se p u e d e 44 En la T a b l a 19 aparecen las diferencias y s i m i l i t u d e s q u e se p u e d e n ver entre la t r i c o l e u c e m i a y la l e u c e m i a prolinfoctica. 3 0 % d e los casos d e t r i c o l e u c e m i a se asocian a u n a vasculitis, g e n e r a l m e n t e d e t i p o panarteritis nodosa, y q u e , c o m o complicacin i n f e c c i o sa f r e c u e n t e , aparece la neumona p o r Legionella.
Q RECUERDA A n t e e s p l e n o m e g a l i a s m a s i v a s c o n f i b r o s i s m e d u l a r , r e c u e r d a la metap l a s i a agnognica y t r i c o l e u c e m i a ; la p r i m e r a c o n r e a c c i n l e u c o e r i t r o blstica, la s e g u n d a c o n p a n c i t o p e n i a .
Hematologa
LEUCEMIA PROLINFOCTICA
Tratamiento
El t r a t a m i e n t o clsico ha s i d o la esplenectoma, y a q u e la m a y o r p a r t e d e la masa t u m o r a l se e n c u e n t r a e n el b a z o . C o m o t r a t a m i e n t o s f a r m a colgicos, se h a n u t i l i z a d o interfern a y la p e n t o s t a t i n a o d e s o x i c o f o r m i c i n a , q u e i n d u c e n r e m i s i o n e s c o m p l e t a s (la p e n t o s t a t i n a c o n ms f r e c u e n c i a q u e el interfern) y m e j o r a n , c l a d r i b i n a ( 2 - c l o r o d e s o x i a d e n o s i n a ) , frmaco d e p r i m e r a e l e c c i n a c t u a l m e n t e (MIR 01 -02, 1 2 1 ) , c o n ms d e l 9 5 % d e r e m i s i o n e s c o m p l e t a s .
Similitudes
Diferencias
Paciente de 64 aos, que acude a hematologa enviado por su mdico de cabecera por hallazgo, en un examen de empresa, de 62.000/ul leucocitos con 2 % segmentados y 9 8 % linfocitos de pequeo tamao, ncleo redondeado y cromatina grumosa, sin nuclolos. Hb 12 g/dl, plaquetas 186.000/ul, reticulocitos 1 , 3 % , test de antiglobulina directo negativo. El paciente no relataba sintomatologa alguna, salvo migraas habituales. La exploracin fsica no revel anomalas. Las pruebas bioqumicas bsicas (incluyendo LDH) se encontraban en lmites normales. Una Rx de trax y ecografa abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la biopsia de cresta ilaca se observ infiltracin difusa por linfocitos pequeos. En el medulograma exista una infiltracin linfoide del 5 6 % , a expensas de clulas de similares caractersticas de las de sangre perifrica (SP). El fenotipo inmunolgico de los linfocitos
de SP era inmunoglobulinas dbilmente + (cadenas u y X), C D 1 9 +, C D 5 +, FMC7 -, C D 2 -. El cariotipo no mostr anomalas citogenticas en las metafases estudiadas. Cul es el diagnstico? 1) 2) 3) 4) 5) Leucemia prolinfoctica fenotipo B. Tricoleucemia. Leucemia linfoide crnica fenotipo B. Linfoma centrofolicular leucemizado. Leucemia linfoblstica aguda.
M I R 9 8 - 9 9 F , 1 3 3 ; RC: 3
45
a t o logia
12.
LEUCEMIAS AGUDAS
r Orientacin
MIR
Tema complejo, donde lo ms rentable es el tratamiento de la leucemia promieloctica, clnica y factores pronsticos. En webcast existe un resumen prctico y conceptual del tema, y tambin esquemas sobre hemogramas en leucemias agudas y crnicas. [~~] f~2~[ [~3~l
Aspectos esenciales
L.
Las l e u c e m i a s a g u d a s s o n n e o p l a s i a s c u y o o r i g e n es la clula hematopoytica d e la mdula sea, i n c a p a z d e m a d u r a r . Por e l l o , se d e f i n e n p o r u n a proporcin d e blastos e n mdula al m e n o s d e l 2 0 % . Segn la clula d e o r i g e n , se d i v i d e n e n m i e l o i d e s ( L A M ) , g e n e r a l m e n t e d e p e o r pronstico; y l i n f o i d e s (LAL). Su etiologa es idioptica; u n 1 0 % d e L A M s o n s e c u n d a r i a s a Q T y radiacin. H a y q u e r e c o r d a r q u e a l g u n o s sndromes c o m o e l D o w n , F a n c o n i , i m p l i c a n riesgo s u p e r i o r . El m e c a n i s m o s u b y a c e n t e ms f r e c u e n t e es la translocacin c r o m o s m i c a c o n a c t i v a c i n d e p r o t o o n c o g e n e s a s o c i a d o s (vase T a b l a 2 1 ) .
J~J
En e l h e m o g r a m a , p u e d e o b s e r v a r s e u n p o r c e n t a j e v a r i a b l e d e b l a s t o s , s i e n d o diagnstico > 2 0 % blastos ( i n d i c a q u e e n la mdula es i g u a l o m a y o r ) . La c l n i c a v i e n e d a d a p o r las c i t o p e n i a s ( a n e m i a , i n f e c c i o n e s , h e m o r r a g i a s ) y p o r la infiltracin t i s u l a r d e l o s blastos ( o r g a n o m e g a l i a s , disfuncin orgnica). El t r a t a m i e n t o es t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e P.H. e n f o r m a s d e m a l pronstico (efecto a n t i l e u c m i c o d e l i n j e r t o ) y Q T e n e l resto. El p r i n c i p a l f a c t o r pronstico es la respuesta a l m i s m o . O t r o s f a c t o r e s pronsticos s o n e d a d , citogentica, m a s a t u m o r a l y f o r m a s s e c u n d a r i a s . N o se p u e d e o l v i d a r la l e u c e m i a promieloctica M 3 , t ( 1 5 , 1 7 ) g e n PML/RAR y su t r a t a m i e n t o c o n cido transret i n o i c o (ATRA), m e j o r q u e el t r a s p l a n t e ( l e u c e m i a d e b u e n pronstico). Es c o n v e n i e n t e r e c o r d a r su asociacin con CID.
FJJJ
Las l e u c e m i a s monocticas M 4 , M 5 y l i n f o i d e s s o n m u y i n v a s i v a s . M 4 y M 5 i n f i l t r a n p i e l y encas. Las l i n f o i d e s : b a z o , hgado, t i m o (LALT) y testculos. T o d a s p u e d e n i n v a d i r S N C , d e a h la n e u r o p r o f i l a x i s d e s d e el inicio del tratamiento.
Son e n f e r m e d a d e s clnales m a l i g n a s d e las clulas hematopoyticas d e la mdula sea c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e sencia d e blastos, q u e sustituyen p r o g r e s i v a m e n t e el t e j i d o hematopoytico n o r m a l , p o r lo q u e o c a s i o n a n u n descenso p r o g r e s i v o d e las clulas n o r m a l e s d e las tres series hematopoyticas (serie r o j a , l e u c o c i t a r i a y p l a q u e t a r i a ) . Esta panmielopata se c a r a c t e r i z a p o r la aparicin d e u n a alteracin c l o n a l d e los p r o g e n i t o r e s hemopoyticos q u e les c o n f i e r e , p o r u n l a d o , v e n t a j a p r o l i f e r a t i v a o d e s u p e r v i v e n c i a p o r d i s t i n t o s m e c a n i s m o s y, p o r o t r o l a d o , i n c a p a c i d a d para la diferenciacin hemopoytica n o r m a l , c o n la c o n s i g u i e n t e p e r s i s t e n c i a d e estadios i n m a d u ros en f o r m a d e blastos. Se c o n s i d e r a diagnstico d e l e u c e m i a a g u d a la p r e s e n c i a d e al m e n o s 2 0 % d e blastos e n mdula sea o sangre perifrica.
UJ
Preguntas
- MIR 09-10, 108 -MIR 06-07, 112 -MIR 05-06, 114, 116 -MIR 04-05, 119 - MIR 03-04, 69, 71 - MIR 01-02, 110 - MIR 00-01, 106 -MIR 00-01 F, 114 -MIR 99-00, 17 - MIR 98-99, 94, 120, 125 -MIR98-99F, 132 - MIR 97-98, 94, 248
12.1. Etiologa
Radiacin i o n i z a n t e : t r a t a m i e n t o s p r e v i o s c o n radioterapia. neurofibromatosis. Factores genticos: g e m e l o s u n i v i t e l i n o s ( 2 0 % d e p o s i b i l i d a d en o t r o g e m e l o ) . I n e s t a b i l i d a d cromosmica: a n e m i a d e F a n c o n i , ataxia-telangiectasia,
46
Hematologa
M4: leucemia aguda mielomonoctica. Variante c o n eosinofilia M4Eo. M 5 : l e u c e m i a aguda monoblstica. M 5 a sin diferenciacin y M 5 b c o n diferenciacin monoctica. M6: eritroleucemia. M 7 : l e u c e m i a a g u d a megacarioblstica . Los cuerpos o bastones de A u e r son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las
Factores qumicos (MIR 0 6 - 0 7 , 11 2): Sustancias qumicas: b e n c e n o , c l o r a n f e n i c o l . T r a t a m i e n t o s previos c o n q u i m i o t e r a p i a : agentes a l q u i l a n t e s (por ej., c i c l o f o s f a m i d a , melfaln, b u s u l f a n o , c l o r a m b u c i l o ) , i n h i b i dores d e t o p o i s o m e r a s a (antraciclinas). Evolucin c l o n a l d e enfermedades hematolgicas previas como sndromes mielodisplsicos, sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crnicos, sndromes m i x t o s mielodisplsicos/mieloproliterativos, a n e m i a aplsica. Retrovirus: HTLV-1 se asocia c o n l e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o .
variantes M 2 y M 3 , y m e n o s en la M 1 .
12.2. Incidencia
Las l e u c e m i a s agudas c o n s t i t u y e n el 3 % d e las neoplasias y el 5 0 % d e todas las l e u c e m i a s . La l e u c e m i a a g u d a linfoblstica es la l e u c e m i a ms f r e c u e n t e en la poblacin peditrica, c o n u n p i c o de i n c i d e n c i a entre los 2 y 3 aos. La l e u c e m i a aguda mieloblstica, sin e m b a r g o , es una e n f e r m e d a d d e adultos, c o n u n a e d a d m e d i a al diagnstico a l r e d e d o r de 6 0 aos, y c u y a f r e c u e n c i a a u m e n t a c o n la e d a d . D e n t r o d e las l e u c e m i a s linfoblsticas, ms del 8 0 - 8 5 % son de estirpe B.
MARCADORES INMADUROS (DIAGNSTICO DE LEUCEMIA AGUDA) TdT+ CD34+ LAL B y LAL T LAL B y LAL T / L A M MARCADORES LINFOIDES T/LINFOPROLIFERATIVOST Clulas l i n f o i d e s T / L I n f o m a s T o c a s i o n a l m e n t e p i e r d e n la expresin d e a l g u n o d e ellos C D 2 , 3, 5, 7 Hay q u e recordar q u e CD5 se expresa d e f o r m a a b e r r a n t e e n d o s procesos B: l e u c e m i a linftica crnica y l i n f o m a d e l m a n t o CD4 CD8 T cooperador Tsupresor MARCADORES LINFOIDES B/LINFOPROLIFERATIVOS CD19,20,22 CD23 CD103/CD11C/CD25 CD20 i m p l i c a l l n f o c i t o B m a d u r o L e u c e m i a linftica crnica Tricoleucemia Sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B; hay q u e r e c o r d a r q u e son n e g a t i v o s en LLC-B LAL-B c o m n o C A L L A + y l i n f o m a f o l i c u l a r L i n f o m a d e H o d g k i n (tambin C D 1 5 + ) y l i n f o m a anaplsico A l k + M A R C A D O R E S NATURAL CD16/CD56/CD57 citotxicos MARCADORES CD117+ CD13,CD33 CD15 CD11b,CD14 Glicoforina MIELOIDES Ki/XER/CITOTXICOS B
Clulas n o r m a l e s y p r o c e s o s l i n f o p r o l i f e r a t i v o s NK/
M a r c a d o r i n m a d u r o . L A M MO, M I , M 2 , M 3 Todas las variantes d e L A M M a r c a d o r m i e l o i d e granulomonoctico m a d u r o L A M M2, M4, M5 M a r c a d o r monoctico m a d u r o L A M M 4 , M 5 Marcador eritroide LAM M6 M a r c a d o r megacarioctco L A M M 7 MARCADORES DE CLULA PLASMTICA
CD41,42a,61
CD38+, CD138+
M i e l o m a mltiple y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c l t o i d e
Clasificacin OMS/aade criterios citogenticos y clnicos M 0 : l e u c e m i a a g u d a mieloblstica mnimamente d i f e r e n c i a d a . M 1 : l e u c e m i a aguda mieloblstica c o n escasa maduracin. M 2 : l e u c e m i a aguda mieloblstica c o n maduracin. M 3 : l e u c e m i a aguda promieloctica. L A M c o n alteraciones genticas recurrentes L A M c o n translocaciones/inversiones balanceadas: con significacin pronostica
Las ms i m p o r t a n t e s : > > > L A M c o n t(8;21) (protena AML/ETO) L A M c o n inv(1 6) o 1 6;1 6) (protena C B F B - M Y H 1 1 ) L e u c e m i a promieloctica aguda c o n t(15;17) (protena PMLRARA)
Otras: > > > > LAMcont(9;11) L A M c o n t(6;9) L A M c o n inv(3) o t(3;3) L A M megacarioblstica c o n t(1;22)
Clasificacin morfolgica (Tabla 21) L 1 : l e u c e m i a a g u d a d e blastos pequeos. L2: l e u c e m i a a g u d a d e blastos grandes. L3: L e u c e m i a aguda t i p o Burkitt, c o n c i t o p l a s m a v a c u o l a d o (Figura 22) y tpica i m a g e n histolgica en c i e l o estrellado.
L A M c o n displasia multilineal, b i e n s e c u n d a r i a a sndromes m i e l o d i s plsicos (SMD) o m i x t o s mieloproliferativos/mielodisplsicos (SMP/ S M D ) , o b i e n sin antecedentes. L A M y S M D o S M P / S M D secundarios a tratamiento. I n c l u y e c u a l q u i e r neoplasia m i e l o i d e secundaria a t r a t a m i e n t o quimioterpico o radioterpico. L A M no incluida en otras categoras. I n c l u y e las variantes descritas en la clasificacin FAB q u e n o entran en otras categoras: L A M mnimamente d i f e r e n c i a d a . L A M sin maduracin. L A M c o n maduracin. L A M mielomonoctica. L A M monoblstica y l e u c e m i a monoltica. Leucemia aguda eritroide. L e u c e m i a aguda megacarioblstica. L e u c e m i a a g u d a basoflica. Panmielosis aguda c o n m i e l o f i b r o s i s . S a r c o m a granuloctico
SUBTIPO LA MO LAM mnimamente diferenciada M1 LAM con escasa maduracin M2 LAM con maduracin M3 L A M promieloctica M4 L A M mielomonoctica M5 LAM monoblstica M6 Eritroleucemia M7 L A M megacarioblstica
B. AUER
MPO
ESTERASAS
PAS
ALT. C I T O G E N T I C A S MS FRECUENTES
CARACTERSTICAS CLNICAS
3-5%
CD34++CD117++CD13+CD33+ CD34+/-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + , C D 3 3 + , CD15+ CD34-, HLA-DR-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + , CD33++ CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, CD11b+ CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, CD11b+ t(8;21) AML1/ETO t(15;17) PML/RAR lnv(16), t(16;16) Reordenamlento MLL(11q23) Cariotipo complejo t(1;22) Fibrosis mdula sea I CID Infiltracin piel, encas ySNC Infiltracin p i e l , encas ySNC CID
++
+++
+
++
+++
+
<
3-5% 3-5%
++
+++ +++
75% 20% 5%
48
Hematologa
Clasificacin inmunolgica (Tabla 22) Segn la existencia de determinados marcadores inmunolgicos q u e d e f i nen la lnea linfoide o, d i c h o de otra forma, el estadio madurativo de origen, las leucemias agudas linfoblsticas se subdividen en los siguientes grupos: Inmunofenotipo B/leucemia linfoblstica B ( d e f i n i d o p o r los m a r cadores C D 7 9 a citoplasmtico, C D 2 2 citoplasmtico, C D 1 9 p o s i tivos). L A L B 1 , pre-B o pro-B. L e u c e m i a aguda linfoblstica d e p r e c u r sor B p r e c o z . Se caracteriza p o r la p o s i t i v i d a d d e m a r c a d o r e s i n m a d u r o s ( T d T + y C D 3 4 + ) y n e g a t i v i d a d de m a r c a d o r e s m a d u r o s (CD20-) p o s i t i v a . Es C D 1 0 negativa. L A L B 2 . L e u c e m i a aguda linfoblstica B c o m n . Se caracteriza p o r tener adems p o s i t i v i d a d para el m a r c a d o r C A L L A o C D 1 0 . L A L B 3 . L e u c e m i a aguda linfoblstica pre-B. Sus clulas present a n , p o r su estadio a l g o m a y o r d e maduracin, cadenas pesadas de las i n m u n o g l o b u l i n a s intracitoplasmticas, q u e son negativas en los estadios anteriores. L A L B 4 o leucemia aguda linfoblstica B madura o tipo Burkitt. El rasgo d i s t i n t i v o es q u e los blastos t i e n e n , d e b i d o a su m a d u r e z , i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e positivas. Adems, son negativas para TdT, a d i f e r e n c i a d e l resto d e variantes d e i n m u n o f e n o t i p o B. Son positivas tambin para los m a r c a d o r e s ms m a d u r o s (por e j . , C D 2 0 + ) . La LAL B I , B2 y B3 segn la clasificacin inmunolgica p u e d e n c o r r e s p o n d e r a variantes morfolgicas L1 o L2 , m i e n t r a s q u e la LALB4 o m a d u r a o t i p o Burkitt se c o r r e s p o n d e s i e m p r e c o n la v a r i e d a d morfolgica L3. Inmunofenotipo T/leucemia linfoblstica T ( d e f i n i d o p o r el m a r c a d o r C D 3 citoplasmtico+). Son T d T positivas y se c o r r e s p o n d e n c o n las f o r m a s L1 y L2. T a m bin presenta c u a t r o variantes: LALT1 o pro-T, LALT2 LALT3 o c o r t i c a l y LALT4 o m a d u r a . D e n t r o d e las leucemias agudas mieloblsticas, las ms frecuentes son la M 1 , M 2 , M 3 , M 4 y la M 5 , c o n frecuencias similares. D e n t r o d e las leucemias linfoblsticas, las ms frecuentes son la L1 e n nios y la L2 en a d u l t o s , y la m e n o s f r e c u e n t e la L3. o pre-T,
zacin d i v i d e n las leucemias linfoblsticas e n L1 (blasto pequeo), L2 (blasto i n t e r m e d i o o grande) y L3 (blasto c o n a b u n d a n t e vacuolizacin e i m a g e n histolgica e n c i e l o estrellado). Cada v a r i a n t e d e l e u c e m i a t i e n e unas caractersticas citoqumicas p r o pias, tiles para el diagnstico d i f e r e n c i a l . Por e j e m p l o , las t i n c i o n e s d e m i e l o p e r o x i d a s a y Sudn negro son p r o p i a s d e las variantes M 1 , M 2 y M 3 , la esterasas inespecficas d e las variantes c o n c o m p o n e n t e m o n o ctico M 4 y M 5 , la tincin d e PAS es ms caracterstica d e las leucemias agudas linfoblsticas y la e r i t r o l e u c e m i a , y la fosfatata acida d e la M 5 y LAL-T. Las vacuolas d e la L3 o Burkitt son O i l Red positivas.
Leucemia a g u d a mieloblstica
Las t r a n s l o c a c i o n e s ms caractersticas d e las L A M s o n : t(8;21), p r o p i a d e la l e u c e m i a aguda mieloblstica M 2 (MIR 98-99, 1 25), t(1 5;1 7), p r o pia de la l e u c e m i a aguda promieloctica M 3 , y q u e afecta a los genes PML y RAR (MIR 05-06, 114) y la inv(1 6) d e la L A M - M 4 c o n e o s i n o f i l i a . Todas ellas son d e b u e n pronstico. O t r o t i p o d e alteraciones genticas presentes en las L A M q u e han c o b r a d o i m p o r t a n c i a en los ltimos aos son las mutaciones gnicas. Las ms importantes son la mutacin c o n duplicacin interna en tndem del gen de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutacin d e la n u c l e o f o s m i n a o N P M , y la mutacin CEBPA. Siempre en aquellos pacientes c o n c a r i o t i p o n o r m a l , la mutacin FLT3 confiere mal pronstico, la mutacin N P M buen pronstico en aquellos pacientes c o n el FLT3 n o m u t a d o , y la m u tacin CEBPA buen pronstico (tres o ms alteraciones cromosmicas).
C D 7 9 a cito*
CD19
CD45
TdT
CD34
CD10
CD20 -
C|i
sg
+ + + +
+
+
+ +
+
+
+ + -
++
+
+
+
+
+
-
(*) Marcador citoplasmtico (1) Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmticas (2) Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas Tabla 22. Clasificacin inmunolgica d e las LAL
49
f a v o r a b l e y tpica d e la i n f a n c i a . La h i p o p l o i d i a , sin e m b a r g o , se asocia c o n m a l pronstico. Las t r a n s l o c a c i o n e s ms significativas s o n : t(9;22) o c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , q u e p r o d u c e la protena d e f u sin bcr-abl. Esta translocacin, tpica d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crn i c a , es la alteracin gentica q u e c o n f i e r e p e o r pronstico en la LAL y es tpica d e adultos y m u y i n f r e c u e n t e en nios. t ( 1 2 ; 2 1 ) q u e o r i g i n a el gen d e fusin TEL/AML-1. Es f r e c u e n t e en la LAL infantil y c o n f i e r e b u e n pronstico. t ( 4 ; 1 1 ) , tpicamente i n f a n t i l , se c o r r e s p o n d e c o n la LALB1 o pro-B ( r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L ) , y es d e m a l pronstico. t(1 ;1 9), tambin mas f r e c u e n t e en nios y de m a l pronstico. t ( 8 ; 1 4 ) , r e o r d e n a m i e n t o C-MYC. L A L B 4 o t i p o Burkitt o L3. Es diagnstica de la variedad
Datos de laboratorio
N o r m a l m e n t e se o b j e t i v a n c i t o p e n i a s (anemia, t r o m b o p e n i a , n e u t r o p e nia) y presencia d e blastos en sangre perifrica, a u n q u e hay q u e tener en c u e n t a q u e i n i c i a l m e n t e , hasta el 1 0 % de las leucemias pueden presentar u n h e m o g r a m a slo c o n leves alteraciones y sin presencia d e blastos ( l e u c e m i a aleucmica). El r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o p u e d e ser alto, bajo o n o r m a l .
