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cia. Estos dos estudios comprometieron 500 pacien-

tes. Los resultados fueron inequvocos. Los pacien-
tes que recibieron plasmafresis antes de las 2 se-
manas de iniciados los sntomas tuvieron un curso
significativamente ms corto que aquellos pacien-
tes que no lo recibieron. La plasmafresis requiere
la colocacin de un cateter central y se realiza en 7
das los das 1, 3, 5 y 7 con un volumen de 50 ml/kg.
Posteriormente el grupo alemn de estudio del
Guillain Barr demostr que altas dosis de
gammaglobulina endovenosa (400 mg/kg/dosis/da
en 5 das) tambin era efectiva en acelerar la recu-
peracin. Un tercer estudio evalu el uso de
gammaglobulina versus plasmafresis y una terce-
ra lnea con ambos combinados. No se encontra-
ron diferencias significativas entre la gammaglobu-
lina y la plasmafresis, y la combinacin de ambas
slo mostr una tendencia favoreciendo esta lnea.
Un estudio reciente del grupo francs de Guillain
Barr indic que dos intercambios son suficientes
en los casos leves y que 4 son preferibles en casos
moderados y severos. Seis intercambios no mos-
traron beneficio adicional sobre 4. Se cree que es-
tas inmunoterapias no son efectivas si se usan lue-
go de las tres semanas de iniciados los sntomas.
El pronstico global del Sndrome de Guillain
Barr es bueno, con un 85% de sobrevivientes con
buena recuperacin. Los factores de mal pronsti-
co son la edad avanzada, la infeccin con C. jejuni,
la marcada reduccin de los potenciales motores y
el ataque fulminante y severo. An en estos pa-
cientes la inmunoterapia mejora en forma signifi-
cativa el pronstico comparado con los que no la
recibieron. Es por esto que medidas activas ya sea
plasmafresis o gammaglobulina endovenosa estn
indicadas en todos los pacientes con Sndrome de
Guillain Barr y deben ser comenzados cuanto an-
tes despus del diagnstico.
J Child Neurol 2000; 15:183-191
THE NEW ENGLAND J OURNAL OF MEDI CI NE 6
9 1 8
I nfeccin por el virus de Epstein Barr (VEB)
J.I. COHEN
(Seccin de Virologa Mdica, Laboratorio de Investigaciones Clnicas, Instituto Nacional de Alergia y Enfermeda-
des Infecciosas, Bethesda, EE.UU.)
I NTRODUCCI N
l virus de Epstein Barr (VEB) se descubri
hace treinta y seis aos en clulas cultivadas
de un linfoma de Burkitt. En 1968 se describi como
el agente etiolgico de la mononucleosis infeccio-
sa. El ADN del VEB se detect en 1970 en tejidos
de pacientes con carcinoma nasofarngeo.
En los aos 80 se relacion con el linfoma no
Hodgkin y con la leucoplaquia oral en pacientes con
SIDA.
Posteriormente tambin se encontr en teji-
dos con otros tumores como los linfomas de clulas
T y la enfermedad de Hodgkin.
El 90% de las personas adultas tienen
serologa positiva para el VEB y persiste en forma
latente de por vida.
Tiene semejanza en la secuencia gentica con
los VEB de los primates y probablemente derive
de ellos.
E
La infeccin por el virus de Epstein Barr puede ser asintomtica o con sntomas poco
especficos en lactantes y nios pequeos o presentarse como una enfermedad con los
sntomas caractersticos de la mononucleosis infecciosa en adolescentes y adultos.
Pero en forma menos frecuente puede presentarse con anemia hemoltica, trombocitopenia,
anemia aplsica, miocarditis, hepatitis, lceras genitales, ruptura esplnica, rash y con
complicaciones neurolgicas como sndrome de Guillain Barr, encefalitis y meningitis.
En pacientes con inmunodeficiencia, el VEB se asocia con la enfermedad linfoproliferativa.
No existe un tratamiento especfico y el uso de corticoides est limitado a algunas
complicaciones. Se est ensayando la vacunacin en poblaciones de alto riesgo.
6 C O R R E O D E L A S A P
CARACTER STI CAS VI ROLGI CAS
Repl i caci n
El VEB es un miembro de la familia de los
herpes virus. El genoma viral se encuentra en una
nucleocpside, rodeado por una envoltura viral.
Antes que el virus ingrese a las clulas B, la
glicoprotena de su envoltura, gp 350, se une al re-
ceptor viral, la molcula CD 21.