C o m o otros parmetros d e l a b o r a t o r i o , se p u e d e e n c o n t r a r u n i n c r e m e n t o d e l i s o z i m a o m u r a m i d a s a en sangre y o r i n a en las variantes M 4 y M 5 , y d e L D H y cido rico en suero en todas las leucemias agudas.
a l t e r a c i o n e s al diagnstico) e inmunofenotpicas para detectar la p r e sencia d e e n f e r m e d a d mnima r e s i d u a l . Esta estrategia es e s p e c i a l m e n te i m p o r t a n t e en la v a r i e d a d L A M - M 3 y las l e u c e m i a s linfoblsticas, en las q u e la deteccin de e n f e r m e d a d mnima residual ha d e m o s t r a d o tener i m p o r t a n c i a p r o n o s t i c a y c o n l l e v a d e c i s i o n e s en c u a n t o a u n a intensificacin del t r a t a m i e n t o . Factores pronsticos desfavorables en la L A M (MIR 09-10, 1 0 8 ; MIR 99-00, 1 7) son la e d a d a v a n z a d a (> 6 0 aos), m a l estado general, l e u cocitosis al diagnstico > 2 0 . 0 0 0 / m m , variantes M 0 , M 5 , M 6 y M 7 ,
3
alteraciones citogenticas d e m a l pronstico, L A M secundarias y n o a l c a n z a r la remisin c o m p l e t a c o n el p r i m e r c i c l o d e induccin. D e ellas, las alteraciones citogenticas son el f a c t o r pronstico ms i m p o r t a n t e y el q u e m e j o r p r e d i c e la respuesta al t r a t a m i e n t o . En base a ellas se d e f i n e n los grupos d e riesgo: Pronstico favorable: t ( 1 5 ; 1 7 ) , t(8;21), lnv(16) o t ( 1 6 ; 1 6 ) ; c a r i o t i p o n o r m a l c o n mutacin FLT3 negativa y mutacin N P M p o s i t i v a ; c a r i o t i p o n o r m a l c o n mutacin CEBPA p o s i t i v a . Pronstico desfavorable: lnv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L diferente a la t ( 9 ; 1 1 ) , alteraciones d e displasia (-5, 5q-, -7, 1 7p-), y sobre t o d o el c a r i o t i p o c o m p l e j o .
Figura 2 3 . Leucemia a g u d a : infiltracin g i n g i v a l
50
0
Hematologa En c u a n t o a las LAL, d e a c u e r d o c o n los factores pronsticos se establec e n d o s g r u p o s d e riesgo estndar y a l t o riesgo (Tabla 2 3 ) (MIR 0 5 - 0 6 , 116; MIR 98-99, 120). Son de alto riesgo las L A L c o n : Edad e n nios m e n o r e s d e 1 ao o m a y o r e s d e 9 aos. Edad e n a d u l t o s m a y o r d e 3 0 aos. Leucocitosis > 3 0 . 0 0 0 / m m A l t . genticas: t ( 9 ; 2 2 ) ,
3
Tratamiento d e la leucemia
|"n j g | o b l S t C a
dCjlldd
neuroprofilaxis,
Consolidacin. Igual a la induccin o c o n Ara-C a altas dosis. Intensificacin: L A M d e b u e n pronstico t(8;21) e i n v ( 1 6 ) sin factores d e m a l pronstico: Ara-C en altas dosis. L A M en g r u p o d e riesgo citogentico de pronstico d e s f a v o rable: trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
hipoploida, t(4;11)
La respuesta al t r a t a m i e n t o es la v a r i a b l e p r o n o s t i c a ms i m p o r t a n t e . En la L A M - M 3 , el t r a t a m i e n t o FACTOR Edad Leucocitos Infiltracin S N C FAVORABLE Nios 1-9 aos A d u l t o s 15-30 aos < 25-30.000/mm No Hiperdiplolda > 5 0 t(12;21)del 9p
3
(ATRA) y q u i m i o t e r a p i a 01-02,
0 0 - 0 1 , 1 0 6 ; MIR
> 1 0 0 . 0 0 0 / m m LAL-T
3
S Hlpodiploida, t(9;22), cariotipo complejo, t ( 4 ; 1 1 ) , M L L , t ( 1 ; 1 9 ) , -7/+8 Lenta (blastos > 1 0 % ) Positiva tras la induccin o en cualquier p u n t o posterior
d u c c i n a la remisin, c o n s i s t e n t e e n la asociacin d e v i n c r i s t i n a ,
L|_C
Clulas t u m o r a l e s : : LINFOCITOS
Clulas t u m o r a l e s : GRANULOCITOS
-Tpica de ancianos - Asintomtica (a veces da clnica d e ID humoral) - Relacin con a u t o i n m u n i d a d (sndrome de Evans: Ac. calientes q u e destruyen hemates y plaquetas) - A veces se transforma en linfoma inmunoblstico (sndrome de Richter) -Tratar slo si da sntomas -Tpico de nios -1(9;22) CR. Philadelphia mal pronstico -Tratamiento:
Leucemias crnicas
- Hallazgos tpicos: cromosoma Ph t(9,22), i FA - 8 0 % se transforma en leucemia aguda (LMA sobre t o d o ) -Tto:TMO, imatinib
- Proliferacin clonal de clulas blancas ncas en MO - Leucocitosis en sangre perifrica - Sndrome anmico -Trombopenia
Consolidacin: metotrexato, Ara-C Necesario m a n t e n i m i e n t o hasta 2 aos TMO alognico si LLA de alto riesgo Imatinib en t(9;22)+ Neuroprofilaxis
- Mutacin FLT3 mal pronstico/cariotipo c o m p l e j o mal pronstico -Tratamiento: Induccin con arabinosido de citosina (Ara-C) + antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina) Consolidacin con Ara-C TMO si citogentica de alto riesgo LMA-M3: cido transretinoico (ATRA)
Leucemias agudas
LLA
Clulas t u m o r a l e s : LINFOBLASTOS
Clulas t u m o r a l e s : MIELOBLASTOS
LMA
* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja Figura 2 4 . L e u c e m i a s a g u d a s y crnicas
51
Mantenimiento. Posteriormente se precisa u n t r a t a m i e n t o d e m a n t e n i m i e n t o , q u e consiste en la asociacin d e 6 - m e r c a p t o p u r i n a y metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un total d e dos aos. O t r o s aspectos. S i e m p r e se d e b e hacer n e u r o p r o f i l a x i s j u n t o c o n c a d a c i c l o d e q u i m i o t e r a p i a (MIR 03-04, 69), ya q u e sin ella se p r o d u c e r e c i d i v a menngea hasta en el 5 0 % de los casos, al persistir las clulas leucmicas d e n t r o del sistema n e r v i o s o p o r la d i f i c u l t a d d e la q u i m i o t e r a p i a para atravesar la barrera hematoenceflica. Realiz a n d o n e u r o p r o f i l a x i s , el p o r c e n t a j e d e recidivas menngeas baja hasta el 3 % . La n e u r o p r o f i l a x i s se realiza c o n q u i m i o t e r a p i a intratecal c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y esteroides.
En la LAL P h i l a d e l p h i a positiva [ t ( 9 ; 2 2 ) + ] , se d e b e asociar al t r a t a m i e n t o el i m a t i n i b u otros i n h i b i d o r e s d e tirosina cinasa, ya q u e m e j o r a n la respuesta y la s u p e r v i v e n c i a d e estos pacientes. En los c a s o s d e a l t o r i e s g o [ e s p e c i a l m e n t e e n la L A L c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a o t ( 9 ; 2 2 ) p o s i t i v a ] e n los q u e se p u e d a r e a l i z a r , est i n d i c a d o el trasplante alognico de p r o g e n i t o r e s hematopoyticos. En la Figura 2 4 se r e s u m e toda la informacin sobre los tipos d e l e u c e m i a q u e se han tratado en este captulo.
Mujer de 15 aos que consulta por astenia y fiebre. En la exploracin presenta palidez de piel y mucosas, hematomas generalizados y hepatoesplenomegalia moderada. En sangre perifrica se observa leucocitosis con 1 0 % de blastos y en mdula sea 4 0 % de blastos, 7 % de ellos mieloperoxidasa positivos. La identificacin de los antgenos proteicos con anticuerpos monoclonales demuestra que los blastos son CD34, C D 3 3 y C D 1 3 positivos, C D 1 5 negativos. El diagnstico ser leucemia: 1) 2) 3) 4) 5) Aguda mieloblstica M0. Aguda mieloblstica M 1 . Aguda linfoblstica. Mieloide crnica en transformacin. Monoctica aguda M5 o monoblstica.
Un joven de 18 aos ingresa por dificultad respiratoria secundaria a derrame pleural masivo. La radiografa de trax pone de manifiesto una masa en el mediastino anterior. La citologa del lquido pleural muestra linfocitos pequeos con ncleos lobulados y coexpresin de C D 4 Y C D 8 . Cul es el diagnstico ms probable? 1) Tumor germinal (seminoma) mediastnico con afectacin pleural. 2) Timoma maligno. 3) Tuberculosis pleural con afectacin ganglionar secundaria. 4) Linfoma linfoblstico. 5) Enfermedad de Hodgkin, probablemente subtipo esclerosis nodular.
52
Hematologa
3 *
13.
LINFOMA DE HODGKIN
r Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
Tema donde lo ms rentable es la anatoma patolgica. En webcast existe un apoyo conceptual para entender mejor el sistema de estadificacin de los linfomas. pj~j N e o p l a s i a d e l i n f o c i t o s B a c t i v a d o s d e l c e n t r o g e r m i n a l l i n f o i d e (clulas Reed-Sternberg y sus v a r i a n t e s : l a c u n a r y H o d g k i n ) . N o es patognomnica. (~2~] ["3") Presentan m a r c a d o r e s C D 1 5 y C D 3 0 o K - 1 . C l n i c a i n i c i a l : adenopatas ( g e n e r a l m e n t e supradiafragmticas) e n p e r s o n a s j v e n e s . O c a s i o n a l m e n t e e s p l e n o m e g a l i a y sntomas B (prdida d e p e s o , sudoracin p r o f u s a , f i e b r e t u m o r a l ) . fJTJ Qfj ["5] Caracterstico H o d g k i n : diseminacin linftica p o r contigidad (a d i f e r e n c i a d e L N H ) . El diagnstico d e l l i n f o m a se d e f i n e p o r B I O P S I A g a n g l i o n a r para v e r la a r q u i t e c t u r a y d e f i n i r t i p o . Esclerosis n o d u l a r : la ms f r e c u e n t e . Es la s e g u n d a d e m e j o r pronstico. La nica ms f r e c u e n t e e n m u j e r . Presentacin masa mediastnica. "Esclerosis n o d u l a r = clula l a c u n a r " . ["7") r"| rjTJ [7Q~| P r e d o m i n i o linfoctico: m e j o r pronstico. D e p l e c i n l i n f o c i t a r i a : p e o r pronstico. C e l u l a r i d a d m i x t a : proporcin s i m i l a r d e clulas neoplsicas y reactivas. Sntomas a v a n z a d o s a l diagnstico. Es c o n v e n i e n t e a p r e n d e r s e la clasificacin d e A n n - A r b o r (Tabla 2 4 ) c o n la Figura 2 7 . T r a t a m i e n t o : Q T c o n o sin RT. T r a s p l a n t e autlogo (a d i f e r e n c i a d e l e u c e m i a s ) si n o h a y b u e n a respuesta o en r e c i d i v a s .
para la
La etiologa es d e s c o n o c i d a . En la f o r m a clsica d e l i n f o m a d e H o d g k i n el v i r u s d e Epstein Barr p a r e c e tener algn p a p e l etiopatognico, ya q u e c o n f r e c u e n c i a ( a p r o x i m a d a m e n t e la m i t a d d e los casos) se d e m u e s t r a i n f e c cin p o r EBV d e las clulas neoplsicas m e d i a n t e la tincin inmunohistoqumica d e protenas d e l v i r u s (LMP1 y EBNA).
CO
Preguntas
MIR 09-10, 109, 212, 231 MIR 08-09, 107 MIR 07-08, 1 12 MIR 06-07, 108, 1 1 1 , 112 MIR 03-04, 65, 70 MIR 02-03, 145 MIR 00-01, 105, 115, 230 MIR 00-01F, 217 MIR 99-00, 9, 26 MIR 99-00F, 123
53
La clula de Reed-Sternberg se considera q u e es u n linfocito B activado del centro germinal (MIR 99-00, 9). Presenta c o m o marcadores caractersticos el C D 1 5 y el C D 3 0 o Ki-1. Morfolgicamente son clulas grandes, c o n abundante citoplasma y ncleo b i l o b u l a d o c o n grandes nuclolos que se tien intensamente d e azul c o n Giemsa (Figura 25) (MIR 09-10, 212).
C o m o variantes d e las clulas d e Sternberg, se e n c u e n t r a la clula d e H o d g k i n , q u e es la v a r i a n t e m o n o n u c l e a r de la a n t e r i o r y la clula lacunar, q u e es la variante en la e n f e r m e d a d d e t i p o esclerosis n o d u l a r (MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 0 ) . Adems d e estas clulas, en la b i o p s i a d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n se e n c u e n t r a u n f o n d o i n f l a m a t o r i o n o neoplsico c o m p u e s t o p o r l i n focitos pequeos reactivos, h i s t i o c i t o s , clulas plasmticas, l e u c o c i t o s neutrfilos y eosinfilos.
clula t u m o r a l caracterstica es la clula L-H o en p a l o m i t a d e maz. Esta clula presenta f e n o t i p o B ( C D 4 5 , C D 2 0 ) y c a r e c e d e marcadores C D 1 5 y C D 3 0 , situacin inversa a la clula d e Reed-Sternberg de las formas clsicas. Se presenta, sobre t o d o , en varones entre 30-50 aos y h a b i t u a l m e n t e en estadios l o c a l i z a d o s I y II. N o t i e n e relacin c o n el VEB. Es d e c r e c i m i e n t o lento y f r e c u e n t e m e n t e tiene r e c i d i v a l o c a l .
Linfoma d e Hodgkin clsico En la f o r m a clsica se reconocen cuatro variantes histolgicas (Figura 2 6 ) : 1) Predominio linfoctico. Entre el 5 % y el 1 5 % d e los casos. Es el d e m e j o r pronstico y g e n e r a l m e n t e afecta a personas d e e d a d m e d i a . H i s tolgicamente se caracteriza p o r clulas t u m o r a l e s d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n salpicadas sobre un f o n d o c o m p u e s t o por l i n f o c i t o s p e queos reactivos. N o se suele acompaar de sntomas B y se presenta en estadios l o c a l i z a d o s . 2) Esclerosis nodular. C o n s t i t u y e la v a r i e d a d histolgica ms f r e c u e n t e (del 4 0 al 7 5 % d e los casos) (MIR 09-10, 2 3 1 ) , y es la segunda en m e j o r pronstico tras la d e p r e d o m i n i o linfoctico. Se caracteriza p o r la p r e sencia d e bandas d e fibrosis r o d e a n d o n o d u l o s t u m o r a l e s . Son tpicas de esta v a r i e d a d histolgica las clulas lacunares. Es p r o p i o d e mujeres jvenes, c o n f r e c u e n c i a afecta al m e d i a s t i n o y se acompaa d e p r u r i t o (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 8 ; M I R 00-01 F, 21 7). 3) C e l u l a r i d a d mixta. Entre el 2 0 % y el 4 0 % d e los casos. C o m o su n o m b r e i n d i c a , existen p r o p o r c i o n e s similares d e clulas reactivas i n flamatorias (neutrfilos, eosinfilos, etc.) y clulas neoplsicas d e ReedSternberg o de H o d g k i n (MIR 02-03, 1 4 5 ) . Es d e pronstico i n t e r m e d i o .
Figura 25. Clula d e Reed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo)
me
l'.'J
. , E. H. Celularidad mixta 1
1 y menos linfocitos
54
Hematologa
4) Deplecin linfoctica. D e l 5 al 1 5 % d e los casos. Es la v a r i e d a d d e peor pronstico (MIR 03-04, 6 5 ) . Se c a r a c t e r i z a p o r presencia d e a b u n dantes clulas neoplsicas d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n y escasos l i n f o c i t o s pequeos reactivos acompaantes. Se suele acompaar d e sntomas B, diseminacin y e d a d a v a n z a d a . Las variantes 1 y 2 r e c i b e n tambin el n o m b r e d e histologas f a v o r a bles, p o r su b u e n pronstico, y las variantes 3 y 4 , histologas d e s f a v o rables p o r su m a l pronstico.
Adems del estadio, se aade la letra A o B, segn haya r e s p e c t i v a m e n te a u s e n c i a o presencia de sntomas B. Se d e n o m i n a n sntomas B a presencia d e fiebre t u m o r a l , sudoracin n o c t u r n a y prdida d e peso i n e x p l i c a d a superior al 1 0 % del peso p r e v i o en los seis ltimos meses. El p r u r i t o , q u e c o n f r e c u e n c i a acompaa a los sntomas B, p o r s solo n o se c o n s i d e r a un sntoma B. El s u f i j o X i m p l i c a e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o Bulky intratorcico). Se c o n s i d e r a n reas linfticas: a n i l l o d e W a l d e y e r , cervlcal-supraclavi(masa m a y o r d e
13.3. Estadificacin
Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds
Vase T a b l a 2 4 y Figura 2 7 (MIR 08-09, 1 0 7 ; MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 5 ) .
13.4. Clnica
La mayora de los pacientes se presentan c o n la aparicin d e a d e n o patas perifricas, f u n d a m e n t a l m e n t e c e r v i c a l e s y, en s e g u n d o lugar, mediastnicas (Figura 2 8 ) , n o dolorosas, a veces i n c l u s o c o n f l u c t u a cin espontnea. La afectacin mediastnica es tpica de la v a r i e d a d esclerosis n o d u l a r mientras q u e la afectacin esplnica y a b d o m i n a l son ms frecuentes en el s u b t i p o d e c e l u l a r i d a d m i x t a . Es tpico en el l i n f o m a d e H o d g k i n q u e las adenopatas se v u e l v a n dolorosas p o r la ingesta d e a l c o h o l (MIR 07-08, 1 1 2 ) .
REAS AFECTADAS Una sola rea gangllonar Una localizacin extralinftica (afectacin localizada) Dos o ms reas ganglionares en el m i s m o lado del diafragma Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin localizada), ms una o ms reas ganglionares al m i s m o lado del diafragma reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Limitado a a b d o m e n superior (ganglios portales, celacos, espemeos y bazo) Afectacin de ganglios abdominales Inferiores (paraarticos, ilacos, inguinales, mesentrlcos), con o sin afectacin de a b d o m e n superior Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin localizada), ms afectacin de reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Afectacin esplnica, ms afectacin de reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Un rgano o localizacin extralinftica (localizada) y afectacin esplnica, ms afectacin de reas ganglionares a a m b o s lados del diafragma Afeccin difusa o diseminada d e uno o ms rganos extra linfticos, con o sin afectacin ganglionar, por ej., hgado, mdula sea u otros sitios extranodales no contiguos a los ganglios
MIE MIS
MISE
IV
En general, E es afectacin de una nica zona extranodal de forma localizada y que es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada A o B segn ausencia o presencia de sntomas B por masa de Bulky Tabla 24. Estadificacin de Ann-Arbor-Cotswolds Figura 28. Linfoma d e Hodkgin. E n s a n c h a m i e n t o mediastnlco
Pueden existir sntomas B hasta en el 4 0 % d e los pacientes (fiebre t u m o r a l , sudoracin n o c t u r n a y prdida d e peso superior al 1 0 % ) . El p r u rito es o t r o sntoma tpico d e esta e n f e r m e d a d .
Existe afectacin esplnica en el 3 0 % d e los casos y hepti ca en el 5 % , s i e m p r e c o n afectacin esplnica previa. Los pacientes c o n l i n f o m a d e H o d g k i n t i e n e n una leve i n m u n o d e f i c i e n cia c e l u l a r , pero slo raramente presentan enfermedades oportunistas (hongos, Pneumocystis, una excepcin el Herpes Toxoplasma) Zoster antes d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o . Es q u e s aparece c o n m u c h a f r e c u e n c i a
RECUERDA Inmunodeficiencias: - Celular: LH, tricoleucemia - H u m o r a l : LLC, M M Manto / ' ' Y " invertida
/.
/ v j
4f
/ ; _ V
/f^
Esplnica Ganglionar total
G a n g l i o n a r subtotal (espalda)
Figura 2 9 . R a d i o t e r a p i a e n c a m p o s a m p l i a d o s
O t r o e s q u e m a d e q u i m i o t e r a p i a q u e ha sido u t i l i z a d o en el t r a t a m i e n t o del l i n f o m a d e H o d g k i n es el M O P P (mostaza, v i n c r i s t i n a , procarbac i n a y p r e d n i s o n a ) , pero este p r o d u c e c o n gran f r e c u e n c i a e s t e r i l i d a d ( a z o o s p e r m i a en el 1 0 0 % d e los varones) y segundas neoplasias, p o r l o q u e ya n o se usa en favor del A B V D , q u e es el t r a t a m i e n t o d e eleccin (MIR 0 6 - 0 7 , 112).