Los humanos, por lo general, se infectan por
el contacto con secreciones orales. El virus se re-
plica por lo general en las clulas epiteliales de la
orofaringe y las clulas B se infectan posteriormente
al contactarse con estas clulas.
I nfeccin latente
Las clulas B con memoria latente son el si-
tio de permanencia del VEB en el organismo.
El tratamiento con aciclovir elimina los portadores
orofarngeos del VEB, pero no modifica el nmero
de clulas B infectadas en sangre.
Alrededor de 100 genes virales se expresan
durante la replicacin, pero slo 10 lo hacen duran-
te el perodo de latencia. Esta limitada expresin
gentica de las protenas virales, impide que sean
reconocidas por las clulas T citotxicas.
Respuesta inmune al VEB
La infeccin por el VEB resulta en una res-
puesta humoral y celular al mismo tiempo.
La respuesta inmune celular es la ms importante
para el control de la infeccin.
Las clulas supresoras naturales y las clu-
las T citotxicas: CD4+y CD8+, T citotxicas, con-
trolan la proliferacin de las clulas B infectadas
durante la infeccin primaria.
La capacidad del virus para persistir en el
organismo, a pesar de la potente respuesta inmune,
indica que el virus desarrolla estrategias para eludir
al sistema inmune.
S NDROMES CL NI COS
Mononucleosis infecciosa
Por lo general, las infecciones en lactantes y
nios son asintomticas o con sntomas poco espe-
cficos, pero en los adolescentes y adultos suele pre-
sentarse como una enfermedad (mononucleosis in-
fecciosa propiamente dicha) con sntomas ms
caractersticos de MI.
Alrededor de un 50% manifiesta la trada de
fiebre, linfadenopatas, y faringitis. Ms del 10%
presenta esplenomegalia, petequias en el paladar y
hepatomegalia.
Se puede observar, aunque con menor fre-
cuencia, anemia hemoltica, trombocitopenia, ane-
mia aplsica, miocarditis, hepatitis, lceras geni-
tales, ruptura esplnica, rash, y complicaciones
neurolgicas como Guillain Barr, encefalitis y
meningitis. Los pacientes presentan leucocitosis con
aumento de los monocitos y linfocitos atpicos,
anticuerpos heterfilos, y aumento de enzimas he-
pticas. Los linfocitos atpicos son clulas T prima-
rias, que estn respondiendo a la infeccin de las
clulas B. La mayora de los sntomas de la
mononucleosis son atribuidos a la proliferacin y
activacin de las clulas T. Slo existe un bajo por-
centaje de clulas B perifricas infectadas.
La activacin de las clulas B infectadas por
el VEB causa la produccin de anticuerpos
policlonales, anticuerpos heterfilos y ocasionalmen-
te un aumento de crioaglutininas, crioglobulinas,
anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo.
I nfeccin crnica activa por el VEB
Constituye un desorden poco frecuente que
se caracteriza por la presencia de las siguientes
caractersticas: 1) Enfermedad severa de ms de 6
meses de duracin que comienza como una infec-
cin primaria o que est asociada con elevados t-
tulos de anticuerpos para el VEB. 2) Evidencia
histolgica de compromiso de rganos, tal como
neumonitis, hepatitis, hipoplasia de mdula sea, o
uveitis. 3) Demostracin de antgenos del ADN de
VEB en los tejidos.
Se observa un aumento importante en los
ttulos especficos de anticuerpos, en contraste
con el sndrome de fatiga crnica, en el que se
puede observar un ligero aumento de anticuerpos
del VEB y de otros virus.
Enfermedad Linfoproliferativa
ligada al X
Es una enfermedad hereditaria de los hom-
bres, que imposibilita el control de una infeccin
provocada por el VEB. Entre 161 pacientes que
padecan esta enfermedad, el 57% muri de
mononucleosis, el 29% present hipogammaglo-
bulinemia adquirida y el 24% present linfomas
malignos.
El gen del cromosoma X que es mutado en
esta enfermedad se identific como SAP (para se-
alar a la protena asociada con la molcula de ac-
tivacin del linfocito-SLAM).
El mal funcionamiento (o la deformacin) del
SAP en aquellos pacientes con enfermedad linfo-
proliferativa ligada al X, produce una interaccin
C O R R E O D E L A S A P 7
anormal de las clulas T y B, lo que resulta en un
crecimiento no controlado de clulas B infectadas
con VEB.