El diagnstico se basa en la anatoma patolgica del g a n g l i o . Para el estudio d e extensin se u t i l i z a n distintas tcnicas c o m p l e m e n t a r i a s : TC, resonancia magntica nuclear (RM), gammagrafa c o n g a l i o y PET. La T C y la R M presentan el i n c o n v e n i e n t e d e q u e los ganglios q u e n o han a u m e n t a d o d e tamao, pero q u e se e n c u e n t r a n i n f i l t r a d o s , n o son detectados, mientras q u e la g a m m a g r a f i a c o n g a l i o y la PET detectan a c t i v i d a d t u m o r a l , p o r lo q u e adems son tiles en la valoracin d e masas residuales y d e la respuesta al t r a t a m i e n t o .
La b i o p s i a d e mdula sea se realiza casi s i e m p r e , e x c e p t u a n d o los estadios m u y precoces. La laparotoma de estadificacin se realizaba antiguamente con gran frecuencia (MIR 99-00, 2 6 ; MIR 99-00F, 123). En la actualidad, no est indicada.
t i p o BEACOPP ( b l o e m i c i n a , etopsido, d o x o r r u b i c i n a , c i c l o f o s f a m i d a , v i n c r i s t i n a , p r o c a r b a c i n a , p r e d n i s o n a ) . Es ms txico q u e el esquema A B V D , p o r lo q u e en general se reserva para los pacientes c o n peor pronstico (vase IPS en Apartado 13.7).
Se d e n o m i n a gran masa t u m o r a l o e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o masa Bulky a la presencia d e una masa de ms d e 10 c m d e dimetro, o la aparicin en la radiografa d e trax d e u n a masa q u e o c u p e ms d e u n t e r c i o del dimetro d e la radiografa. En este caso se debe c o m p l e t a r el t r a t a m i e n t o c o n r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado sobre la masa.
13.6. Tratamiento
Tratamiento de estadios limitados (IA y HA)
En la a c t u a l i d a d el estndar es el t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o c o n 4 c i c l o s de q u i m i o t e r a p i a c o n e s q u e m a t i p o A B V D ( a d r i a m i c i n a , b l e o m i c i n a , 56
Tratamiento de recidivas
Las recidivas se tratan c o n q u i m i o t e r a p i a intensiva y autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos d e sangre perifrica.
Hematologa
13.7. Pronstico
Segn el ndice pronstico i n t e r n a c i o n a l (IPS) para estadios a v a n z a d o s , son factores pronsticos adversos: Sexo m a s c u l i n o Edad > 4 5 aos Estadio IV H e m o g l o b i n a < 1 0 , 5 g/dl Leucocitos > 1 5 . 0 0 0 / m m Linfocitos < 6 0 0 / m m
3 !
E s t a d i o s l i m i t a d o s IA y HA (sin s n t o m a s B ni m a s a B u l k y )
A B V D x 4 + RT c a m p o a f e c t a d o
A B V D x 6-8 E s t a d i o s a v a n z a d o s III y IV; 1 y II c o n s n t o m a s B o m a s a Bulky RT c a m p o a f e c t a d o s o b r e masa Bulky BEACOPP s e g u n d a opcin, s o b r e t o d o e n p a c i e n t e s d e m a l pronstico (IPS > 4) (rgimen c o n > t o x i c i d a d ) Recadas PoliQT i n t e n s i v a + a u t o t r a s p l a n t e d e mdula sea Tabla 2 5 . T r a t a m i e n t o d e l l i n f o m a d e H o d g k i n
El IPS d i v i d e a los pacientes c o n estadio a v a n z a d o en tres g r u p o s de riesgo segn su s u p e r v i v e n c i a esperada: Bajo riesgo: Puntuacin 0,1 Riesgo i n t e r m e d i o : Puntuacin 2,3 A l t o riesgo: Puntuacin m a y o r o igual a 4 (4-7)
Complicaciones del t r a t a m i e n t o
La r a d i o t e r a p i a en m e d i a s t i n o p u e d e p r o d u c i r h i p o t i r o i d i s m o , lesin p u l m o n a r y cardaca, y aparicin d e segundas neoplasias.
O t r o s factores desfavorables generales s o n : Histologas de c e l u l a r i d a d m i x t a y deplecin l i n f o c i t a r i a Sntomas B Prurito p e r t i n a z Masa v o l u m i n o s a o A u m e n t o d e la VSG Lesin E (extranodal) Afectacin de tres o ms reas g a n g l i o n a r e s Bulky
La q u i m i o t e r a p i a p u e d e dar lugar a esterilidad, fibrosis p u l m o n a r (bleomicina), lesin cardaca (adriamicina) y tambin aparicin de segundos tumores. En g e n e r a l e x i s t e u n 1 % d e p o s i b i l i d a d e s d e d e s a r r o l l a r l e u c e m i a aguda mieloblstica o sndromes m i e l o d i s p l s i c o s (MIR 09-10, 1 0 9 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 0 3 - 0 4 , 7 0 ) tras u n a m e d i a d e 5 aos despus d e r a d i o t e r a p i a o q u i m i o t e r a p i a . O t r o s t u m o r e s q u e p u e d e n a p a r e c e r s o n o t r o s l i n f o m a s y t u m o r e s d e m a m a tras r a d i o t e rapia.
En los ltimos aos la PET realizada al final del tratamiento parece t e ner implicacin pronostica. Predice remisin p r o l o n g a d a si es negativa. M u c h o ms discutido es el valor d e la PET realizada a la mitad del tratamiento.
Mujer de 25 aos con adenopatas cervicales y mediastnicas. Se obtiene una biopsia de una de las adenopatas cervicales. La descripcin histopatolgica de la muestra, fijada en formol e incluida en parafina, refiere la alteracin de la arquitectura ganglionar por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que forma nodulos y con clulas que presentan un espacio claro circundante con ncleos grandes, junto a algunas clulas grandes de ncleo bilobulado y nuclolos eosinfilos en espejo. El resto corresponde a una poblacin linfoide reactiva con eosinfilos. Dicha descripcin corresponde a: 1) Linfoma de Hodgkin de alto grado. 2) Linfoma de Hodgkin de bajo grado. 3) Sarcoidosis. 4) Enfermedad de Hodgkin predominio linfoctico forma nodular. 5) Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular. MIR 00-01 F, 217; RC: 5 V
Un hombre mayor presenta adenopatas mltiples. El estudio morfolgico de una de ellas muestra arquitectura borrada por la presencia de un componente celular polimorfo, con abundantes clulas mononucleadas y binucleadas con nuclolo evidente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas se disponen numerosos linfocitos C D 3 + , as como numerosos eosinfilos, histiocitos y clulas plasmticas. Cul es el diagnstico? 1) 2) 3) 4) 5) Ganglio reactivo patrn mixto. Linfoma B de clulas grandes anaplsico C D 3 0 + . Linfoma T perifrico. Enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. Enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfoctico.
57
Hematologa
14.
LINFOMAS NO HODGKIN
r Orientacin
MIR
Tema complejo, con especial importancia el linfoma folicular y factores pronsticos. En webcast existe una amplia y sencilla valoracin conceptual de los linfomas para la comprensin de la anatoma patolgica, as como las clasificaciones y aspectos prcticos clnicos. [~~] ["J] |~3~] jjT] Neoplasias d e origen linfoide extramedular.
Aspectos esenciales
G e n e r a l m e n t e d e estirpe B, s a l v o e n la i n f a n c i a e n q u e s o n ms f r e c u e n t e s los l i n f o m a s T. R e c u e r d a t(8;14) l i n f o m a d e B u r k i t t ;t(11 ; 1 4 ) (oncogn bcl-1) l i n f o m a d e clulas d e l m a n t o ; t(14;18) (oncogn linfoma folicular. En g e n e r a l los l i n f o m a s d e clula pequea s o n i n d o l e n t e s . El ms f r e c u e n t e es la LLC-B y despus el l i n f o m a
bcl-2)
Clnica l a r v a d a d e larga e v o l u c i n . M a l a respuesta a t r a t a m i e n t o p o r b a j a d u p l i c a c i n , c o n p o c a s respuestas Los l i n f o m a s linfoblsticos B y T y l i n f o m a s B d i f u s o s d e clula g r a n d e son agresivos. Son tambin agresivos el l i n f o m a d e l m a n t o , l e u c e m i a prolinfoctica y prcticamente t o d o s los l i n f o m a s T e x c e p t o la m i c o s i s f u n g o i d e y las p r o l i f e r a c i o n e s crnicas d e l i n f o c i t o s grandes g r a n u l a r e s y N K ( l e u c e m i a linfoctica d e clulas T grandes g r a n u l a r e s , y l i n f o p r o l i f e r a t i v o c r n i c o d e clulas N K ) .
j~5~j fj^j
ryj
Los l i n f o m a s agresivos p r e s e n t a n c r e c i m i e n t o t u m o r a l rpido p o r su g r a n replicacn, m a l pronstico s i n t r a t a m i e n t o p o r su a g r e s i v i d a d p e r o b u e n a respuesta a la q u i m i o t e r a p i a c o n respuestas c o m p l e t a s . El pronstico a l a r g o p l a z o es v a r i a b l e segn la f r e c u e n c i a d e recadas.
Es f r e c u e n t e la transformacin d e l i n f o m a s i n d o l e n t e s a agresivos. C l n i c a m e n t e se d i f e r e n c i a d e l l i n f o m a d e H o d g k i n p o r su f r e c u e n t e participacin extralinftica, leucmica y p r e s e n c i a d e paraprotena (vase T a b l a 26). " c i e l o e s t r e l l a d o " ( n o patognomnico) y riesgo d e sndrome d e lisis t u m o r a l e n su t r a t a m i e n t o (tto. h i d r a t a r , R e c u e r d a el l i n f o m a B u r k i t t c o m o f o r m a ms agresiva d e l i n f o m a . Por su alta d u p l i c a c i n , t i e n e a s p e c t o e n nfradiafragmtica,
a l o p u r i n o l ) . R e l a c i n c o n EBV. pj~~]
Son neoplasias d e o r i g e n l i n f o i d e B, T y NK. Las ms f r e c u e n t e s d e r i v a n d e l i n f o c i t o s B, m i e n t r a s q u e los l i n f o m a s T son m e n o s f r e c u e n t e s , e x c e p t o e n la i n f a n c i a , d o n d e es al revs. C o n s t i t u y e n d e l 2 al 3 % d e todas las neoplasias, s i e n d o c u a t r o veces ms f r e c u e n t e s q u e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . P r e d o m i n a n e n v a r o n e s d e e d a d m e d i a . El s u b t i p o histolgico ms f r e c u e n t e ( e x c l u y e n d o la LLC B) es el d i f u s o d e clulas B g r a n d e s , s e g u i d o d e l f o l i c u l a r .
14.1. Etiologa
(JJ Preguntas - MIR 09-10, 110 - MIR 08-09, 111 -MIR 07-08, 114 - MIR 06-07, 114, 115 - MIR 05-06, 11 7 -MIR 04-05, 114 - MIR 02-03, 64 -MIR 00-01, 109, 114 -MIR 00-01F, 108 Disfuncin inmunolgica p r e v i a : i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave, ataxia-telangiectasia, W i s k o t t - A I d r i c h , i n m u n o d e f i c i e n c i a v a r i a b l e c o m n , trasplantes, S I D A . Radioterapia o quimioterapia previas. linfomas V i r u s : v i r u s d e Epstein-Barr, en relacin c o n el l i n f o m a d e Burkitt, l i n f o m a s en i n m u n o d e f i c i e n c i a , de la hepatitis en el l i n f o m a m a r g i n a l esplnico o de clulas vellosas. Helicobacter pylori en l i n f o m a m a r g i n a l gstrico a s o c i a d o a m u c o s a s ( M A L T ) .
58
Hematologa
Enfermedades de cadenas pesadas. Neoplasias d e clula plasmtica: > > > > Cammapata m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o . M i e l o m a mltiple. Plasmocitoma. Enfermedades clonal. p o r depsito d e i n m u n o g l o b u l i n a m o n o -
14.3. Clasificacin
f
(Figura 30)
Procesos p r i m a r i o s extraganglionares(**): L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l e x t r a g a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i de asociado a mucosas ( M A L T ) . P r e d o m i n a n t e m e n t e ganglionares: L i n f o m a d e clulas del manto(*) (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 9 ) . L i n f o m a f o l i c u l a r ( * * ) (Figura 3 1 ) . L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l g a n g l i o n a r ( * * ) . L i n f o m a d i f u s o d e clulas grandes(*): variantes ms c o m u n e s : > S u b t i p o r i c o en clulas T. S u b t i p o p r i m a r i o del sistema n e r v i o s o c e n t r a l . P r i m a r i o mediastnico. S u b t i p o intravascular. L i n f o m a plasmablstico (tpico V I H ) . A s o c i a d o a Castleman multicntrico (tpico V I H , H H V 8 + ) . P r i m a r i o d e c a v i d a d e s (tpico V I H ) . > > > > > > -
En la a c t u a l i d a d la clasificacin ms usada es la d e la O M S .
L i n f o m a d e Burkitt(*) (Figura 3 2 ) .
GANGLIO LINFTICO Clulas linfoides B maduras Zona interfolicular Neoplasias linfoides B maduras de origen precentrogerminal: Linfoma del m a n t o MDULA SEA TEJIDO LINFOIDE PERIFRICO Ganglio, bazo, mucosa, piel, etc. Leucemias y linfomas T y NK maduros Clulas NK Clula del m a n t o folicular Progenitor linfoideT; Protimocito
\
() Y jo J Clula B inmadura Clula pre-B
Clula B Naive
TIMO
Leucemia/linfoma linfoblstico T
Neoplasias de precursores B
Z o n a folicular
Centrocito
Neoplasias linfoides B maduras de origen centrogerminal: Linfoma folicular Linfoma/leucemia de Burkitt Linfoma B difuso de clula grande Linfoma de Hodgkin Z o n a perifolicular Neoplasias linfoides B maduras de origen poscentrogerminal: Linfoma de zona marginal y MALT Linfoma linfoplasmocitoide LLC-B Mieloma Linfoma B difuso de clula grande
3 C04 ^Q:
+
CD4+
Memoria
Naive CD4+
CD4+
Efector
(A)
(B)
Figura 30. (A) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s B; relacin c o n sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s (B) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s T ; relacin c o n sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s
II. Neoplasias de clulas T A) D e clulas precursoras: - L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico(*). B) D e clulas T/NK maduras: P r e d o m i n a n t e m e n t e diseminadas, leucmicas: L e u c e m i a prolinfoctica T(*). L e u c e m i a linfoctica d e clulas T grandes granulares(**). L i n f o p r o l i f e r a t i v o crnico d e clulas NK(**). L e u c e m i a N K agresiva (EBV positivo)(*). L e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o ( H T L V 1 positivoM*).
Figura 3 3 . L i n f o m a T cutneo
Procesos p r i m a r i o s extraganglionares*): L i n f o m a T/NK nasal (EBV p o s i t i v o X * ) . L i n f o m a asociado a enteropata(*). L i n f o m a hepatoesplnico y-S(*). L i n f o m a subcutneo t i p o pseudopanicultico. M i c o s i s fungoides/sndrome d e Szary(**) (Figura 3 3 ) . L i n f o m a anaplsico d e clulas grandes C D 3 0 + p r i m a r i o cutneo(*). Predominantemente ganglionares(*):
Linfomas I perifricos(*). L i n f o m a angioinmunoblstico (EBV positivo)(*). L i n f o m a T anaplsico d e clulas grandes C D 3 0 + o Alk p o s i t i v o . (*) Agresivo p e r o b u e n pronstico. Alteracin citogentica tpica t(2;5) (Protena Alk) (Figura 3 4 ) .
(*) Agresivo; (**) Indolente Figura 34. L i n f o m a anaplsico d e clula g r a n d e : p o s i t i v i d a d C D 3 0
En r e s u m e n , los l i n f o m a s i n d o l e n t e s ms i m p o r t a n t e s s o n : Linfomas B L e u c e m i a linftica crnica B. Linfomas d e o r i g e n m a r g i n a l (esplnico, g a n g l i o n a r y asociado a mucosas o M A L T ) . Linfoma folicular. Tricoleucemia. Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldenstrm. Linfomas T Figura 3 1 . L i n f o m a f o l i c u l a r
Expansiones crnicas d e l i n f o c i t o s granulares o citotxicos: > > L e u c e m i a linfoctica d e clulas T grandes granulares. L i n f o p r o l i f e r a t i v o crnico d e clulas N K .
M i c o s i s f u n g o i d e ( l i n f o m a cutneo).
Los linfomas agresivos ms i m p o r t a n t e s s o n : Linfomas B L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico (clulas precursoras B). L e u c e m i a prolinfoctica ( m u y infrecuente). L i n f o m a del m a n t o . L i n f o m a B d i f u s o de clula g r a n d e . L i n f o m a d e Burkitt. Linfomas inclasificables, i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B d i f u s o d e clula g r a n d e y l i n f o m a d e Burkitt. Linfomas T Figura 3 2 . L i n f o m a d e B u r k i t t : i m a g e n en cielo e s t r e l l a d o
60
Hematologa
% * H
j ^ ^ ClnCa
Es m u y similar a la d e la e n f e r m e d a d de H o d g k i n , c o n pequeas diferencias en c u a n t o a la frecuencia d e manifestaciones clnicas (Tabla 26). Es ms f r e c u e n t e e n los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e e n la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n : e n f e r m e d a d extralinftica, adenopatas mesentricas, infiltracin heptica s i n a f e c c i n esplnica, infiltracin d e mdula sea, expresin l e u c m i c a (clulas m a l i g n a s e n sangre perifrica), p r e s e n c i a d e paraprotena (de t o d o s los l i n f o m a s n o h o d g k i n i a n o s , el q u e p r e s e n t a paraprotena c o n m a y o r f r e c u e n c i a es el l i n f o m a l i n f o p l a s m o c i t o i d e o i n m u n o c i t o m a , q u e p r e s e n t a d e t i p o I g M e n el 3 0 % d e los casos). Es menos f r e c u e n t e en los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e en la e n f e r m e d a d de H o d g k i n : sntomas B, e n f e r m e d a d l o c a l i z a d a , participacin del m e diastino.
a la q u i m i o t e r a p i a , p o r lo q u e es difcil c o n s e g u i r la remisin c o m p l e t a . Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01 F, 1 0 8 ) . Es c o n v e n i e n t e recordar q u e en el l i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l extrag a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) , su presentacin ms f r e c u e n t e es la afectacin gstrica. La m i c o s i s f u n g o i d e es u n l i n f o m a T d e localizacin cutnea. C o n el t i e m p o e v o l u c i o n a a su f o r m a leucmica, q u e se d e n o m i n a sndrome de Sezary.
D a d o q u e son t u m o r e s de rpida proliferacin, los pacientes presentan historias d e corta evolucin y gran sintomatologa general (sntomas B). Se p u e d e n presentar c o n sntomas d o l o r o s o s u o b s t r u c t i v o s (por e j . , sndrome d e vena cava superior por afectacin mediastnica masiva). A s i m i s m o , el c r e c i m i e n t o d e las adenopatas y las megalias es m u y rpido. Adems es bastante f r e c u e n t e la diseminacin extralinftica. H a y q u e recordar c o m o afectaciones extraganglionares tpicas en los l i n f o m a s B agresivos:
L. H O D G K I N LNH
RECUERDA M a s a s mediastnicas en hematologa: - T i m o m a (asociado a eritroblastopenia). - EH esclerosis n o d u l a r ( p o c o agresiva). - L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblstico T ( m u y a g r e s i v o ) . - L i n f o m a e s c l e r o s a n t e mediastnico ( m u y a g r e s i v o : clula g r a n d e B).
Aunque
Linfoma del manto: f r e c u e n t e afectacin intestinal (poliposis linfomatoide). Linfoma B difuso de clula grande c o n afectacin p r i m a r i a del SNC y mediastnica (Figura 3 5 ) . Linfoma primario de cavidades c o n derrames serosos p l e u r o p e r i crdicos.
subtipos histolgicos d e t e r m i n a d o s de l i n f o m a s (que l u e g o se desarrollarn), la clnica d e subtipos histolgicos d e la m i s m a agresividad es bastante parecida entre s.
Algunas m a n i f e s t a c i o n e s clnicas tpicas en los l i n f o m a s T agresivos son: H i p e r c a l c e m i a , lesiones seas y e o s i n o f i l i a : linfoma/leucemia T del adulto. Afectacin nasofarngea en linfoma NK /T tipo nasal. H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a masiva en linfoma T hepatoesplnico. H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l , rash en linfoma T angioinmunoblstico. cutneo y adenopatas
Las clulas d e estos t u m o r e s t i e n e n u n c o m p o r t a m i e n t o bastante parec i d o al d e las clulas benignas d e las q u e d e r i v a n . Por d i c h a razn, las clulas r e c i r c u l a n entre diferentes rganos del sistema linftico y la m d u l a sea, d e ah q u e el l i n f o m a suele estar d i s e m i n a d o (adenopatas perifricas, expresin leucmica, e s p l e n o m e g a l i a ) en el m o m e n t o del diagnstico. Ya q u e se trata d e l i n f o m a s d e lenta reduplicacin (baja agresividad), el t u m o r t i e n e u n c r e c i m i e n t o lento e historia clnica p r o longada c o n escasez d e sntomas iniciales. Los sntomas B (sudoracin profusa, prdida d e peso y fiebre) son infrecuentes y d e b e n hacer p e n sar en u n a transformacin a f o r m a s agresivas. Por tener rpido c r e c i m i e n t o , el pronstico es m a l o si n o se realiza traParadjicamente, p o r la escasez d e mitosis, el t u m o r t i e n e u n pronstic o de v i d a m e d i a p r o l o n g a d a , pero al m i s m o t i e m p o es menos sensible t a m i e n t o , pero c o n el t r a t a m i e n t o en general se c o n s i g u e n remisiones c o m p l e t a s hasta en el 8 0 % d e los casos. 61
Figura 35. Infiltracin d e l SNC p o r l i n f o m a
A l g u n o s d e ellos, sin e m b a r g o , t i e n e m a l pronstico a largo p l a z o por la alta f r e c u e n c i a d e recada: l i n f o m a del m a n t o , l e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o , l i n f o m a s T perifricos, l i n f o m a T angioinmunoblstico, l i n f o m a T hepatoesplnico.
performance
status
14.5. Tratamiento
Linfomas indolentes o de baja agresividad
En p a c i e n t e s asintomticos y e n e s t a d i o s n o a v a n z a d o s , u n a o p c i n es la a c t i t u d c o n s e r v a d o r a s i n t r a t a m i e n t o hasta q u e a p a r e z c a n tomas. En estadios l o c a l i z a d o s , p u e d e plantearse r a d i o t e r a p i a local c o n o sin quimioterapia. C u a n d o se d e c i d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o e n estadios a v a n z a d o s , este sn-
suele ser a base d e q u i m i o t e r a p i a , ya sea e n m o n o t e r a p i a o e n c o m b i n a c i o n e s . El t r a t a m i e n t o t r a d i c i o n a l d e los l i n f o m a s d e b a j a a g r e s i v i d a d ha s i d o el c l o r a m b u c i l o o q u i m i o t e r a p i a s p o c o agresivas, a s o c i a d a s g e n e r a l m e n t e a e s t e r o i d e s . En la a c t u a l i d a d , se r e a l i z a n t r a t a m i e n t o s c o n p o l i q u i m i o t e r a p i a , s i e m p r e a s o c i a d o s e n los p r o cesos d e e s t i r p e B c o n el a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i - C D 2 0 o r i t u x i m a b , q u e ha m e j o r a d o las respuestas f r e n t e a la q u i m i o t e r a p i a sola e n t o d o s los s u b t i p o s d e l i n f o m a ( M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) . Los p r o t o c o l o s d e q u i m i o t e r a p i a ms usados s o n el C H O P , C O P o C V P , y a q u e llos b a s a d o s en f l u d a r a b i n a (FC, F C M ) . El a n t i c u e r p o monoclonal a n t i - C D 5 2 se u t i l i z a s o b r e t o d o en LLC-B. La c l a d r i b i n a es el t r a t a m i e n t o d e p r i m e r a lnea e n la t r i c o l e u c e m i a . Los l i n f o m a s gstricos t i p o M A L T e s t a d i o IE, a s o c i a d o s a infeccin p o r Helicobacter r e s p o n d e n a la erradicacin d e l g e r m e n . pylori,
Linfomas agresivos
El t r a t a m i e n t o se basa en c i c l o s d e p o l i q u i m i o t e r a p i a agresiva,
p o r e j e m p l o , C H O P . M A C O P - B s i e m p r e asociada a r i t u x i m a b o antiC D 2 0 en l i n f o m a s B (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) , c o n o sin autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos. Factores desfavorables en el ndice pronstico i n t e r n a c i o n a l (IPI) (MIR 09-10, 110) para l i n f o m a s agresivos s o n : edad m a y o r d e 6 0 aos, estadios III y IV, mala situacin general (performance status ECOC > 2
o e q u i v a l e n t e * ) , 2 o ms l o c a l i z a c i o n e s extralinfticas y elevacin d e L D H srica (MIR 0 2 - 0 3 , 6 4 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 4 ) (riesgo bajo 0 - 1 , i n t e r m e d i o 2-3 y a l t o 4-5). En pacientes menores de 6 0 aos ha d e m o s t r a d o ser ms til el IPI ajustado a e d a d , q u e slo c o n t e m p l a las variables d e estado general o
62
Hematologa
Un paciente de 63 aos presenta adenopatas laterocervicales, axilares e inguinales. La biopsia de una adenopata axilar muestra la presencia de clulas pequeas hendidas y clulas grandes no hendidas con un patrn nodular, C D 1 9 y C D 2 0 positivas, C D 5 negativas, presentando la translocacin t(14;18). En relacin a la enfermedad que presenta el paciente, cul de las siguientes afirmaciones es FALSA? 1) En el momento del diagnstico, la mayor parte de los pacientes se hallan en un estadio avanzado (III o IV).
2) 3) 4) 5)
MIR
Desde el punto de vista clnico, es un linfoma generalmente indolente. La curacin de los enfermos es muy improbable, sobre todo para los de estadio avanzado. La mayora de los enfermos no presentan sntomas F J al diagnstico. Su transformacin histolgica a un linfoma agresivo es muy infrecuente.
0 5 - 0 6 , 1 1 7; RC: 5
63
MIR
Tema muy importante, en especial la clnica, hallazgos de laboratorio y diagnstico diferencial con GMSI. En webcast existe un esquema prctico de aplicacin a casos clnicos con paraprotena. fJJ fJJ N e o p l a s i a m e d u l a r d e clulas plasmticas (infiltracin > 10%).
Aspectos esenciales
H a y q u e pensar e n m i e l o m a a n t e u n a analtica d e u n varn d e e d a d a v a n z a d a c o n a n e m i a c o n t V S G ( D d . arteritis d e clulas gigantes), f e n m e n o d e " r o u l e a u x " , bulinemia. hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglo-
f J ~ J
n j ~ J
En e l m i e l o m a , a n i v e l c l n i c o , el sntoma ms f r e c u e n t e es el d o l o r seo (ostelisis e n huesos h e m a t o p o y t i c o s , r e c u e r d a las 3 " C " : crneo, c o s t i l l a s , c o l u m n a ) . N o sirve la gammagrafa para l o c a l i z a r el m i e l o m a ! ! H a y q u e h a c e r Rx.
fJJ fJTJ
f J T J
[~g~| j~9~|
El m i e l o m a e n e s t a d i o asintomtico ( = LLC) o e n e s t a d i o q u i e s c e n t e n o se t r a t a . El t r a t a m i e n t o i d e a l es e l t r a s p l a n t e autlogo. Si n o es p o s i b l e (> 70 aos), se d a melfaln. P r i n c i p a l f a c t o r pronstico: respuesta al t r a t a m i e n t o . R e c u e r d a la j 3 2 - m i c r o g l o b u l i n a c o m o i n d i c a d o r d e la masa t u m o r a l . H a y q u e pensar e n e n f e r m e d a d d e W a l d e n s t r m a n t e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o c o n infiltracin m e d u l a r > 10%, secretor d e I g M (pentamrica = h i p e r v i s c o s i d a d ) , y q u e , a d i f e r e n c i a d e l m i e l o m a , c a u s a adenopatas y e s p l e n o m e g a l i a . T t o . c l a d r i b i n a , si h a y sntomas.
Epidemiologa
La i n c i d e n c i a d e m i e l o m a mltiple a u m e n t a c o n la e d a d s i e n d o la m e d i a n a de e d a d en el m o m e n t o d e l diagnsPreguntas
- M I R 07-08, 1 1 5 -MIR 06-07, 1 1 6 -M I R 04-05, 1 1 8 - M I R 02-03, 72 -MIR 01-02,1 1 2 -MIR 00-01, 255 - M I R 99-00, 29, 3 0 -MIR99-00F, 129, 133,215 -MIR 98-99, 116, 1 2 4 - M I R 98-99F, 1 3 4
Patogenia y clnica
(MIR
00-01,255; M I R 99-00, 2 9 ; M I R 9 9 - O O F , 2 1 5 )
64
Hematologa
a l g u n o s casos, el m i e l o m a n o progresa c o n el paso del t i e m p o , d e n o minndose entonces m i e l o m a i n d o l e n t e o quiescente. Enfermedad sea. Se debe a la aparicin lesiones osteolticas. La ostelisis se p r o d u c e c o m o c o n s e c u e n c i a de la proliferacin d e c lulas t u m o r a l e s y d e la destruccin del hueso p o r parte d e los osteoclastos a c t i v a d o s p o r la accin d e factores e s t i m u l a n t e s d e los osteoclastos segregados p o r las p r o p i a s clulas t u m o r a l e s . El d o l o r seo es el sntoma ms f r e c u e n t e del m i e l o m a mltiple (MIR 06-07, 116) (aparece en el 7 0 % d e los pacientes). Se m a n i fiesta c o m o d o l o r e s d e espalda y costillas q u e e m p e o r a n c o n los m o v i m i e n t o s (a d i f e r e n c i a d e los dolores d e las metstasis d e t u m o r slido q u e d u e l e n p o r la n o c h e ) . A n t e u n d o l o r l o c a l i z a d o y persistente en u n p a c i e n t e c o n m i e l o m a hay q u e sospechar u n a fractura patolgica. Las lesiones osteolticas del m i e l o m a p r e d o m i n a n en huesos h e m a topoyticos, tales c o m o el crneo (Figura 3 6 ) , costillas, vrtebras, pelvis y epfisis d e huesos largos. O c a s i o n a l m e n t e n o existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, p o r lo q u e el m i e l o m a mltiple d e b e estar en el diagnstico d i f e r e n c i a l d e las osteoporosis de causa d e s c o n o c i d a . C o m o c o n s e c u e n c i a d e las lesiones seas, p u e d e haber compresin r a d i c u l a r o m e d u l a r por aplastamientos vertebrales. En ocasiones p u e d e existir lesin sea esclertica, f u n d a m e n t a l m e n t e en u n a v a r i e d a d d e m i e l o m a q u e f o r m a parte del sndrome POEMS (polineuropata, o r g a n o m e g a l i a s , endocrinopata, p i c o m o n o c l o n a l srico, alteraciones cutneas).
O t r a s causas que a c e l e r a n la insuficiencia renal: h i p e r u r i c e m i a , a m i l o i d o s i s , p i e l o n e f r i t i s d e repeticin, sndrome de hiperviscos i d a d , c o n s u m o d e A I N E e infiltracin del rion p o r clulas plasmticas.
Hasta en el 5 0 % d e los casos d e m i e l o m a existe i n s u f i c i e n c i a renal, q u e es la segunda causa d e m u e r t e despus d e las i n f e c c i o n e s . La caracterstica histolgica d e l m i e l o m a e n el rion r e c i b e el n o m b r e d e rion d e m i e l o m a , q u e presenta c i l i n d r o s eosinfilos en los tbulos c o n t o r n e a d o s distales y c o l e c t o r e s . Estos c i l i n d r o s estn c o m p u e s t o s p o r c a d e n a s ligeras m o n o c l o n a l e s r o d e a d a s p o r clulas g i g a n t e s . La manifestacin ms p r e c o z d e la lesin t u b u l a r es u n sndrome d e F a n c o n i d e l a d u l t o (acidosis t u b u l a r p r o x i m a l renal t i p o II). Insuficiencia de mdula sea. Se p r o d u c e a n e m i a c o m o c o n s e c u e n cia del proceso mieloptsico d e ocupacin d e la mdula sea p o r las clulas plasmticas. H i p e r c a l c e m i a . Hasta en el 3 0 % d e los m i e l o m a s , s i e m p r e c o n gran masa t u m o r a l . La h i p e r c a l c e m i a p r o d u c e sntomas tales c o m o astenia, a n o r e x i a , nuseas, vmitos, p o l i u r i a , p o l i d i p s i a , estreimiento y confusin. Hiperviscosidad. Es m e n o s f r e c u e n t e q u e en la e n f e r m e d a d d e la m a c r o g l o b u l i n e m i a . A p a r e c e f u n d a m e n t a l m e n t e en m i e l o m a s I g M (que son e x c e p c i o n a l e s ) y en m i e l o m a s d e t i p o IgG 3, y c o n m e n o s f r e c u e n c i a , m i e l o m a IgA. El sndrome d e h i p e r v i s c o s i d a d se caracteriza p o r la presencia d e alteraciones neurolgicas, visuales ( f o n d o de o j o c o n venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrgicas, i n s u f i c i e n c i a cardaca y c i r c u l a t o r i a .
H a y d o s f o r m a s d e h i p e r v i s c o s i d a d sangunea: Srica: t paraprotena ( e n f e r m e d a d d e W a l d e s t r m ) : ditesis h e m o rrgica. T t o : plasmafresis. C e l u l a r : t e r i t r o c i t o s ( p o l i c i t e m i a vera): T t o : anticoagulacin. ditesis trombtica.
RECUERDA
Plasmocitomas extramedulares. Son masas t u m o r a l e s q u e aparecen fuera d e la mdula sea, y son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en el t e j i d o l i n f o i d e O R L . Es d e destacar q u e en el m i e l o m a n o suele haber a d e nopatas n i otras o r g a n o m e g a l i a s .
(MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 8 ; MIR 9 8 - 9 9 , 1 2 4 )
Pruebas c o m p l e m e n t a r i a s
Infecciones. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la alteracin d e la i n m u n i d a d h u m o r a l , disminucin d e la concentracin d e i n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s y t r a t a m i e n t o c o n c o r t i c o i d e s y agentes quimioterpicos, a u m e n t a el riesgo d e padecer i n f e c c i o n e s , g e n e r a l m e n t e p o r grmenes e n c a p s u l a d o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neumona y p i e l o n e f r i t i s s i e n d o los patgenos habituales: Streptococcus philococcus cherichia aureus y Klebsiella pneumoniae coli y otros g r a m n e g a t i v o s en el rion. pneumoniae, Staen los p u l m o n e s y 5-
H e m o g r a m a y frotis d e sangre perifrica Desde el p u n t o d e vista hematolgico, es caracterstica la a n e m i a normoctica normocrmica c o n u n a gran elevacin d e la v e l o c i d a d de sedimentacin g l o b u l a r (hay q u e recordar q u e , en personas ancianas, a n e m i a y v e l o c i d a d d e sedimentacin elevada tambin p u e d e s i g n i f i car arteritis d e clulas gigantes). En fases avanzadas, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la m i e l o p t i s i s , se p r o d u c e l e u c o p e n i a y t r o m b o p e n i a , y adems aparecen clulas plasmticas en la sangre perifrica ( l e u c e m i a d e clulas plasmticas).
Afectacin renal. El grado d e i n s u f i c i e n c i a renal d e p e n d e f u n d a mentalmente de: La hipercalcemia: p r o d u c e h i p e r c a l c i u r i a y diuresis osmtica q u e c o n d u c e a una deplecin d e v o l u m e n y a u n f a l l o renal p r e r r e n a l . Tambin p u e d e p r o d u c i r depsitos d e c a l c i o c o n d u c i e n d o a u n a nefritis intersticial. Excrecin de cadenas ligeras (causa ms f r e c u e n t e de i n s u f i c i e n cia renal en M M ) : p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones, su m e c a n i s m o d e n e f r o t o x i c i d a d es d e s c o n o c i d o .
Estudio d e la hemostasia Pueden existir alteraciones d e la coagulacin, tales c o m o prolongacin del t i e m p o d e h e m o r r a g i a p o r alteracin p l a q u e t a r i a p o r la parapro65
Diagnstico
El diagnstico se p u e d e llevar a c a b o a travs d e los criterios d e S w o g
Aspirado/biopsia de mdula sea La mdula sea p r e s e n t a u n p o r c e n t a j e d e clulas plasmticas s u p e r i o r al 1 0 % , s i e n d o c r i t e r i o m a y o r c u a n d o es ms d e l 3 0 % (MIR 02-03, 72).
CRITERIOS DE SWOG A Criterios mayores C B Plasmocitoma en biopsia tlsular Clulas plasmticas en mdula sea superiores al 3 0 % Pico m o n o c l o n a l srico s u p e r i o r a 3,5 g/dl si es IgG Pico m o n o c l o n a l srico s u p e r i o r a 2 g/dl si es IgA Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da 1 Criterios menores 2 3 4 C e l u l a r i d a d plasmtica e n mdula sea e n t r e el 1 0 % y el 3 0 % Pico m o n o c l o n a l i n f e r i o r al c o n s i d e r a d o c o m o c r i t e r i o m a y o r Lesiones osteolticas radiolgicas Disminucin d e I n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s CRITERIOS DE KYLE 1 2 Ms d e 1 0 % d e clulas plasmticas e n mdula sea Demostracin d e p l a s m o c i t o m a C o m p o n e n t e M en s u e r o : IgG > 3 g / d l , IgA > 2 g/dl 3 Cadenas ligeras e n o r i n a >1 g/24 h Lesiones osteolticas Tabla 2 7 . Criterios diagnsticos d e m i e l o m a mltiple
Estudio del c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l Presente en suero u o r i n a en u n 9 7 % d e los pacientes. Estudios en sangre: Electroforesis d e protenas sricas: se o b t i e n e u n p r o t e i n o g r a m a d o n d e se o b j e t i v a u n a b a n d a densa q u e c o r r e s p o n d e a la p a r a protena ( p i c o m o n o c l o n a l ) o c o m p o n e n t e M . I n m u n o f i j a c i n : c a r a c t e r i z a el t i p o d e c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l . En o r d e n d e f r e c u e n c i a , e n s a n g r e se o b j e t i v a I g G e n el 5 0 % d e los casos, IgA e n el 2 0 % , c a d e n a s l i g e r a s e n el 2 0 % , I g D (el m i e l o m a I g D p u e d e m a n i f e s t a r s e c o m o u n m i e l o m a d e c a d e n a s l i g e r a s ) , IgE, I g M y b i c l o n a l e s < 1 0 % . A l r e d e d o r d e l 3 % d e los m i e l o m a s n o s o n s e c r e t o r e s d e p a raprotena. C u a n t i f i c a c i n d e las i n m u n o g l o b u l i n a s : la nefelometra es el mtodo ms u t i l i z a d o , es til p a r a c u a n t i f i c a r I g G , IgA e I g M p e r o n o es e x a c t a e n la c u a n t i f i c a c i n d e l c o m p o n e n t e M . Cuantificacin d e cadenas ligeras y c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l libres en p l a s m a : p e r m i t e o b t e n e r valores c u a n t i t a t i v o s d e los p i c o s m o n o c l o n a l e s . Es una d e las mayores a p o r t a c i o n e s en el c a m p o del diagnstico y respuesta al t r a t a m i e n t o del M M en los ltimos aos. Estudios en orina: Deteccin d e l c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l m e d i a n t e electroforesis en o r i n a d e 2 4 horas. Deteccin d e cadenas ligeras, l o q u e recibe el n o m b r e d e protein u r i a de Bence-Jones. Se realiza m e d i a n t e electroforesis. Cuantificacin d e cadenas ligeras libres en o r i n a .
Se c o n s i d e r a diagnstico d e m i e l o m a c u a n d o se rene el c r i t e r i o a) o el c r i t e r i o b) c o n c r i t e r i o s m e n o r e s , c u a n d o existe a i s l a d a m e n t e el c r i t e r i o c) o c u a n d o se renen c r i t e r i o s m e n o r e s e n t r e s. Criterios de Kyle (Tabla 2 7 ) . D e e m p l e o ms s e n c i l l o . Se exige presencia d e ms d e 1 0 % d e c lulas plasmticas en mdula sea o demostracin de p l a s m o c i t o m a ms u n o d e los siguientes: 1) C o m p o n e n t e M en suero: IgG > 3 g/dl, IgA > 2 g/dl. 2) Cadenas ligeras en o r i n a >1 g/24 h. 3) Lesiones osteolticas.
Bioqumica srica Puede existir a s i m i s m o h i p e r c a l c e m i a , h i p e r u r i c e m i a y elevacin d e la v i s c o s i d a d srica. U n parmetro f u n d a m e n t a l es la elevacin d e la B 2 - m i c r o g l o b u l i n a , c u y a concentracin refleja d i r e c t a m e n t e la masa t u m o r a l d e m i e l o m a (dicha protena n o es patognomnica del m i e l o m a mltiple, a p a r e c i e n d o tambin en otras neoplasias del sistema linftico tales c o m o l i n f o m a s , e i n c l u s o en procesos l i n f o i d e s n o neoplsicos, c o m o o c u r r e en el SIDA).
Adems d e los parmetros d e p e n d i e n t e s d e la masa t u m o r a l y la i n s u f i c i e n c i a renal son factores d e mal pronstico la e d a d s u p e r i o r a 6 0 aos, el m a l estado general, falta d e respuesta teraputica (MIR 99-00F, 133), e l e v a d o ndice mittico t u m o r a l , h i p o a l b u m i n e m i a y alteraciones citogenticas c o m p l e j a s o del c r o m o s o m a 13.
Estadificacin
Estadios d e l m i e l o m a segn Durie-Salmon (Tabla 28) (MIR 99-00F,
Estudio radiolgico Serie sea: en el e s t u d i o d e las lesiones seas del m i e l o m a , es f u n d a m e n t a l la realizacin d e radiografas. Gammagrafa sea: t i e n e menos u t i l i d a d , a c o n s e c u e n c i a d e la s u presin d e la formacin osteoblstica d e hueso n u e v o asociada a m i e l o m a , q u e i m p i d e la captacin d e istopos p o r el hueso. Resonancia magntica nuclear: es u n mtodo sensible para c o m p r o b a r si existe compresin m e d u l a r o d e races nerviosas en p a cientes c o n sndromes d o l o r o s o s . 66
129).
Tratamiento (MIRCTZ-OS, m )
En fases i n i c i a l e s , c u a n d o el p a c i e n t e n o p r e s e n t a sintomatologa, n o es i m p r e s c i n d i b l e el t r a t a m i e n t o , y a q u e este n o p r o l o n g a la supervivencia (MIR 07-08, 1 1 5 ; MIR 98-99, 116). T a m p o c o req u i e r e t r a t a m i e n t o el d e n o m i n a d o m i e l o m a l a t e n t e o q u i e s c e n t e .
Hematologa
ESTADIO
MASA TUMORAL
Los bifosfonatos, c o m o el z o l e n d r o n a t o , se han d e m o s t r a d o tiles en la prevencin y m a n e j o d e la e n f e r m e d a d sea. La clnica d e r i v a d a d e la compresin m e d u l a r aguda p o r p l a s m o c i t o m a vertebral es indicacin d e r a d i o t e r a p i a urgente.
3. Radiologa sea n o r m a l o c o n lesin nica 4. Paraprotena p o c o elevada: a. b. c. IgG < 5 g/dl IgA < 3 g/dl Cadenas ligeras e n o r i n a < 4 g/da
y o r i n a , d e t e r m i n a d a p o r inmunofijacin y m a n t e n i d a u n mnimo d e seis semanas, desaparicin d e p l a s m o c i t o m a s , e x i s t e n c i a d e m e n o s de u n 5 % d e clulas plasmticas en mdula sea y la estabilizacin d e l nmero y tamao d e lesiones osteolticas.