TUMORES ASOCI ADOS CON EL VEB
Carcinoma nasofarngeo
Este carcinoma predomina en el sur de Chi-
na (incidencia de 50/100.000 personas/ao), norte
de Africa y Alaska.
Alrededor de 100% de los carcinomas
anaplsicos o pobremente diferenciados contiene
genomas del VEB. Este genoma se encuentra en
las clulas epiteliales transformadas. Los pacien-
tes suelen presentar ttulos elevados de Ig A contra
protenas estructurales del VEB. La medicin de
estos anticuerpos se utiliza en China para la detec-
cin precoz de carcinoma nasofarngeo y para la
valoracin de la respuesta al tratamiento, ya que un
aumento de estos ttulos se relaciona con un mal
pronstico.
Linfoma de Burkitt
Es un linfoma de clulas B pequeas con un
alto grado de malignidad.
En frica se relaciona con una infeccin por
plasmodium falciparum y los tumores aparecen en
la mandbula. Ms de un 90% de estos casos se
asocian al VEB.
La infeccin por malaria disminuye las clu-
las T que controlan la proliferacin de clulas B
infectadas por el VEB.
Este linfoma contiene una translocacin
cromosmica en los cromosomas 8 y 14, 22 2.
Los estudios epidemiolgicos ubican al VEB como
el agente causal del linfoma de Burkitt; los nios
con ttulos altos de anticuerpos presentaron un alto
riesgo de padecer un linfoma de Burkitt. Se encon-
tr en el tejido del linfoma VEB-ADN y tambin
en los genomas de VEB, lo que indica que el tumor
proviene de una clula infectada por el VEB.
Enfermedad de Hodgkin
El ADN del VEB se detect en un 40-60%
de los pacientes que padecen esta enfermedad en
los EE.UU. El genoma del VEB est presente en
las clulas de Reed Sternberg y los genomas virales
son monoclonales.
El VEB se encuentra en los tumores de
celularidad mixta o subtipos con deplecin de
linfocitos ms frecuentemente que en los otros
subtipos de tumores.
Enfermedad linfoproliferativa
El VEB se asocia con la enfermedad linfo-
proliferativa en pacientes con inmunodeficiencia
congnita o adquirida (pacientes con trasplantes de
rganos y pacientes con VIH).
Estos pacientes tienen la inmunidad celular
disminuida y por lo tanto no controlan la prolifera-
cin de las clulas B infectadas por el VEB.
Presentan sntomas de mononucleosis infec-
ciosa con fiebre y una linfoproliferacin localizada
o generalizada que envuelve los ndulos linfticos,
hgado, pulmn, rin, mdula sea, sistema ner-
vioso central o intestino delgado.
Los pacientes que reciben anticuerpos
antilinfocitos por mismatch de mdula sea, pade-
cen enfermedad por CMV o infeccin primaria
adquirida por EVB. Despus de recibir el trasplan-
te tienen alto riesgo de enfermedad linfo-
proliferativa. Se detect un aumento de carga viral
en sangre perifrica en pacientes antes del desa-
rrollo de la enfermedad y estos niveles disminuyen
con un tratamiento efectivo.
Los tejidos de pacientes con VEB enferme-
dad linfoproliferativa, muestran hiperplasia de c-
lulas plasmticas, linfoma de clulas B, o linfoma
inmunoblstico. El diagnstico se realiza por demos-
tracin de VEB ADN, RNA o protenas en el teji-
do de biopsia.
EL VEB Y EL SI DA
Los pacientes con VIH tienen 10-20% ms
circulacin de clulas B infectadas por VEB que
los individuos sanos.
Las clulas T de los pacientes con VIH son
menos efectivas para suprimir las clulas infecta-
das. Las infecciones descriptas en estos pacientes
son leucoplaquia oral, neumona intersticial linfoidea
y linfoma no Hodgkin.
Leucoplaquia oral
Se ve tambin en pacientes trasplantados. Se
presenta en la mucosa oral como una lesin
sobreelevada, blanca, corrugada, sobre la mucosa
oral, generalmente en la amgdala. Se trata de una
hiperplasia no maligna de clulas epiteliales. Se as-
lan partculas de EVB ADN y de herpes virus en
una misma lesin.
Pneumonitis intersticial linfoidea
Ocurre con mayor frecuencia en nios con
VIH, pero tambin se ha descripto en adultos. Se
trata de un infiltrado pulmonar intersticial difuso,
debido a una ocupacin de los septum alveolares
con linfocitos, clulas plasmticas e inmunocitos.