II
Intermedia
III
3. Lesiones osteolticas intensas 4. Paraprotena m u y elevada: a. b. c. IgG > 7 g/dl IgA > 5 g/dl Cadenas ligeras e n o r i n a > 12g/da
largusima s u p e r v i v e n c i a , q u e n o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o , comportndose en este s e n t i d o de f o r m a p a r e c i d a a la gammapata m o n o c l o nal d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( M G U S ) (MIR 98-99F, 1 3 4 ) . M i e l o m a no secretor. Representa a p r o x i m a d a m e n t e un 3 % d e los m i e l o m a s . En ellos existe ausencia d e protena M . L e u c e m i a de clulas plasmticas. Representa entre u n 2 - 5 % d e los casos d e m i e l o m a . Se caracteriza p o r la presencia d e ms d e u n 2 0 % clulas plasmticas (del total d e leucocitos) en la sangre p e r i frica. Puede ser p r i m a r i a o aparecer en la evolucin d e u n m i e l o m a (generalmente IgD o IgE). Es u n a e n f e r m e d a d agresiva c o n u n a corta supervivencia.
Subclasificacin: A: creatinina srica < 2 mg/100 mi; B: creatlnina srica > 2 mg/100 mi Tabla 28. Estadios del m i e l o m a segn Durie-Salmon
Pronstico
ESTADIO 1 II III N I V E L 0-2 < 3,5 m g / d l < 3,5 m g / d l o 3,5-5,5 m g / d l > 5,5 m g / d l Tabla 29. Pronstico d e l m i e l o m a mltiple ALBMINA 2 3,5 g/dl < 3,5 g/dl SUPERVIVENCIA 62 meses 4 4 meses 29 meses
C u a n d o hay manifestaciones clnicas, d e b e empezarse t r a t a m i e n t o quimioterpico. Pacientes mayores d e 70 aos q u e n o v a n a r e c i b i r autotrasplante: melfaln (Figura 37) o c i c l o f o s f a m i d a c o n p r e d n i s o n a . Este t r a t a m i e n t o d e b e mantenerse u n mnimo d e u n ao en pacientes q u e h a y a n c o n s e g u i d o u n a fase d e plateau des o t a l i d o m i d a . ( e n f e r m e d a d estable). C o m o t r a t a m i e n t o de m a n t e n i m i e n t o , p u e d e n utilizarse esteroi-
M
hematopoyticos.
ieloma elfaln
Pacientes m e n o r e s d e 7 0 aos: la i n d u c c i n se r e a l i z a c o n p o l i q u i m i o t e r a p i a t i p o b o r t e z o m i b ( u n i n h i b i d o r d e l proteasom a ) ms d e x a m e t a s o n a e n dosis altas, t a l i d o m i d a ms dexam e t a s o n a , o l e n a l i d o m i d a ms d e x a m e t a s o n a , para pasar a la fase d e c o n s o l i d a c i n c o n a u t o t r a s p l a n t e d e p r o g e n i t o r e s Las reacciones adversas d e estos frmacos p u e d e n c o n d i c i o n a r el esquema d e t r a t a m i e n t o , las ms c o n o c i d a s s o n : t a l i d o m i d a p r o d u c e t r o m b o s i s y neuropata perifrica, l e n a l i d o m i d a t r o m bosis y c i t o p e n i a s , las c o m p l i c a c i o n e s ms frecuentes asociadas al b o r t e z o m i b son la neuropata perifrica y la diarrea. Es necesario instaurar t r a t a m i e n t o profiltico c o n A A S o H B P M d e b i d o al riesgo trombtico i n d u c i d o p o r t a l i d o m i d a y l e n a l i d o m i d a .
fticos, vejiga, SNC, m a m a , t i r o i d e s , testculos y p i e l . D a n clnica r e l a c i o n a d a c o n la ocupacin de espacio. M e n o s d e la m i t a d e x p r e san protena M . Diagnstico d i f e r e n c i a l c o n l i n f o m a ( M A L T ) d e la zona marginal.
+
D o l o r seo, lesiones seas, compresin r a d i c u l a r o
++++
31)
M e n o s f r e c u e n t e e Intensa
Amiloidosis primaria. Depsito de a m i l o i d e t i p o A L , c o n s t i t u i d o p o r cadenas ligeras, q u e se tien c o n la tincin del r o j o C o n g o . Existe infiltracin d e hgado, b a z o , p i e l , sistema nervioso, lengua, r i on c o n sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones de la coagulacin por alteracin del factor X. El t r a t a m i e n t o es el autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyticos.
++
> 1%
< 1%
> 1 0 % (criterio m e n o r ) > 3 0 % (criterio m a y o r ) M s f r e c u e n t e en e d a d m e d i a o avanzada Pico m o n o c l o n a l srico > 3,5 g/dl si es IgG, 2 g/dl si es IgA, o p r o t e i n u r i a d e
Enfermedad de las cadenas pesadas: Enfermedad de las cadenas pesadas y (o e n f e r m e d a d de Franklin). Se trata d e u n l i n f o m a agresivo c o n f r e c u e n t e participacin del a n i l l o linftico d e W a l d e y e r . Enfermedad de las c a d e n a s pesadas a (o e n f e r m e d a d d e Seligman). D e n o m i n a d o tambin l i n f o m a mediterrneo, es dos veces ms f r e c u e n t e q u e la e n f e r m e d a d d e F r a n k l i n , tambin d e curso agresivo. O c a s i o n a malabsorcin c o n f r e c u e n c i a y n o suele presentar u n p i c o m o n o c l o n a l l l a m a t i v o en sangre, ya q u e la paraprotena q u e d a f u n d a m e n t a l m e n t e l o c a l i z a d a en la pared intestinal, c o n lo q u e el diagnstico suele ser difcil. Enfermedad de las cadenas pesadas u,. Se trata de casos e x c e p c i o n a l e s d e l e u c e m i a linftica crnica B. Presenta cadenas l i g e ras en o r i n a , a d i f e r e n c i a d e los procesos anteriores.
Componente M
Pronstico
Bueno
Tratamiento
M i e l o m a osteosclertico (sndrome POEMS o sndrome d e CrowFukase). E n f e r m e d a d de W a l d e n s t r m . Se t r a t a d e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o s e c r e t o r d e I g M c o n infiltracin d e m d u l a sea m a y o r del 1 0 % . Presenta sndrome de h i p e r v i s c o s i d a d c o n ms f r e c u e n c i a q u e el m i e l o m a mltiple, as c o m o adenopatas y e s p l e n o m e g a l i a , rasgos q u e n o presenta el m i e l o m a . Tambin p u e d e existir a n e m i a i n munohemoltica p o r c r i o a g l u t i n i n a s (MIR 99-00F, 133). Respecto al t r a t a m i e n t o , se realiza plasmafresis si existe h i p e r v i s c o s i d a d y f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a . Los casos asintomticos n o precisan t r a t a miento.
PARAPROTENA EN O R I N A
g G>A>cadenas ligeras M
MDULA SEA
Mieloma
+++
No o poca
No o poca
Cualquiera
Clulas plasmticas
Tabla 3 1 . Gammapatas m o n o c l o n a l e s
68
Hematologa
Un varn de 76 aos, fumador, sin otros antecedentes significativos, consulta por un cuadro de malestar general, disnea y dolores seos generalizados. El cuadro se ha desarrollado de forma gradual en los ltimos 2 meses. La exploracin fsica no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 6.500 ( 2 9 % neutrfilos, 1 % cayados, 2 2 % linfocitos, 5 % monocitos, 2 % eosinfilos, 1 % basfilos), hemoglobina 8,2 g/dl, V C M 90 fL, plaquetas 115.000, V S G 120. En el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/dl (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal < 1,5), protenas totales 8,5 g/dl (normal: 5,5 - 8), y una albmina 2,3 g/dl (normal: 3,5 - 5,5). Las pruebas de funcin heptica son normales. El ionograma muestra Na 135 mEq/l, K 5,3 mEq/L, C l 101 mEq/l, Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental, se observa una proteinuria de 4,0 g/l. La placa de trax muestra hiperinsuflacin pulmonar, aumento de los hilios pulmonares que se interpreta como secundario a hipertensin pulmonar, y osteoporosis vertebral. Cul sera su propuesta? 1) Solicitar un proteinograma y una serie sea para completar el estudio. 2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento con esteroides. 3) Solicitar una citologa de esputo y un estudio de sangre oculta en heces. 4 ) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrologa. 5) Solicitar una determinacin de antgeno prosttico especfico. MIR 99-00F, 215; RC: 1
foresis de protenas muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente monoclonal. En el estudio morfolgico de la mdula sea, se detecta un 4 5 % de clulas plasmticas. La funcin renal est alterada y el paciente no refiere otra sintomatologa. Su sospecha diagnstica principal es: 1) 2) 3) 4) 5) Amiloidosis. Hipogammaglobulinemia policlonal. Mieloma de Bence-Jones. Enfermedad de cadenas pesadas. Macroglobulinemia de Waldenstrm.
Indique cul de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relacin con un paciente asintomtico que rene los criterios de una gammapata monoclonal de significado incierto: 1) 2) 3) 4) 5) La plasmocitosis medular es inferior al 1 0 % . Puede asociarse con un sndrome nefrtico por amiloidosis AL. El ndice de timidina tritiada es inferior al 1 % . La incidencia aumenta con la edad. En ms del 1 0 % se observa progresin a mieloma mltiple a largo plazo.
Una mujer de 62 aos consulta por dolores seos, fundamentalmente en la espalda. En el hemograma se detecta anemia normoctica. La VSG es normal y la electro-
69
f %
0*?
Hematologa
16.
HEMOSTASIA. GENERALIDADES
r
Orientacin
MIR
Interesa entender la fisiologa bsica y las principales pruebas de laboratorio. f~2~| cin: sangrado en piel y mucosas.
Aspectos esenciales
L.
H e m o s t a s i a p r i m a r i a : interaccin v a s o l e s i o n a d o y p l a q u e t a s . P r u e b a : t i e m p o d e h e m o r r a g i a , I v y . Su a l t e r a -
H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a : c o a g u l a c i n . Su alteracin: h e m o r r a g i a tros...).
t e j i d o s b l a n d o s ( h e m a t o m a psoas, h e m a r -
V a intrnseca: f a c t o r e s X I I , X I , IX y V I I I . P r u e b a : T T P a , c e f a l i n a ( i n c i d e la h e p a r i n a ) . V a extrnseca: V I I . P r u e b a : T P o Q u i c k ( i n c i d e n a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s c o m o V a c o m n : X, V , II y I. P r u e b a : T T . V a l o r a e l fibringeno. Factores v i t a m i n a K - d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, protena C y S. Fibrinlisis: p l a s m i n g e n o a c t i v a d o p o r t-PA f u n d a m e n t a l m e n t e . D a PDF. warfarina).
I n h i b i d o r e s d e la c o a g u l a c i n : a n t i t r o m b i n a III, e l ms i m p o r t a n t e . T a m b i n protenas C y S.
Se trata de la respuesta i n i c i a l a la r u p t u r a vascular, c o m o c o n s e c u e n c i a de la accin del p r o p i o vaso sanguneo y d e las plaquetas, y c o m p r e n d e los siguientes fenmenos (Figura 3 9 ) : Contraccin vascular. D e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e d e u n reflejo n e r v i o s o i n i c i a d o por el d o l o r y el t r a u m a t i s m o (contraccin migena d e la pared vascular por lesin directa). Adhesin plaquetaria. A l colgeno s u b e n d o t e l i a l e x p u e s t o tras el t r a u m a t i s m o , a travs d e la glucoprotena de m e m b r a n a p l a q u e t a r i a Ib, y m e d i a d o por el factor V o n W i l l e b r a n d (factor v W ) s i n t e t i z a d o en el e n d o t e l i o . Activacin plaquetaria. A m e d i d a q u e las plaquetas se a d h i e r e n al e n d o t e l i o se a c t i v a n (tambin l o hacen por la t r o m b i n a ) , o c u r r i e n d o una serie d e hechos trascendentales: C a m b i o d e f o r m a . Pasan d e discos a p l a n a d o s a esferas q u e e m i t e n mltiples pseudpodos, y al m i s m o t i e m p o r e o r g a n i z a n el c i t o e s q u e l e t o c e l u l a r . Liberacin y oxidacin del cido araquidnico a travs d e la e n z i m a c i c l o o x i g e n a s a , para f o r m a r f i n a l m e n t e t r o m b o x a n o A 2 (TxA2), q u e a su v e z i n d u c e a vasoconstriccin y agregacin p l a q u e t a r i a ( M I R 01-02, 225). (JJ Preguntas M I R 08-09, 235 M I R 04-05 249 M I R 01-02,225 70 R e o r d e n a m i e n t o d e fosfolipoprotenas d e m e m b r a n a , c o n c a p a c i d a d d e ligar el factor X y activar la c o a gulacin sangunea. Secrecin d e granulos p l a q u e t a r i o s (ADP, P D C F , s e r o t o n i n a , c a l c i o , etc.), c o n c a p a c i d a d d e reclutar ms plaquetas, a u m e n t a r la a c t i v i d a d p l a q u e t a r i a y reclutar clulas i n f l a m a t o r i a s y fibroblastos para el p r o c e s o de reparacin. Agregacin plaquetaria (MIR 08-09, 2 3 5 ) . C u a n d o las plaquetas son expuestas a a l g u n o d e los agonistas q u e i n i c i a n la activacin (ADP, T x A 2 , t r o m b i n a , colgeno), c o m i e n z a n a expresar glicoprotena llb/llla e n su S U p e r f i c i e , q u e r e c o n o c e dos secuencias presentes en el fibringeno y p e r m i t e f o r m a r puentes entre plaquetas activadas.
Hematologa
Factores dependientes de la vitamina K. T i e n e n sntesis heptica, a c t u a n d o c o m o c o e n z i m a la v i t a m i n a K, q u e es necesaria para la carboxilacin d e l cido glutmico, i m p r e s c i n d i b l e para r e a c c i o n a r c o n el c a l c i o y c o n los fosfolpidos p l a q u e t a r i o s y tisulares. Son factores d e p e n d i e n t e s d e v i t a m i n a K la p r o t r o m b i n a o factor II, V I I , IX, X y las protenas C y S.
Factores sensibles a la trombina. Fibringeno o factor I, y los f a c t o res V, V I I I , XI y XIII. Adems, activa la protena C. Factores del sistema de contacto ( c u a n d o la sangre c o n t a c t a c o n una s u p e r f i c i e elctricamente negativa). C o n s t i t u y e n los p r i m e r o s pasos d e la coagulacin y son los factores XII, XI, quiningeno d e alto peso m o l e c u l a r y precalicrena.
Adems d e estos factores d e coagulacin, q u e son protenas plasmticas, son necesarios fosfolpidos d e las plaquetas y los tejidos, y c a l c i o , q u e acta c o m o p u e n t e entre a m b o s grupos. Existen varias vas de la coagulacin (MIR 04-05, 2 4 9 ) :
Test de la ristocetina
Va intrnseca de la coagulacin. C o n s t i t u i d a p o r la activacin sec u e n c i a l d e los factores XII, X I , IX, V I I I , X y V. Va extrnseca de la coagulacin. Activacin secuencial d e p r o t r o m b i n a tisular o factor III, V I I , X y V. Tras la c o n v e r g e n c i a d e ambas vas e n los
Abciximab Integrilina Lammbn Tirofibn
Figura 3 8 . Hemostasia p r i m a r i a : p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o
factores X y V, se p r o d u c e p o s t e r i o r m e n t e la activacin d e la p r o t r o m b i n a o factor II e n t r o m b i n a , q u e a su v e z dar lugar a: Formacin d e f i b r i n a a partir d e fibringen o o factor I. Agregacin p l a q u e t a r i a y secrecin d e granulos p l a q u e t a r i o s (es d e c i r , la t r o m b i n a p r o d u c e una nueva reactivacin d e la h e mostasia p r i m a r i a ) . Activacin de los factores V, VIII, XI y XIII. Activacin d e la protena C. Activacin d e l i n h i b i d o r d e la fibrinlisis a c t i v a d o p o r t r o m b i n a (TAFI).
Trifusal, d i p i r i d a m o l
Clopidogrel ticlopidina
Fibringeno
ADP
Trombina"
TxA
TxA,
Sistema d e la fibrinlisis
Ciclooxigenasa
Colgeno
La activacin del plasmingeno t i e n e lugar f u n d a m e n t a l m e n t e por los llamados a c t i v a d o res tisulares del plasmingeno (t-PA, d e o r i Figura 39. Adhesin y activacin p l a q u e t a r i a s
Hemostasia secundaria
(Figura
40)
Inhibidores fisiolgicos de la coagulacin y fibrinlisis El ms i m p o r t a n t e es la a n t i t r o m b i n a III (AT-lll), q u e p r o d u c e u n a i n h i b i cin d e la t r o m b i n a , a c t i v i d a d q u e se acelera por la accin d e la heparina o d e sustancias heparinoides d e las clulas endoteliales. C o m o otros factores i n h i b i d o r e s d e la coagulacin estn: la protena C, protena S y el i n h i b i d o r d e la va d e l factor tisular. La protena C se u n e a la protena 71
Llamada tambin plasmtica, coagulacin p r o p i a m e n t e d i c h a . Su f i n a l i d a d es la formacin d e un cogulo estable d e f i b r i n a . Los factores de la coagulacin se p u e d e n s u b d i v i d i r e n los siguientes grupos:
VIA INTRINSECA
VA EXTRNSECA
T. P. (QUICK)
Polmero fibrina
Xllla
PLASMINGENO
PLASMINA
a2 -antiplasmina a2 -macroglobulina
e
Test de Leis d l a s EUGLOBINAS
PAI-1
Inhibidores
Figura 4 0 . H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a
S y p r o d u c e una inactivacin del factor V y del factor VIII, y adems a u m e n t a la liberacin del t-PA.
Estudio de la funcin hemosttica Entre las diferentes pruebas de l a b o r a t o r i o para estudio de la funcin hemostsica, destacan: N m e r o de plaquetas. D e b e tenerse en cuenta q u e la t r o m b o p e n i a es la causa ms f r e c u e n t e de trastorno hemorrgico. Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el d e n o m i n a d o t i e m p o de Ivy). El t i e m p o de h e m o r r a g i a m i d e la a c t i v i d a d de la hemostasia p r i m a r i a y, p o r t a n t o , se altera en enfermedades del vaso sanguneo, t r o m b o p e n i a s y enfermedades de la funcin p l a q u e t a r i a . Test de f u n c i o n a l i s a m o plaquetario PFA 1 0 0 . Sustituye al t i e m p o d e h e m o r r a g i a y v a l o r a el t i e m p o de obturacin (en segundos)
La t r o m b o p e n i a es la causa ms f r e c u e n t e de prolongacin del t i e m p o de h e m o r r a g i a . Si no existe t r o m b o p e n i a , hay q u e considerar la e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d . T i e m p o de p r o t r o m b i n a ( u n a d e sus v a r i a n t e s es el n d i c e d e Q u i c k ) . M i d e la a c t i v i d a d e n la c o a g u l a c i n extrnseca y sirv e para el c o n t r o l d e la a n t i c o a g u l a c i n o r a l , ya q u e el p r i m e r f a c t o r q u e d i s m i n u y e al a c t u a r los a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s es el factor VII. T i e m p o de tromboplastina parcial activada ( t i e m p o de cefalinak a o l i n ) . M i d e la a c t i v i d a d de la coagulacin intrnseca y sirve para m o n i t o r i z a r el t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a no f r a c c i o n a d a . T i e m p o de trombina. M i d e la a c t i v i d a d del fibringeno.
72
r Orientacin
Aspectos esenciales
L.
MIR
Tema donde la PTI y la PTT son enfermedades muy importantes y de estudio rentable. fJJ j~2~] ["3"] rj~j P u e d e ser c e n t r a l o perifrica ( v a s e megacariocitos).
H a y q u e r e c o r d a r las t i a z i d a s c o m o p r i m e r a c a u s a farmacolgica d e t r o m b o p e n i a . O t r a s sustancias q u e la p r o v o c a n s o n e l e t a n o l , estrgenos, h e p a r i n a . . . La prpura trombopnica i n m u n i t a r i a (PTI) se d e f i n e c o m o u n a t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a perifrica m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s I g G c o n t r a r e c e p t o r e s Ib y l l b / l l l a e n b a z o . Alteracin d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a ( h e morragia e n piel y mucosas).
Existen d o s t i p o s : a g u d a (nios tras infeccin v i r a l , a u t o l i m i t a d a , b u e n pronstico) y crnica ( m u j e r e s d e e d a d m e d i a c o n r e c i d i v a s ) . H a y q u e descartar p r o c e s o s a u t o i n m u n i t a r i o s c o m o LES, l i n f o m a s y V I H . E s p l e n o m e g a l i a es u n d a t o e n c o n t r a d e PTI. T r a t a m i e n t o d e PTI ( h e m o r r a g i a s o p l a q u e t a s < 3 0 . 0 0 0 ) : c o r t i c o i d e s - * esplenectoma - > i n m u n o s u p r e s o r e s . Para u n a u m e n t o a g u d o d e p l a q u e t a s (rpido y t r a n s i t o r i o ) , se usa g a m m a g l o b u l i n a (casos graves y urgentes). S n d r o m e d e M o s c h c o w i t z o prpura trombtica trombocitopnica (PTT): mltiples etiologas q u e l l e v a n a la n o degradacin d e l F v W . Cursa c o n t r o m b o p e n i a p o r t r o m b o s i s , a n e m i a microangioptica ( e s q u i s t o c i t o s ) , f i e b r e y afectacin neurolgica y renal ( c o m p r o m i s o red capilar).
r j ~ Q ~ j FfJJ
[TJI |JJj [T4] (JJj
Si p r e d o m i n a H T A y afectacin r e n a l : sndrome hemoltico-urmico. T r a t a m i e n t o : plasmafresis. Si est a u m e n t a d o e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a y e l nmero d e p l a q u e t a s es n o r m a l , h a y q u e pensar e n la e n f e r m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d , ditesis hemorrgica h e r e d i t a r i a ms f r e c u e n t e . Cursa c o m o casos leves d e h e m o r r a g i a ante i n t e r v e n c i o n e s quirrgicas, t r a u m a t i s m o s . Alteracin e n la agregacin p l a q u e t a r i a c o n ristocetina q u e c o r r i g e al admistrar plasma. T r a t a m i e n t o c r i o p r e c i p i t a d o s ( D D A V P en f o r m a I). E n f e r m e d a d d e Bernard-Soulier c o r r e g i r al agregar p l a s m a . E n f e r m e d a d d e C l a n z m a n n ( t r o m b o a s t e n i a ) : d e f e c t o r e c e s i v o e n glucoprotenas l l b / l l l a . N o agregacin c o n ADP, adrenalina o TXA2. S n d r o m e d e R e n d u - O s l e r - W e b e r : t e l a n g i e c t a s i a hemorrgica h e r e d i t a r i a . M a l f o r m a c i n v a s c u l a r congnita: vasos sin c a p a c i d a d contrctil. H e m o r r a g i a e n regin p e r i o r a l , t r a c t o s r e s p i r a t o r i o y d i g e s t i v o . ( p l a q u e t a s gigantes): d e f e c t o glucoprotena Ib. N o agrega c o n r i s t o c e t i n a s i n
(Jjjj
f a c i l i t a n el s a n g r a d o postraumtico, y p o r
d e b a j o d e 2 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s , se f a c i l i t a la aparicin d e l d e n o m i n a d o s a n g r a d o espontneo.