8 C O R R E O D E L A S A P
Linfoma no Hodgkin
El VEB se observ en biopsias de ndulos
de apariencia benignas en pacientes con VIH,
quienes posteriormente presentaron linfoma no
Hodgkin. Cerca de un 50% de estos tumores con-
tienen ADN de VEB.
La mayora son linfomas inmunoblsticos (se
presentan en pacientes en estados avanzados del
Sida, en quienes el imunocompromiso es severo) o
linfoma de Burkitt (en los pacientes con VIH, sin
severa inmunosupresin).
Los linfomas del sistema nervioso central se
encuentran en pacientes con recuentos muy bajos
de CD4 y generalmente son inmunoblsticos.
EL TRATAMI ENTO DEL VEB
Mononucleosis infecciosa
No existe un tratamiento especfico. El
aciclovir inhbe la replicacin viral pero no se ob-
serva un efecto significativo sobre los sntomas de
la enfermedad (ya que stos se deberan a una res-
puesta inmune al contacto con el virus).
Por lo general no se recomienda tratamiento
con corticoides que si bien acortan la duracin de
la fiebre y los sntomas orofarngeos asociados con
la mononucleosis, se lo ha asociado a un aumento
de algunas complicaciones. Por ello, el tratamiento
con corticoides debe reservarse en caso de com-
plicaciones severas como la obstruccin de la va
area superior, anemia hemoltica aguda, compro-
miso cardaco, o la enfermedad neurolgica.
Un estudio controlado doble ciego combin
la terapia con aciclovir ms la prednisolona en
mononucleosis no complicadas y mostr que este
tratamiento no afect la duracin de la enferme-
dad, ni acort el retorno a la actividad laboral de los
enfermos.
Leucoplaquia oral
El Aciclovir resulta efectivo para tratar la
leucoplaquia oral, pero las recurrencias son frecuen-
tes despus de suspender el tratamiento.
Enfermedad linfoproliferativa
El tratamiento incluye una reduccin de la
terapia inmunosupresora, cuando es posible y con
esta estrategia se puede lograr una resolucin com-
pleta de algunas lesiones.
Se puede realizar exresis quirrgica o irra-
diacin de lesiones localizadas (sobre todo
gastrointestinales) El aciclovir inhbe la replicacin
en lneas celulares pero no tiene efecto en episomas
de clulas en latencia de la infeccin.
El interfern alfa result efectivo en algunos
pacientes (en un estudio, 8 de 14 pacientes respon-
dieron con regresin total de las lesiones).
El tratamiento con anticuerpos monoclonales
se utiliz con un 61% de efectividad, pero no se
aprob su uso clnico.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal
contra el antgeno CD20 de las clulas B que fue
recientemente aprobado por la FDA para su
uso en linfomas no
Hodking de bajo gra-
do de malignidad.
Tambin ha sido usa-
do en pacientes con
enfermedad linfopro-
l i ferati va postras-
plante pulmonar.
La quimiotera-
pia citotxica result
efectiva en pacientes
que no responden a
otros tratamientos.
PREVENCI N Y
VACUNAS
Desde que la
mayora de los casos
de enfermedad linfo-
proliferativa se debe a
la proliferacin de las
clulas B pluripoten-
ciales, se puede redu-
cir la frecuencia de
enfermedad mediante
el trasplante de mdu-
la deplecionada de c-
lulas B.
El tratamiento
preventivo con aciclo-
vir o ganciclovir duran-
te la terapia con anticuerpos antilinfocitos, o al co-
mienzo del trasplante, reduce la frecuencia de en-
fermedad linfoproliferativa en relacin con los con-
troles anteriores.
La vacunacin contra el VEB puede ser efec-
tiva en pacientes seronegativos. Se estn realizan-
do estudios en pediatra en poblaciones de alto ries-
go con vacuna viral usando la protena GP 350.
Tambin se est ensayando la vacunacin con
pptidos del VEB que activan inmunidad celular y
humoral en humanos.
N Engl J Med 2000; 343:481-492
No existe un
tratamiento especfico
para la mononucleosis
infecciosa. El aciclovir
inhbe la replicacin
viral pero no tiene
efecto sobre los
sntomas de la
enfermedad.
El tratamiento con
corticoides debe
reservarse para
complicaciones
severas como la
obstruccin de la va
area superior, anemia
hemoltica aguda,
compromiso cardaco
o la enfermedad
neurolgica.