(JJ
Preguntas - MIR 09-10, 105 - MIR 08-09, 110 MIR 05-06, 113 - MIR 04-05, 113 - MIR 03-04, 61 - MIR 99-00F, 130, 240 - MIR 98-99, 123 - MIR 98-99F, 130, 247
Etiopatogenia de la t r o m b o p e n i a
Hipoproduccin de p l a q u e t a s ( t r o m b o p e n i a s centrales) (Tablas 32 y 33)
73
(hasta en el 8 0 % d e los casos es el antecedente). La m a y o r parte d e los casos t i e n e n u n a recuperacin espontnea y existe escasa recurrencia y m o r t a l i d a d . Suele asociarse a e o s i n o f i l i a y linfocitosis sangunea. H a b i t u a l m e n t e n o precisan t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 1 3 0 ) .
Disminucin de supervivencia plaquetaria (trombopenias perifricas) (Tablas 32 y 33) Destruccin incrementada de plaquetas (la vida m e d i a plaquetaria normal es de alrededor d e 10 das). Frmacos, prpura trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre t o d o en el lupus eritematoso sistmico y los linfomas), infeccin p o r V I H . Prpura trombopnica i n d u c i d a p o r frmacos. Se p r o d u c e u n a destruccin perifrica de plaquetas, q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o en la formacin d e las mismas m e d i a n t e u n a u m e n t o del nmero d e m e g a c a r i o c i t o s (MIR 0 3 - 0 4 , 6 1 ; M I R 98-99F, 1 3 0 ) . Es la t r o m b o p e n i a h a b i t u a l e n c o n t r a d a en los a d u l t o s . C o m o frmacos causantes d e t r o m b o p e n i a se encuentran: heparina, etanol, q u i n i d i n a , difenilhidantona, sales de o r o (estas dos ltimas t i e nen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco, ya q u e estos frmacos tardan t i e m p o en eliminarse del organismo). La t r o m b o p e n i a p u e d e ser p r o d u c i d a p o r inhibicin d i r e c t a d e la formacin p l a q u e t a r i a ( e t a n o l , tiacidas, estrgenos, q u i m i o t e r a p i a ) o p o r m e c a n i s m o s a u t o i n m u n i t a r i o s . Las tiacidas son la causa ms f r e c u e n t e de t r o m b o p e n i a p o r frmacos. El t r a t a m i e n t o consiste en la suspensin del m e d i c a m e n t o , y si la t r o m b o p e n i a es grave, la administracin de esteroides. H i p e r c o n s u m o p l a q u e t a r i o . Prpura trombopnica trombtica, c o a gulacin intravascular d i s e m i n a d a , h e m a n g i o m a cavernoso, sndrom e hemoltico urmico, i n f e c c i o n e s agudas. Secuestro p l a q u e t a r i o . Hiperesplenismo.
PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica d e adultos jvenes, g e n e r a l m e n t e mujeres. Hasta el 9 0 % d e los casos n o presentan r e cuperacin espontnea y suelen existir recidivas d e la e n f e r m e d a d . Siempre hay q u e descartar otras e n f e r m e d a d e s asociadas, tales c o m o el lupus eritematoso sistmico o los l i n f o m a s . Slo en el caso de n o encontrarse u n a causa aparente, una t r o m b o p e n i a inmunolgica d e b e r e c i b i r el n o m b r e d e idioptica.
Patogenia
Se trata d e la aparicin d e a n t i c u e r p o s d e t i p o IgG sobre la m e m b r a n a p l a q u e t a r i a , ya q u e v a n d i r i g i d o s a antgenos d e d i c h a m e m b r a n a , tales c o m o las glucoprotenas Ib y llb/llla. La destruccin de las plaquetas o c u r r e en los macrfagos esplnicos, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la p r e s e n cia d e receptores para la fraccin constante de IgG en la m e m b r a n a d e d i c h o s macrfagos esplnicos. Diagnstico
Se basa en la demostracin d e t r o m b o p e n i a de o r i g e n inmunolgico, descartando otras causas posibles de t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a (en la a c t u a l i d a d , es i m p o r t a n t e s i e m p r e descartar la infeccin p o r V I H , y a q u e p r o d u c e u n c u a d r o clnico s i m i l a r ) . Tratamiento
Tabla 32. T i p o s d e t r o m b o p e n i a
El p r i m e r paso c o n s i s t e en la administracin d e esteroides si la t r o m b o p e n i a es i m p o r t a n t e . Suelen a d m i n i s t r a r s e a razn d e 1 mg/kg d e peso y da d e p r e d n i s o n a , c o n l o q u e se p r o d u c e u n a disminucin d e la f a g o c i t o s i s p o r los macrfagos y u n a disminucin d e la sntesis d e a u t o a n t i c u e r p o s . A pesar d e q u e se p r o d u c e respuesta e n t r e el 7 0 % y el 9 0 % d e los casos, u n p o r c e n t a j e i m p o r t a n t e d e personas p r e s e n t a n r e c i d i v a d e la t r o m b o p e n i a c u a n d o se d i s m i n u y e p r o g r e s i v a m e n t e la dosis d e esteroides. Si n o existe respuesta a esteroides o el t r a t a m i e n t o esteroideo d e b e a d ministrarse en dosis elevadas y p o r t i e m p o s p r o l o n g a d o s , c o n la c o n s i g u i e n t e aparicin d e efectos secundarios, est j u s t i f i c a d a la realizacin d e esplenectoma c o m o s e g u n d o paso en el t r a t a m i e n t o d e la PTI. Por la esplenectoma se p r o d u c e eliminacin del p r i n c i p a l lugar d e destruccin p l a q u e t a r i a y d e sntesis d e a n t i c u e r p o s . Hasta el 8 0 % d e los pacientes e s p l e n e c t o m i z a d o s t i e n e n una mejora d e la t r o m b o p e n i a . En caso d e q u e , tras esplenectoma, r e c i d i v e la t r o m b o p e n i a , p u e d e v o l v e r a administrarse esteroides.
Formas clnicas PTI aguda. Suele ser una e n f e r m e d a d i n f a n t i l , q u e afecta a a m b o s sexos y suele aparecer tras procesos vricos d e va respiratoria alta 74
Hematologa
El t r a t a m i e n t o d e eleccin es la plasmafresis c o n r e c a m b i o plasmtic o , q u e p o r una parte e l i m i n a los grandes multmeros del factor v W , liberados p o r las clulas e n d o t e l i a l e s , y p o r otra parte aporta factores i n h i b i d o r e s para la agregacin p l a q u e t a r i a . O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos q u e se han u t i l i z a d o son la esplenectoma, esteroides, antiagregantes p l a q u e t a r i o s , citostticos, r i t u x i m a b .
q u e o d e los receptores de la fraccin constante d e i n m u n o g l o b u l i n a G en los macrfagos esplnicos, c o n lo q u e la p l a q u e t a n o p u e d e unirse al receptor macrofgico y n o es destruida. Ya q u e la g a m m a g l o b u l i n a t i e n e u n a v i d a m e d i a c o r t a , este t i p o d e t r a t a m i e n t o n o es d u r a d e r o . Sin e m b a r g o , es el frmaco q u e c o n s i g u e u n a u m e n t o p l a q u e t a r i o ms rpidamente (MIR 99-OOF, 2 4 0 ; M I R 98-99F, 2 4 7 ; M I R 04-05, 1 1 3 ) . Est i n d i c a d o en hemorragias graves. Danazol. Produce disminucin d e la destruccin p l a q u e t a r i a , al d i s m i n u i r la expresin d e receptores d e la fraccin constante de la i n m u n o g l o b u l i n a G en la m e m b r a n a d e los macrfagos. Plasmafresis. Elimina los a u t o a n t i c u e r p o s .
17.2. Trombocitopatas
D e b e sospecharse u n a alteracin de la funcin p l a q u e t a r i a c u a n d o el t i e m p o d e h e m o r r a g i a se e n c u e n t r a p r o l o n g a d o y el nmero d e p l a quetas es n o r m a l . Las trombocitopatas congnitas son trastornos i n f r e cuentes, y d e n t r o d e los trastornos a d q u i r i d o s d e la funcin p l a q u e t a r i a , hay q u e recordar la u r e m i a .
Enfermedad de Bernard-Soulier
Tambin se d e n o m i n a e n f e r m e d a d d e las plaquetas gigantes, y es u n trastorno autosmico recesivo. Consiste en una alteracin d e las plaquetas para adherirse al e n d o t e l i o vascular, p o r ausencia d e la glucoprotena Ib, q u e es el receptor d e la m e m b r a n a d e la p l a q u e t a para el factor v W . C o m o p r u e b a d e l a b o r a t o r i o , existe u n a ausencia d e adhesin p l a q u e taria c o n ristocetina, q u e a d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d , n o se c o r r i g e tras a d m i n i s t r a r plasma n o r m a l (ya q u e el p r o b l e ma est en la plaqueta y n o en el plasma).
ria n o r m a l , a d i f e r e n c i a de la e n f e r m e d a d anterior. Se trata d e u n fracaso de la agregacin d e u n a p l a q u e t a c o n otra, p o r ausencia del c o m p l e j o d e m e m b r a n a GPIIb/GPIIIa, q u e es el receptor
Anatoma patolgica Se d e m u e s t r a n t r o m b o s h i a l i n o s en arteriolas y capilares d e c u a l q u i e r t e j i d o , sin reaccin i n f l a m a t o r i a asociada (no se trata d e una vasculitis). Para el diagnstico, se u t i l i z a n biopsias d e mdula sea, p i e l , encas o msculo. Existe u n a f o r m a l o c a l i z a d a , sin alteracin neurolgica, c o n p r e d o m i n i o renal e hipertensin a r t e r i a l , q u e f u n d a m e n t a l m e n t e a p a r e c e en nios y r e c i b e el n o m b r e d e sndrome hemoltico urmico. D i c h o sndrome p u e d e estar d e s e n c a d e n a d o Shigella de o E. coli Nefrologa). p o r gastroenteritis asociadas a p r o d u c t o r d e v e r o t o x i n a (vase tambin la Seccin
para el fibringeno. Existe adhesin p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, pero n o agregacin c o n ADP, adrenalina o tromboxano.
Tratamiento Se d e b e a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor v W (sinteSin t r a t a m i e n t o , esta e n f e r m e d a d es m o r t a l hasta en el 8 0 o 9 0 % d e las ocasiones. t i z a d o en el e n d o t e l i o y los m e g a c a r i o c i t o s , es u n a glucoprotena q u e c i r c u l a en plasma ligada al factor VIII c o a g u l a n t e ) . En el l a b o r a t o r i o 75
Formas clnicas Se trata de un trastorno autosmico d o m i n a n t e , consistente en una m a l En los casos leves, la h e m o r r a g i a s o l a m e n t e a p a r e c e tras ciruga o t r a u m a t i s m o s , s i e n d o caracterstico u n t i e m p o d e sangra p r o l o n g a d o c o n p l a q u e t a s n o r m a l e s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 3 ) , disminucin d e la c o n centracin d e f a c t o r V o n W i l l e b r a n d y a c t i v i d a d r e d u c i d a d e l f a c t o r VIII. Congnitas. T i p o I. Autosmica d o m i n a n t e . Es u n d e f e c t o c u a n t i t a t i v o (disminucin de la c a n t i d a d de factor v W ) , q u e se suele asociar a disminucin del f a c t o r V I I I . T i p o II. D e f e c t o c u a l i t a t i v o (se sintetiza u n f a c t o r v W q u e f u n c i o na de f o r m a a n o r m a l ) . Suele ser u n trastorno autosmico d o m i nante. T i p o III. Se trata de u n trastorno m i x t o ( c u a n t i t a t i v o y c u a l i t a t i v o ) , autosmico recesivo, a d i f e r e n c i a d e los anteriores. Es la f o r m a ms grave. Adquiridas. A n t i c u e r p o s c o n t r a el f a c t o r v W en lupus e r i t e m a t o s o sistmico, gammapatas m o n o c l o n a l e s , procesos l i n f o p r o l i f e r a t i v o s o hipernefroma. La expresin clnica ms f r e c u e n t e d e esta e n f e r m e d a d es el sangrad o O R L y las e q u i m o s i s . La e n f e r m e d a d se caracteriza p o r sangrados mltiples de repeticin d e todas estas diferentes l o c a l i z a c i o n e s , q u e p u e d e n manifestarse c o m o a n e m i a ferropnica si el sangrado n o es aparente. A p a r e c e n lesiones en la m u c o s a nasal, labios, encas, lengua, b o c a (a veces n o visibles hasta la e d a d adulta (Figura 4 1 ) , t r a c t o gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial. formacin vascular congnita, c o n vasos r e d u c i d o s a u n s i m p l e e n d o t e lio, sin soporte anatmico ni c a p a c i d a d contrctil. C o m o c o n s e c u e n c i a , se p r o d u c e n d i l a t a c i o n e s vasculares, telangiectasias y fstulas arteriovenosas, q u e sangran espontneamente o tras t r a u m a t i s m o mnimo.
Tratamiento C r i o p r e c i p i t a d o s y en la f o r m a I, el frmaco d e n o m i n a d o acetato d e desmopresina ( D D A V P ) , q u e a u m e n t a la liberacin d e factor v W . Este t r a t a m i e n t o p u e d e causar c o m p l i c a c i o n e s trombticas en u n s u b g r u p o del t i p o II d e n o m i n a d o l l b .
Figura 4 1 . E n f e r m e d a d d e Rendu-Osler-Weber
Una mujer de 29 aos consulta porque tiene menstruaciones muy abundantes, de duracin normal, y porque las heridas le sangran ms de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 aos antes, tuvo una hemorragia postparto copiosa que retras el alta hospitalaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela materna tambin tubo hemorragias postparto inusuales. El hemograma fue completamente normal y el tiempo de hemorragia se prolong hasta diez minutos. Cul es el trastorno de coagulacin que padece? 1) 2) 3) 4) 5) Prpura trombocitopnica idioptica (PTI), Enfermedad de Von Willebrand tipo I. Enfermedad de Von Willebrand tipo III. Hemofilia A. Ingestin de cido acetilsaliclico.
1) 2) 3) 4) 5)
Realizar dilisis renal, pues la evolucin del cuadro renal marca la evolucin de este proceso. Dada la cifra de H b y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrgico florido, el tratamiento de eleccin es la transfusin inmediata de hemates y plaquetas. Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento de eleccin. La realizacin de recambio plasmtico con plasmafresis diaria es el tratamiento de eleccin. Se ha de iniciar cuanto antes el tratamiento con inmunosupresores.
MIR 05-06, 113; RC: 4 Los pacientes con prpura trombopnica autoinmunitaria se tratan de inicio exclusivamente con corticosteroides, pero en situaciones especiales se asocia al tratamiento altas dosis de gammaglobulina por va endovenosa. En cul de las siguientes situaciones puede estar indicado el uso de gammaglobulina? 1) 2) 3) 4) 5) Pacientes mayores de 60 aos. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 x 109/I En las pacientes gestantes con prpura trombopnica autoinmunitaria. Brotes hemorrgicos graves. Si el paciente es hipertenso.
RC: 2 Un paciente de 35 aos acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminucin del nivel de consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En las pruebas analticas se objetiva una anemia con criterios de hemolisis microangioptica con una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000 m m , junto con datos de insuficiencia renal. El diagnstico de sospecha es una prpura trombtica trombocitopnica. En su opinin, cul de las siguientes sera la actitud teraputica ms idnea en este paciente?
3
j
76
Hematologa
18.
ALTERACIONES DE LA COAGULACIN S A N G U N E A
r
Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
Los estados protrombticos son un tema muy importante y rentable. C o m o p r o t o t i p o d e alteracin d e la c o a g u l a c i n , h a y q u e r e c o r d a r la h e m o f i l i a A (dficit d e f a c t o r VIII) y la B (dficit f a c t o r IX), a m b a s d e h e r e n c i a r e c e s i v a l i g a d a al X. QTJ H e m o r r a g i a e n t e j i d o s b l a n d o s (psoas, h e m a r t r o s ; no p u n c i o n a r ! ) . G r a v e d a d v a r i a b l e , p e r o c o n s t a n t e d e n t r o de la m i s m a f a m i l i a . L a b o r a t o r i o : a u m e n t o T T P A c o n T P n o r m a l . D e s c e n s o concentracin d e l f a c t o r . T r a t a m i e n t o c o n f a c t o r e s r e c o m b i n a n t e s . N o d a r A A S . E m e r g e n c i a s c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , c i d o e-aminocaproico, fj"! cuente. tranexmico. En las t r o m b o f i l i a s , p i e n s a e n el f a c t o r V L e i d e n (resistencia a protena C a c t i v a d a ) c o m o t r a s t o r n o ms f r e El dficit d e a n t i t r o m b i n a III es el t r a s t o r n o ms p e l i g r o s o . Se sospechar a n t e h i s t o r i a f a m i l i a r , t r o m b o s i s e n sitios usuales e i n u s u a l e s , r e c u r r e n c i a s . H a y q u e pensar e n C I D a n t e t r o m b o p e n i a , a n e m i a microangioptica, Mltiples causas (sepsis G N , l e u c e m i a M 3 , abruptio...). g i c o (el ms i m p o r t a n t e ) y d e s o p o r t e . a l a r g a m i e n t o d e t o d o s los t i e m p o s ,
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d o t e l i a l ) a d i f e r e n c i a d e la C I D ( d o n d e se c o n s u m e ) .
18.1. Hemofilia A
Concepto
Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente d e n t r o de las carencias d e los factores d e coagulacin. Es u n trastorno l i g a d o al c r o m o s o m a X, ya q u e el c r o m o s o m a X c o n t i e n e los genes para la sntesis d e l factor VIII (la h e m o f i l i a B, d e f i c i e n c i a d e factor IX o e n f e r m e d a d d e Christmas, tambin est ligada al c r o m o s o m a X, a d i f e r e n c i a de la d e f i c i e n c i a d e l resto d e factores, q u e suelen ser trastornos autosmicos recesivos). La gravedad clnica d e la enfermedad es variable segn familias, pero constante en una f a m i l i a dada. Se considera hemofilia leve c u a n d o la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentracin del 5 al 2 5 % d e lo n o r m a l , hem o f i l i a moderada c u a n d o se encuentra una concentracin del 1 al 5 % y grave c u a n d o la actividad es inferior al 1 % . CD Preguntas D a d o q u e las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, u n o de ellos afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 5 0 % , n o presentan sintomatologa (hace falta un descenso al 2 5 % para presentar sntomas).
MIR 09-10, 1 0 6 MIR 08-09,1 1 3 MIR 04-05, 1 2 0 M I R 03-04, 6 6 MIR 02-03, 65 M I R 01-02,1 1 9 MIR 00-01, 111 M I R 0 0 - 0 1 F, 1 1 6 M I R 98-99F, 129
Diagnstico
En el l a b o r a t o r i o , se caracteriza p o r presentar u n t i e m p o d e t r o m b o plastina parcial alargada c o n u n t i e m p o d e p r o t r o m b i n a n o r m a l . El diagnstico se v e r i f i c a c o n la dosificacin d e l f a c t o r V I I I .
El factor V d e Leiden consiste e n u n a mutacin d e l factor V q u e l o hace resistente a la accin d e la protena C y p u e d e j u s t i f i c a r hasta u n 2 5 % de casos d e t r o m b o s i s de repeticin (MIR 04-05, 1 2 0 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 1 ; M I R 00-01 F, 1 1 6 ) . La deficiencia de ATIII es el trastorno c o n mayor riesgo relativo de t r o m bosis. Estos estados protrombticos c o n frecuencia precisan u n factor desencadenante a d q u i r i d o (embarazo, puerperio, anovulatorios) para q u e se produzca el evento tromboemblico, q u e generalmente tiene lugar en t e rritorios venosos similares a los d e la poblacin general, aunque es tpica su aparicin en localizaciones peculiares, c o m o las venas mesentricas.
Tratamiento
Consiste e n la administracin d e l factor d e f i c i t a r i o e n f o r m a d e c o n c e n t r a d o l i o f i l i z a d o , d e l factor V I I I , o factor VIII r e c o m b i n a n t e , preferiblemente. D u r a n t e el t r a t a m i e n t o crnico p u e d e n aparecer anticuerpos anti-factor VIII, q u e , c o m o consecuencia, d i s m i n u y e n la a c t i v i d a d d e d i c h o factor y d i s m i n u y e n la r e n t a b i l i d a d del t r a t a m i e n t o . En d i c h o caso pueden utilizarse i n m u n o g l o b u l i n a s a n t i i d i o t i p o asociadas a c i c l o f o s f a m i d a para d i s m i n u i r la accin d e los anticuerpos, o m e j o r factor VII r e c o m b i n a n t e activado. En situaciones d e e m e r g e n c i a , si n o se d i s p o n e d e l factor V I I I , se p u e de a d m i n i s t r a r c o n c e n t r a d o d e c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , o p r e f e r i b l e mente, factor VII r e c o m b i n a n t e a c t i v a d o . El acetato d e d e s m o p r e s i n a i n c r e m e n t a l i g e r a m e n t e la sntesis d e l factor V I I I . En situaciones de emergencia se p u e d e utilizar tambin cido
Habra q u e sospechar u n estado de t r o m b o f i l i a congnita en pacientes jvenes c o n t r o m b o s i s , y ms si existen antecedentes f a m i l i a r e s o recurrencia trombtica. El t r a t a m i e n t o del e p i s o d i o a g u d o tromboemblico es similar al de la p o blacin general, mantenindose anticoagulacin i n d e f i n i d a en casos de trombosis grave, recurrente o procesos c o n e l e v a d o riesgo de recurrencia c o m o el dficit d e ATIII o estado h o m o c i g o t o de factor, V Leyden.
RECUERDA A l g u n o s casos tpicos d e t r o m b o f i l i a s : - P a c i e n t e q u e n o r e s p o n d e a h e p a r i n a : dficit d e a n t i t r o m b i n a III. - P a c i e n t e c o n necrosis cutnea tras t o m a d e a n t i c o a g u l a n t e o r a l : dficit d e protena C o S.
e - a m i n o c a p r o i c o o tranexmico, q u e son antifibrinolticos. En general, no se aconseja la puncin d e los hemartros ni la a d m i n i s t r a cin d e AAS (lo m i s m o q u e en el resto d e trastornos de la coagulacin sangunea).
Etiologa
Infecciones, sobre t o d o , sepsis p o r g r a m n e g a t i v o s . Problemas obsttricos: abruptio, retencin d e feto m u e r t o , e m b o l i s m o d e lquido amnitico, a b o r t o sptico, t o x e m i a d e l e m b a r a z o . Neoplasias: f u n d a m e n t a l m e n t e las leucemias agudas promielocticas. Hay q u e recordar la variedad d e C I D crnica en el resto de neoplasias. Fenmenos a u t o i n m u n i t a r i o s . T r a u m a s masivos.
Clnica
C o m o consecuencia del c o n s u m o p r o g r e s i v o d e factores d e c o a g u -
Hematologa
m e d a d se p r o d u c e el fenmeno
opuesto,
c o n s i s t e n t e en h e m o r r a g i a s g e n e r a l i z a d a s . En o c a s i o n e s se o b s e r v a n t r o m b o s e n vasos de gran c a l i b r e .
HEMORRAGIA 1. Historia clnica (antecedentes personales y familiares, manipulaciones medicoquirrgicas' Exploracin fsica 2 Pruebas analticas
Defecto hemostasia primaria: - Hemorragias piel y mucosas - Hemorragia en el m o m e n t o del t r a u m a t i s m o o intervencin quirrgica - Fcil control con medidas locales Defecto hemostasia secundaria: - Hematomas en tejidos blandos, hermartros, h e m a t o m a retroperitoneal - Hemorragia horas-das despus de la agresin - No hay respuesta al t r a t a m i e n t o local
Diagnstico
Extensin de sangre perifrica. Como
c o n s e c u e n c i a d e la formacin d e c o g u l o s en la microcirculacin, se p r o duce una hemolisis microangioptica sangre trom(presencia d e e s q u i s t o c i t o s e n perifrica). Tambin se o b j e t i v a bopenia. D e s d e el punto de vista del laboratorio, se p u e d e e n c o n t r a r las siguientes a l t e r a ciones: Trombopenia. Prolongacin d e los t i e m p o s d e h e morragia, protrombina, tina parcial y t r o m b i n a . D e s c e n s o d e l fibringeno y d e t o d o s los factores d e la coagulacin. Disminucin d e la a n t i t r o m b i n a (que frenar el e x c e s o d e coagulacin). I n c r e m e n t o d e PDF D. La coagulacin intravascular disem i n a d a suele ser u n p r o c e s o a g u d o , a u n q u e hay q u e r e c o r d a r q u e , s o b r e todo e n neoplasias, las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas p u e d e n ser crnicas. (productos de degradacin d e la f i b r i n a ) y dmero III se c o n s u m e en u n i n t e n t o d e tromboplas-
Disminuido (<150.000/mm )
3
TROMBOPENIA i Produccin en mdula sea: aplasia, fibrosis, infiltracin Secuestro: esplenomegalia por HTP o t u m o r a l (HEPATOPATA) T Destruccin o c o n s u m o : CID Feos. HEPARINA Sepsis Prtesis valvulares Autoinmunitaria Tiempo de p r o t o m b i n a INR
Normal
Alargado
Alargado
Alargado
\
Normal Valorar ingesta de DICUMARNICOS
Administracin de HEPARINA? Si NO Cuantificar Factores de coagulacin l F. VIII > U F. IX HEMOFILIA A HEMOFILIA B Disminucin grave Normal Cuantificacin de Factor VIII
Tratamiento
Puede a d m i n i s t r a r s e H B P M para d i s m i n u i r la coagulacin sangunea e x a c e r b a d a e n la f o r m a d e C I D crnica y n o e n la a g u d a , p o r el riesgo d e h e m o r r a g i a . Ya de q u e se estn consumiendo factores aconde los
Otros efectos secundarios heparina: - Trombopenia inmunitaria leve (15-20% casos) - Osteoporosis - Trombosis paradjica - Hipoaldosteronismo - Puede prolongarse el t i e m p o de p r o t r o m b i n a
Otros efectos secundarios: - Necrosis cutnea (sobre t o d o en pacientes c o n dficit de protenas C y S). - Malformaciones fetales. - Tardamente se prolonga el TTPA
CID
HEPATOPATIA GRAVE
c o a g u l a c i n y fibringeno, se
- Traumas obsttricos (desprendimiento p r e m a t u r o de placenta, aborto diferido...) - Metstasis t u m o r a l - Infeccin diseminada sobre t o d o por gramnegativos - Leucemia promieloctica ( M ) - Sndrome de Kassabach Merrit
3
- i Factores K dependientes II, VII, IX, X, protenas C y S, y tambin de otros factores (V, XI) - Puede haber t r o m b o p e n i a por esplenomegalia secundaria HTP
Adems:
m i e n t o etiolgico (Figura 4 2 ) .
79
Un sujeto de 40 aos desarrolla una trombosis mesentrica sin ningn antecedente previo. De las siguientes investigaciones, cul N O le parece pertinente? 1) Antitrombina III. Protenas C y S.
3) 4) 5)
2)
80
r Orientacin
Aspectos esenciales
MIR
Muy importante el manejo prctico de la terapia anti-vitamina K y con heparinas. pj~| |~2~) H e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a - i n t r a v e n o s a s - : a c c i n a travs d e A T - l l l . C o n t r o l : T T P a (entre 1,5-2,5). V i d a m e d i a : a p r o x i m a d a m e n t e 6 h. Efecto s e c u n d a r i o ms f r e c u e n t e h e m o r r a g i a ( p e c u l i a r : r e t r o p e r i t o n e a l ) , t r o m b o p e n i a q u e a veces i m p l i c a t r o m b o s i s ( c u y o t r a t a m i e n t o es anlogos d e h e p a r i n a , i n h i b i d o r e s d e t r o m b i n a : l e p i r u d i n a , a r g a t r o b a n ) . [~3~] ["4] Antdoto: s u l f a t o d e p r o t a m i n a . H e p a r i n a f r a c c i o n a d a o d e b a j o peso m o l e c u l a r -subcutnea-: slo a n t i - f a c t o r Xa. M e n o r h e m o r r a g i a y efectos s e c u n d a r i o s . N o p r e c i s a c o n t r o l e s g e n e r a l m e n t e . pn rp~j Los a n t i - v i t a m i n a K i n h i b e n el e f e c t o d e la v i t a m i n a K a n i v e l heptico (factores K d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, protena C y S). C o n t r o l TP/INR (2-3). D e m o r a e n a l c a n z a r e f e c t o y desaparicin d e l m i s m o tras suspensin ( 7 2 - 9 6 h ) . Por e l l o , a n t e t r o m b o s i s a g u d a s , se a d m i n i s t r a h e p a r i n a y l u e g o A C O . ("7"] j~8~| Mltiples i n t e r a c c i o n e s m e d i c a m e n t o s a s : r i f a m p i c i n a i n d u c t o r d e su m e t a b o l i s m o , c o n c e n t r a c i n . Efecto s e c u n d a r i o ms f r e c u e n t e : h e m o r r a g i a , n e c r o s i s cutnea, m a l f o r m a c i o n e s fetales, Antdoto: v i t a m i n a K y p l a s m a . A A S : i n h i b e la C O X p l a q u e t a r i a i r r e v e r s i b l e d u r a n t e el t i e m p o d e v i d a p l a q u e t a r i o ( 1 0 das).
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[TQ~]
19.1. Heparina
Presenta u n e f e c t o a n t l c o a g u l a n t e e n relacin c o n la a n t i t r o m b i n a III.
C o n t r a i n d i c a c i o n e s a b s o l u t a s para el t r a t a m i e n t o c o n Hipertensin arterial m a l i g n a . Sangrado a c t i v o . H e m o r r a g i a cerebral o subaracnoidea. UJ Preguntas MIR 09-10, 112 - MIR 06-07, 116 MIR 01-02, 118, 120 MIR 00-01, 110 - MIR 99-00F, 128 MIR 98-99F, 241 MIR 97-98, 96
heparina
Ciruga o c u l a r , c e r e b r a l o d e mdula e s p i n a l r e c i e n t e .
Efectos s e c u n d a r i o s de la heparina El ms f r e c u e n t e es el s a n g r a d o p o r e x c e s o d e dosis. U n a localizacin p e c u l i a r d e la h e m o r r a g i a es el retroper i t o n e o . Esta posee u n c u a d r o clnico caracterstico c o n d o l o r l u m b a r , sudoracin, signos d e m a l a perfusin
81
perifrica, disminucin de la presin a r t e r i a l , p a l i d e z , t a q u i c a r d i a y a n e m i a q u e se c o r r i g e c o n transfusiones. T r o m b o p e n i a i n d u c i d a por heparina (TIH) (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 6 ) . Es un trastorno i n m u n i t a r i o p r o d u c i d o por el desarrollo de anticuerpos IgG c o n tra el factor IV plaquetario (PFIV) que se presenta entre un 1 % y un 5 % de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores c o n heparina de bajo peso molecular). El mecanismo es m e d i a d o por i n m u n o c o m p l e j o s IgG-heparina. La t r o m b o p e n i a suele ser moderada c o n una mediana de 50-60x103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de t r o m b o c i t o p e n i a grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se han observado c o m p l i c a c i o n e s graves (CID c o n trombosis microvascular). El m o m e n t o en el q u e se p r o d u c e la t r o m b o p e n i a en relacin con la heparina es de especial inters, pues el recuento p l a quetario suele empezar a caer a partir de los 5-10 das desde el i n i c i o de la heparina. Se puede observar una cada ms rpida en el recuento de plaquetas en pacientes q u e han estado expuestos recientemente a la heparina (en los tres meses anteriores) d e b i d o a la presencia de Ac anti-heparina/PFIV o incluso cada de los recuentos das o semanas
ser r e u t i l i z a d o . Se administra por va subcutnea (MIR 09-10, 112) y p u e d e ser usado en caso de T I H c o m o alternativa. N o tiene antd o t o por lo q u e si existe sangrado en el c o n t e x t o de t r a t a m i e n t o c o n f o n d a p a r i n u x , hay q u e usar concentrados de factor VII r e c o m b i n a n t e . El factor VII activa la coagulacin de manera masiva p u e n t e a n d o al resto. Puesto q u e no se d i s p o n e de un anlogo especfico, habr q u e recurrir a activarla de manera masiva m e d i a n t e el uso del factor VII.
34)
I n h i b e n el efecto de la v i t a m i n a K y, p o r t a n t o , la sntesis heptica de los factores II, V I I , IX y X, d a n d o lugar a molculas sin efecto c o a g u l a n te d e n o m i n a d a s PIVKA, q u e presentan falta de carboxilacin del cido glutmico. Los a n t i c o a g u l a n t e s tambin alteran la sntesis de protena a n t i c o a g u l a n t e C y S, q u e tambin d e p e n d e n de la v i t a m i n a K. D e b e tenerse en cuenta q u e , d a d o su m e c a n i s m o de accin, el t i e m p o necesario para una anticoagulacin eficaz es de varios das y q u e , por la misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se d e m o r a unos das tras la suspensin del t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la heparina intravenosa, q u e lo hace en horas (MIR 01 -02, 118). El c o n t r o l de la medicacin a n t i c o a g u l a n t e se realiza por el t i e m p o de p r o t r o m b i n a (MIR 98-99F, 2 4 1 ) . El INR es una m e d i d a de n o r m a l i z a cin del t i e m p o de p r o t r o m b i n a i n t e r n a c i o n a l , y d e b e mantenerse entre 2 y 3 (MIR 97-98, 9 6 ) . El INR d e b e ser m a y o r en caso de vlvulas protsicas mecnicas y e m bolias de repeticin en el seno de t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e oral p r e v i o (2,5-3,5).
FRMACOS RECOMENDAD Almagato Ranitidina Famotidina Pantoprazol Verapamilo Diltiazem Nitroglicerina Furosemida Dlgoxina Captoprll Propranolol Atenolol Losartn Diazepam Imipramina Levodopa Amoxicilina Eritromicina Cloxacilina Miconazol Paracetamol Codena Diclofenaco Ibuprofeno Dlfenhidramida
despus de haber f i n a l i z a d o el tratamiento con heparina. T I H se caracteriza por un a u m e n t o de c o m p l i c a c i o n e s tromboemblicas (sobre t o d o venosas). Aparecen entre el 2 0 % y el 5 0 % de los casos. La t r o m b o p e n i a es mediada por agregacin plaquetaria i n d u c i d a por la heparina. C o m o consecuencia de la agregacin plaquetaria, se libera factor plaquetario IV, q u e es un i n h i b i d o r de la heparina, con lo que se desarrolla trombosis. Se trata retirando la heparina (o productos q u e la contengan), H B P M y a d m i n i s t r a n d o danaparoide, un anlogo de heparina o inhibidores de t r o m b i n a (lepirudina, argatrobn). Osteoporosis. Hipersensibilidad. N e c r o s i s cutnea. Alopecia. H i p o a l d o s t e r o n i s m o p o r d i s m i n u c i n d e sntesis s u p r a r r e n a l d e aldosterona. El antdoto d e la h e p a r i n a es el s u l f a t o d e p r o t a m i n a , a d m i n i s t r a d o a razn d e 1 m i l i g r a m o p o r c a d a 1 0 0 u n i d a d e s d e h e p a r i n a r e c i b i d a s e n la ltima h o r a . Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen caractersticas similares a la H N F , sin embargo, tienen un menor riesgo hemorrgico al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X activado. N o pueden ser utilizadas en la t r o m b o p e n i a inducida por heparina puesto que presentan reactividad cruzada. Tambin tienen m e nos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Se a d m i n i s t r a n por va subcutnea, t i e n e n una v i d a m e d i a ms p r o longada q u e las H N F y no necesitan c o n t r o l de t i e m p o de c o a g u l a cin (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 0 ; MIR 0 1 - 0 2 , 120), a u n q u e su a c t i v i d a d p u e d e ser c o n t r o l a d a m e d i a n t e la determinacin de a c t i v i d a d anti-factor Xa en aquellos pacientes c o n el v o l u m e n de distribucin alterado, e m barazadas y pacientes q u e presentan eventos trombticos a pesar del t r a t a m i e n t o c o n H B P M . Se p u e d e u t i l i z a r en embarazadas a partir del tercer trimestre del e m b a r a z o .
P O T E N C I A N S/ACC Cimetidina
I N H I B E N S/ACC Espironolactona Tiazidas Colestlramina Barbitricos Carbamacepina Haloperldol Fenitona Primidona Rifampiclna Antiserotonnicos Anticonceptivos orales Antidepresivos tricclicos Antihistamnicos Vitamina K Xantlnas
Ticlopidina Fibratos Estatinas IMAO Esteroides Tiroxina Antidiabticos orales Cefalosporinas Aminoglucsidos Eritromicina Isoniacida Fluconazol
RECUERDA L a H B P M no necesita control, e x c e p t o e n pesos extremos y en c i n del factor Xa (Anti-Xa). insufic i e n c i a renal a v a n z a d a . La prueba a realizar en estos casos es la inhibi-
Ampicllina Sulfamidas Tetraciclinas Cloranfenicol Quinololonas Metronidazol Salicilatos AINE (la mayora) Alcohol
El fondaparinux es un anlogo sinttico de una nica secuencia de pentasacridos q u e " i m i t a " interaccin heparina-antitrombina. U n a vez q u e el c o m p l e j o pentasacrido-antitrombina se une al factor Xa, el pentasacrido se disocia del c o m p l e j o antitrombina-Xa y p u e d e 82
Hematologa
Efectos secundarios de los anti-vitamina K El ms f r e c u e n t e es el sangrado por exceso d e a c t i v i d a d . Necrosis cutnea. T i e n e lugar entre el tercer y o c t a v o da d e tratam i e n t o , c o m o c o n s e c u e n c i a d e una t r o m b o s i s extensa d e vnulas y capilares en el t e j i d o c e l u l a r subcutneo. Es ms f r e c u e n t e en personas c o n d e f i c i e n c i a d e protena C y S, pero tambin a p a r e c e n sin estos defectos. Malformaciones fetales. seas, m i c r o c e f a l i a , ceguera, retraso m e n tal ( d e n o m i n a d a embriopata p o r w a r f a r i n a ) . El antdoto es la administracin d e v i t a m i n a K y p l a s m a c u a n d o existen efectos secundarios graves c o m o la h e m o r r a g i a . Puesto q u e los frmacos anteriores tardan t i e m p o en revertir el efecto d e los a n t i - v i t a m i n a K (12-24 h), en situaciones d e e x t r e m a u r g e n c i a se a d m i n i s t r a n c o m p l e jos protrombnicos (revierten el efecto en m i n u t o s ) .
Un paciente con prtesis valvular cardaca metlica, que recibe habitualmente tratamiento anticoagulante oral, necesita ser sometido a ciruga programada por un problema abdominal. Ante el riesgo de sangrado durante la intervencin, es necesario: 1) 2) 3) 4) 5) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde un da antes de la operacin. Suspender el anticoagulante oral seis horas antes de la operacin. Poner transfusin de plasma fresco inmediatamente antes de operar. Realizar la intervencin quirrgica con sumo cuidado, exclusivamente. Realizar la intervencin previa sustitucin del antcoagulante.
exploracin presenta signos de mala perfusin perifrica, palidez, TA 90/60 (previa 140/80), 120 Ipm, auscultacin cardaca y pulmonar normal, abdomen blando, sin ningn signo de irritacin peritoneal y tacto rectal con heces de color normal. Aspirado de sonda nasogstrica de caractersticas normales. Hto 2 9 % (previo 4 5 % ) , Hb 10,5 g/dl (previa 15 g), tiempo de cefalina 3 veces superior al valor basal. Tras ser transfundido, el paciente recupera las cifras de TA y mejora su cuadro de hipoperfusin. Qu exploracin se realizara para establecer la causa del deterioro del paciente? 1) Cammagrafa pulmonar. 2) Endoscopia digestiva alta. 3) Radiografa simple de abdomen en bipedestacin. 4) TC abdominal. 5) Laparotoma exploradora. RC:4
Un paciente, en el tercer da de su ingreso por una trombosis venosa profunda, estando anticoagulado con heparina, presenta dolor lumbar y sudoracin profusa. En la
83
atologa
20.
MIR
Tema del que interesa entender los aspectos bsicos y conocer las principales complicaciones. citosis g r a v e . . . ) . [~2~] [~3~] [~4~]
Aspectos esenciales
Se r e a l i z a t r a s p l a n t e alognico e n a p l a s i a y e n f e r m e d a d e s genticas h e r e d i t a r i a s ( t a l a s e m i a m a y o r , d r e p a n o -
|~5~] [~6~]
Existen otras f u e n t e s d e p r e c u r s o r e s hematopoyticos al m a r g e n d e la mdula sea, c o m o clulas d e c o r d n u m b i l i c a l y aisladas d e sangre perifrica. H a y q u e r e c o r d a r el u s o c l n i c o d e factores d e c r e c i m i e n t o h e m o p o y t i c o : C-CSF (uso e n n e u t r o p e n i a s ) , EPO (anemia secundaria a insuficiencia renal, q u i m i o t e r a p i a , cncer...).
Tipos de enfermedades
Genticas I n m u n o d e f i c i e n c i a s congnitas, g r a n u l o m a t o s i s crnica, sndrome d e C h e d i a k - H i g a s h i . QQ Preguntas Enfermedades del hemate: talasemia m a y o r , d r e p a n o c i t o s i s . Insuficiencias medulares congnitas: a n e m i a aplsica congnita o a n e m i a d e F a n c o n i , sndrome d e Blac- M I R 08-09, 1 1 5 - M I R 06-07, 1 1 8 - M I R 05-06, 1 1 1 - M I R 04-05, 1 1 1 , 2 4 2 - M I R 02-03, 63 - M I R 01-02, 111,115 -MIR 00-01, 103, 104
84
Hematologa
Enfermedades malignas. Leucemias m i e l o i d e s y l i n f o i d e s , l i n f o m a s no h o d g k i n i a n o s , e n f e r m e d a d de H o d g k i n , m i e l o m a mltiple, snd r o m e s mielodisplsicos y a l g u n o s sndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c o m o m i e l o f i b r o s i s . El trasplante p u e d e ser alognico o autlogo.
ped postransfusional p o r p r e n d i m i e n t o de los l i n f o c i t o s i n c l u i d o s en la transfusin en el paciente i n m u n o d e p r i m i d o . Se d e b e irradiar la sangre y c o n c e n t r a d o s p l a q u e t a r i o s desde antes del TPH ( n o r m a l m e n t e el ltim o mes) y p o s t e r i o r m e n t e d u r a n t e un p e r i o d o p r o l o n g a d o . En t r a s p l a n te autlogo p u e d e ser de seis meses a u n ao. En trasplante alognico se debe m a n t e n e r mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r ; despus n o hay consenso y en ocasiones se m a n t i e n e i n d e f i n i d a m e n t e . Se d e b e n realizar transfusiones de plaquetas para m a n t e n e r u n a cifra
Tumores slidos de la edad peditrica y adolescencia c o m o t u m o res g e r m i n a l e s , n e u r o b l a s t o m a , m e d u l o b l a s t o m a , sarcoma d e E w i n g y T u m o r de W i l m s . En estos casos se realiza T P H autlogo.
por e n c i m a del 2 5 % . Las transfusiones de g r a n u l o c i t o s estn en desuso a c t u a l m e n t e por su elevada complicacin. Se podran u t i l i z a r potenc i a l m e n t e slo en casos de i n f e c c i o n e s refractarias a t r a t a m i e n t o a n t i bitico en pacientes neutropnicos graves.
20.5. Complicaciones
(Rgura43)
Infecciones
Vase la Seccin d e Enfermedades
PERIODO CAUSAS
O t r o s datos a tener en cuenta es q u e la reactivacin C M V se sigue d e manera estrecha r e a l i z a n d o d e t e r m i n a c i o n e s d e a n t i g e n e m i a para t r a tar las p o s i t i v i d a d e s d e f o r m a p r e c o z c o n g a n c i c l o v i r o foscarnet. infecciosas. Hay q u e recordar q u e el virus Epstei n-Barr
POSTRASPLANTE INMUNODEFICIENCIA GRMENES MS FRECUENTES 5. aureus, Gramposltivos 5. viridans Enterococo Gramnegativos coli P. P e r i o d o tardo. Primeros 2 aos H i p o e s p l e n i a , dficit h u m o r a l leve P e r i o d o precoz. Riesgo r e l a c i o n a d o con neutropenia prolongada y uso Levaduras Hongos filamentosos aeruginosa Klebsiella Encapsulados Neumococo H. influenzae Candida Aspergillus Otros: (el ms f r e c u e n t e ) Mucor estreptococo
p r o d u c e linfoproliferativos postrasplante.
coagulasa n e g a t i v o
Tambin l l a m a d a sndrome d e o b s t r u c cin sinusoidal heptico. Se p r o d u c e p o r t o x i c i d a d heptica d e b i d a a la q u i m i o t e rapia (sobre t o d o , la c i c l o f o s f a m i d a y el busulfn) y a la irradiacin e m p l e a d a s en el a c o n d i c i o n a m i e n t o pretrasplante. Se caracteriza p o r la aparicin d e ictericia e hiperbilirrubinemia > 2mg/dl, aumento de peso, h e p a t o m e g a l i a d o l o r o s a y ascitis. Es u n a complicacin c o n f r e c u e n c i a grave y se trata c o n d e f i b r o t i d a .
Infecciones fngicas
d e antibiticos P e r i o d o tardo. Riesgo p o r inmunosupresin celular y humoral, enfermedad injerto c o n t r a husped Inmunosupresin celular grave
Fusarium,
Scedosporium,
Herpes v i r u s
I n f e c c i o n e s virales Virus r e s p i r a t o r i o s
Pneumocystis Nocardia,
Otros
H a y q u e recordar q u e , en trminos generales, en el autotrasplante la reconstitucin i n m u n i t a r i a es m u y rpida p o r la n o necesidad d e i n m u nosupresores, y su p r i n c i p a l factor de riesgo i n f e c c i o s o es el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a p r e c o z hasta el p r e n d i m i e n t o . En el trasplante alognico, p o r el c o n t r a r i o , es necesario m a n t e n e r u n t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r y la reconstitucin i n m u n i t a r i a es m u c h o ms lenta, p o r lo q u e los pacientes estn s o m e t i d o s adems a u n alto riesgo i n f e c c i o s o d e r i v a d o d e u n a inmunosupresin celular grave p r o l o n g a d a . Otras c i r c u n s t a n c i a s c o m o la i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r to c o n t r a husped p r o d u c e n a u m e n t o del riesgo f u n d a m e n t a l m e n t e d e i n f e c c i o n e s fngicas. En general se realiza q u i m i o p r o f i l a x i s : A n t i b a c t e r i a n a c o n antibiticos absorbibles, f u n d a m e n t a l m e n t e q u i n o l o n a s , d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a . Antifngica: f r e n t e a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con azoles, f l u c o n a z o l , i t r a c o n a z o l , v o r i c o n a z o l y p o s a c o n a z o l . Se d e b e realizar d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a y al menos dos m e ses postrasplante en alo-TPH. Se d e b e p r o l o n g a r en el t i e m p o en a q u e l l o s casos d e alo-TPH c o n a l t o riesgo d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped y en t o d o s mientras esta complicacin est activa, ya q u e a u m e n t a g r a v e m e n t e el riego d e infeccin fngica p o r Aspergillus y otros f i l a m e n t o s o s . A n t i v i r a l c o n a c i c l o v i r . Frente a reactivaciones d e virus herpes. A l m e n o s u n mes postrasplante. Frente a Pneumocystis. C o n c o t r i m o x a z o l o p e n t a m i d i n a . Se realiza de f o r m a m u y p r o l o n g a d a en alo-TPH, y nunca se debe suspender mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r o EICH activo. 86
M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 8 ; M I R 0 2 - 0 3 , 6 3 ) . Se manifiesta i n i c i a l m e n t e p o r afeccin cutnea [rash) y luego intestinal (diarrea) y heptica. Los m e d i c a m e n t o s u t i l i z a d o s frente a esta complicacin d e b e n ser nmunosupresores y entre ellos destacan: Profilaxis de EICH: los ms utilizados son metotrexato y c i c l o s p o r i n a . Otras o p c i o n e s son g a m m a g l o b u l i n a antitimoctica y t a c r o l i m u s . T r a t a m i e n t o del EICH a g u d o : el t r a t a m i e n t o se basa f u n d a m e n t a l m e n t e en el uso d e esteroides. Otras o p c i o n e s en refractariedad son el m i c o f e n o l a t o , la g a m m a g l o b u l i n a antitimoctica y t r a t a m i e n t o s en investigacin c o m o los a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s , anti-TNF, la fotofresis extracorprea y las clulas m e s e n q u i m a l e s . Esta c o m p l i c a c i n se o b s e r v a a p r o x i m a d a m e n t e en la m i t a d d e los casos. La deplecin d e l i n f o c i t o s T d e l i n j e r t o d i s m i n u y e la f r e c u e n c i a y g r a v e d a d d e la E I C H , sin e m b a r g o , a u m e n t a el riesgo d e recada (por la falta d e l e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a ) y d e f a l l o d e i n j e r t o y p r o d u c e u n e m p e o r a m i e n t o d e la reconstitucin i n m u n i t a r i a postrasplante (MIR 06-07, 118).
Hematologa
Recurrencia d e la leucemia
Es ms f r e c u e n t e e n pacientes q u e n o sufren m a n i f e s t a c i o n e s d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped, lo q u e h a b l a a favor d e u n efecto antileucmico del i n j e r t o en trasplante alognico (MIR 04-05, 111) en trasplante alognico.
M o v i l i z a c i n d e clulas m a d r e d e mdula sea a s a n g r e perifrica. N e u t r o p e n i a post-QT y otras ( n e u t r o p e n i a cclica, sndrome d e Kostmann, S M D ) . SIDA.
Sangre perifrica
T i e n e u n a m a y o r v e l o c i d a d d e p r e n d i m i e n t o d e l i n j e r t o y m a y o r frec u e n c i a d e EICH crnica. C o n la utilizacin d e Q T y/o factores d e c r e c i m i e n t o se c o n s i g u e n m o v i l i z a r precursores hemopoyticos (clulas C D 3 4 ) d e la mdula sea a la sangre perifrica, q u e p u e d e n criopreservarse d u r a n t e aos tras su extraccin. Es la m o d a l i d a d ms f r e c u e n t e m e n t e realizada d e trasplante d e progenitores hemopoyticos.
Factores trombopoyticos
A c t u a l m e n t e inicindose su uso e n la prctica clnica. Slo a p r o b a d o s en p u r p u r a trombocitopnica idioptica. E x p e r i m e n t a l m e n t e e n sndromes mielodisplsicos, recuperacin d e
Cordn umbilical
Su p r i n c i p a l aplicacin es para pacientes q u e precisan trasplante a l o gnico y n o t i e n e n d o n a n t e s f a m i l i a r e s . Presenta m e n o r i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 4 ) .
t r o m b o p e n i a s post-QT o en T P H .
Nio de 8 aos, diagnosticado de leucemia mieloblstica aguda, sometido a trasplante alognico de una hermana HLA idntica, tras acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiacin corporal total. El da +26 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes acompaadas de dolor abdominal, presenta un eritema en palmas, antebrazos y trax, y en la analtica se detecta un aumento de transaminasas discreto, con elevacin importante de la bilirrubina. Cul es el diagnstico ms probable?
1) 2) 3) 4) 5)
Enfermedad injerto contra husped aguda. Enfermedad venooclusiva heptica. Enfermedad por citomegalovirus. Enfermedad por citomegalovirus. Enfermedad injerto contra husped crnica.
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Hematologa
21.
TRANSFUSIN SANGUNEA
Aspectos esenciales
MIR
Tema secundario. Lo ms til es entender que la transfusin de hemates se basa, sobre todo, en la clnica del paciente y que la complicacin postransfusional aguda grave hemoltica es por incompatibilidad ABO. [JJ Se d e b e t r a n s f u n d i r a q u e l p r o d u c t o q u e p r e c i s e el p a c i e n t e (hemates, p l a q u e t a s , p l a s m a o sus c o m p o n e n t e s ) , casi n u n c a sangre c o m p l e t a . rj] La n e c e s i d a d t r a n s f u s i o n a l d e p e n d e , e n las a n e m i a s , ms d e la situacin clnica q u e d e l v a l o r d e h e m o g l o bina del h e m o g r a m a . ["3] En t r a n s f u s i o n e s d e hemates, h a y q u e u t i l i z a r hemates d e l m i s m o g r u p o sanguneo d e l r e c e p t o r , o al m e n o s , q u e el r e c e p t o r n o t e n g a a n t i c u e r p o s c o n t r a los hemates t r a n s f u n d i d o s (los d e l g r u p o ABO s o n n a t u r a l e s , los d e Rh p r e c i s a n c o n t a c t o p r e v i o c o n el antgeno). j"4~| ["5] fe] La r e a c c i n hemoltica a g u d a p o s t r a n s f u s i o n a l g r a v e es m o t i v a d a p o r i n c o m p a t i b i l i d a d ABO. La f i e b r e es la c o m p l i c a c i n p o s t r a n s f u s i o n a l ms f r e c u e n t e . La lesin p u l m o n a r es la causa ms f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d s e c u n d a r i a a transfusin.
Sistema ABO
Los A g del sistema ABO se e n c u e n t r a n n o slo en la m e m b r a n a de los hemates, sino tambin de l e u c o c i t o s y plaquetas, a u n q u e en m e n o r c a n t i d a d , y en clulas epiteliales y endoteliales. Los genes A, B y 0 se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 9. Los dos p r i m e r o s p r o d u c e n e n z i m a s q u e aaden azcares a una sustancia presente en la m e m b r a n a de t o d o s los hemates (sustancia H), q u e as se t r a n s f o r m a en el A g A o B. El gen 0 n o o c a s i o n a ningn e n z i m a , por lo q u e en personas de g r u p o 0 p e r m a n e c e el A g H c o m o tal en la m e m b r a n a . Las personas c o n el l l a m a d o f e n o t i p o B o m b a y carecen de sustancia H en los hemates y, p o r t a n t o , t i e n e n A c naturales anti-A, anti-B y a n t i - H , q u e r e a c c i o n a n c o n t r a los hemates d e personas t a n t o de g r u p o A, B c o m o 0, todas aquellas q u e no t e n g a n tambin f e n o t i p o B o m b a y . En Espaa, las frecuencias a p r o x i m a d a s de los grupos sanguneos son: A y 0 a l r e d e d o r del 4 0 % cada u n o de ellos, B (~ 9 % ) y A B (~ 3 % ) .
Sistema Rh
QD
- MIR -MIR -MIR - MIR
Preguntas
09-10, 07-08, 06-07, 02-03, 107 118 107 69
Es el s e g u n d o en i m p o r t a n c i a y, a u n q u e se han descrito ms d e 4 0 A g asociados al sistema, el ms i m p o r t a n t e es el D, q u e es p o s i t i v o en el 8 5 % d e las personas (Rh + ) , y negativo en el 1 5 % (Rh -). Los genes del sistema se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 1. Los A c anti-Rh son A c i n m u n i t a r i o s (no son naturales, sino q u e se f o r m a n
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Hematologa
tras estmulo antignico, c o m o u n e m b a r a z o o transfusin). Suelen ser IgG, n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o y p r o d u c e n , p o r t a n t o , h e m o l i s i s extravascular. C r u z a n la barrera p l a c e n t a r i a y p u e d e n p r o d u c i r e n f e r m e d a d hemoltica n e o n a t a l .
Plaquetas
Se u t i l i z a n c o n f i n a l i d a d teraputica en h e m o r r a g i a s graves p o r profilcti-
t r o m b o c i t o p e n i a s o trombocitopatas, y c o n intencin
ca en t r o m b o c i t o p e n i a s c e n t r a l e s graves (por d e b a j o d e 10 x 1 0 9
21.2.Transfusiones sanguneas
Se d e b e n t r a n s f u n d i r hemates del m i s m o g r u p o ABO del receptor y, si esto n o es p o s i b l e , hemates c o n t r a los q u e el p l a s m a del receptor n o tenga A c . Para asegurar la c o m p a t i b i l i d a d , se r e a l i z a n pruebas c r u z a das pretransfusionales, q u e m e z c l a n in vitro hemates del d o n a n t e c o n suero del receptor. Las personas d e g r u p o 0, al carecer d e A g A y B, son donantes " u n i v e r s a l e s " , y los d e g r u p o A B , receptores " u n i v e r s a l e s " .
plaquetas/l). En g e n e r a l n o esta i n d i c a d a la transfusin d e p l a q u e t a s e n t r o m b o c i t o p e n i a s perifricas d e o r i g e n i n m u n i t a r i o (PTI y PTT). La dosis h a b i t u a l es d e 1 U p o r cada 10 kg peso del receptor.
Plasma
F u n d a m e n t a l m e n t e se u t i l i z a para t r a t a m i e n t o o p r o f i l a x i s d e h e m o rragias en situaciones c o m o la C I D , exceso d e anticoagulacin oral o hepatopatas graves, y c o m o reposicin en r e c a m b i o s plasmticos en la prpura trombocitopnica trombtica (PTT).
Sangre c o m p l e t a
U n a u n i d a d c o n t i e n e 4 5 0 m i d e sangre. Poco usada en la a c t u a l i d a d , p u e d e estar i n d i c a d a en e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s y en la a n e m i a h e m o rrgica aguda grave, a u n q u e h a b i t u a l m e n t e en este c o n t e x t o se u t i l i z a n c o n c e n t r a d o s de hemates y expansores d e v o l e m i a .
Concentrados de hemates
D a d o q u e la adaptacin de los pacientes a la a n e m i a vara en funcin de la e d a d , la r a p i d e z d e la aparicin d e la a n e m i a y la c o e x i s t e n c i a de otras patologas, es p r e f e r i b l e v a l o r a r la transfusin en funcin d e la clnica ms q u e del v a l o r d e la h e m o g l o b i n a .
I n m u n o g l o b u l i n a s inespecficas
C o m o accin sustitutiva en i n m u n o d e f i c i e n c i a s humorales cong-
En general, el n i v e l d e h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o del q u e se c o n s i d e r a necesario t r a n s f u n d i r es 7 g/dl, o s i e m p r e q u e haya clnica anmica grav e c o m o i n s u f i c i e n c i a respiratoria, i n s u f i c i e n c i a cardaca, disminucin d e l n i v e l d e c o n s c i e n c i a , etc.
A l g u n o s pacientes especiales c o m o a q u e l l o s c o n cardiopata de base o i n s u f i c i e n c i a respiratoria crnica p u e d e n precisar transfusin para m a n t e n e r la h e m o g l o b i n a en 10 g/dl. Situaciones especiales en las q u e la transfusin n o est i n d i c a d a salv o q u e aparezcan niveles e x t r e m o s d e h e m o g l o b i n a o clnica anmica m u y grave son la a n e m i a megaloblstica y la a n e m i a hemoltica. Cada c o n c e n t r a d o d e hemates i n c r e m e n t a la h e m o g l o b i n a en 1g/dl y el h e m a t o c r i t o en u n 3 % .
c o m o la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). El m e c a n i s m o d e accin n o es c o m p l e t a m e n t e c o n o c i d o , p e r o i n c l u y e efectos c o m o el b l o q u e o d e receptores Fe d e los macrfagos, la disminucin d e sntesis de a n t i c u e r p o s , i n c r e m e n t o d e l i n f o c i t o s T supresores y accin d e A c anti-idiotipo.
Leucocitos
Rara v e z se e m p l e a n transfusiones d e g r a n u l o c i t o s en pacientes neutropnicos graves c o n i n f e c c i o n e s graves sin respuesta a a n t i m i c r o b i a n o s . La infusin d e l i n f o c i t o s del d o n a n t e (ILD) se e m p l e a en pacientes leucmicos c o n recada tras trasplante alognico d e p r o g e n i t o r e s h e matopoyticos p o r su efecto i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a . Tambin se han e m p l e a d o l i n f o c i t o s N K sensibilizados para neoplasias slidas c o m o el m e l a n o m a y el c a r c i n o m a renal c o m o nmunoterapia.
Complicaciones agudas
Reaccin hemoltica a g u d a La ms grave es la i n c o m p a t i b i l i d a d ABO (MIR 0 6 - 0 7 , 107). Cursa c o n fiebre, escalofros, l u m b a l g i a , h e m o l i s i s intravascular c o n h e m o g l o b i n u r i a , hipotensin, fracaso renal a g u d o y C I D (MIR 07-08, 118). Se trata c o n hidratacin, a u m e n t o de v o l e m i a , alcalinizacin urinaria para evitar la precipitacin de la h e m o g l o b i n a en los tbulos renales y, en su caso, m e d i c a m e n t o s presores y m a n e j o de la C I D .
Complicaciones retardadas
Reaccin hemoltica retardada Por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh o de otros antgenos eritrocitarios menores c o m o el Kell en pacientes i n m u n i z a d o s q u e desarrollan respuesta i n m u n i t a r i a secundaria tras la transfusin. La hemolisis suele extravascular y leve.
Enfermedad injerto contra husped postransfusional (MIR 09-10,107) Por transfusin en las unidades de linfocitos T del donante que pueden
Reaccin febril no hemoltica Cursa c o n fiebre y escalofros, y es la complicacin transfusional ms f r e c u e n t e . Es m o t i v a d a por sensibilizacin del p a c i e n t e a antgenos leuc o c i t a r i o s o plaquetarios o existencia de c i t o c i n a s en la muestra transfundida.
prender en pacientes i n m u n o d e p r i m i d o s . N o tiene tratamiento eficaz y, para su prevencin, se realiza irradiacin g a m m a de las unidades transfundidas. Est i n d i c a d a la irradiacin de los c o m p o n e n t e s sanguneos celulares en los pacientes c o n inmunosupresin celular T e x t r e m a : Trasplante autlogo y alognico de progenitores hemopoyticos. N e o n a t o s pretrmino o c o n bajo peso. Exanguinotransfusiones transfusiones intratero. Pacientes s o m e t i d o s a t r a t a m i e n t o s c o n alto efecto i n m u n o s u p r e s o r T c o m o f l u d a r a b i n a (tratamiento LLC), g a m m a g l o b u l i n a antitimoct i c a , etc. Esta ltima indicacin es ms d i s c u t i d a . Pacientes c o n l i n f o m a de H o d g k i n . y
Reaccin alrgica En f o r m a de p r u r i t o , u r t i c a r i a , b r o n c o e s p a s m o o i n c l u s o reaccin anafilctica. Se p r o d u c e por alergia a protenas del p l a s m a . O c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en pacientes c o n d e f i c i e n c i a de IgA y Acanti-lgA.
E n f e r m e d a d e s infecciosas Lesin pulmonar Es la causa ms frecuente de m o r t a l i d a d secundaria a transfusin y es m o t i v a d a por A c , g e n e r a l m e n t e del d o n a n t e , a n t i g r a n u l o c i t a r i o s q u e o c a s i o n a n a c u m u l o l e u c o c i t a r i o c o n degranulacin y liberacin de c i tocinas en la circulacin p u l m o n a r q u e p r o d u c e a u m e n t o de p e r m e a b i l i d a d vascular y e d e m a p u l m o n a r . Hemosiderosis Por a c u m u l o de h i e r r o en pacientes c o n transfusiones mltiples de f o r Infecciones a g u d a s por bacteriemia por sobrecrecimiento bacteriano en las u n i d a d e s sanguneas ma crnica. Se trata c o n quelantes del h i e r r o c o m o d e s f e r r o x i a m i n a (subcutnea) o deferasirox (oral). Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, p r o t o z o o s ( p a l u d i s m o , babesiosis, e n f e r m e d a d de Chagas y sfilis se p u e d e n t r a n s m i t i r por va t r a n s f u sional), virus (hepatitis B y C, retrovirus c o m o V I H , p a r v o v i r u s , EBV) y priones. CMV,
Una mujer de 68 aos, sin aparentes factores de riesgo cardiovascular, ingresa en la Unidad Coronaria del Hospital por un cuadro agudo de cardiopata isqumica. En la analtica realizada a su llegada, se objetiva una anemia (Hb 8 g/dl) previamente no conocida. En este caso, la actitud ms adecuada con respecto a la anemia es: 1) 2) Actitud expectante, ya que slo se debe transfundir la anemia sintomtica. Transfundir hemates.
3) 4) 5)
Transfundir sangre total. Instaurar tratamiento con eritropoyetina. Administrar hierro intravenoso.
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Hematologa
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