TOXICOCINTICA

Dr. Carlos Garca Bustamante

Toxicocintica. Definicin

Es el estudio del curso temporal del xenobitico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

Toxicocintica
Exposicin Vas de exposicin Fenmenos de la exposicin
Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos

Toxicocintica
Absorcin

Grado de ionizacin Coeficiente de particin pKa Tamao Lipofilicidad Solubilidad

Mecanismos de transporte

Pasivo Activo FiltracinEndocitocis

Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos. Vas: inhalatoria, cutnea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral.

Absorcin

Es el ingreso del xenobitico en la sangre, atravesando las distintas barreras biolgicas.

Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso: 1. Pequeo radio atmico o molecular. 2. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada. 3. Paso de la forma no ionizada.

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular
> dificultad < dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

PH

cido benzoico

% no inoizado 99,9 99 90 50

Anilina

% no ionizado

1 2 3 4 5 6 7

COOH

NH3+

0,1 1 10
NH2

COO

10 1 0,1

50 90 99

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

Mecanismos de transporte
Difusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin. Filtracin por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis

TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:
1. 2. 3. 4. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LPIDOS. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIN. SUSTANCIAS DE PEQUEO TAMAO Y PM 100 200.(4 AMSTRONG).

Difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos. La velocidad de difusin se basa en la ley Peso o tamao de Fick: molecular

Vd= KA (C1-C2)/d

K: ctte de difusin

Forma Grado de ionizacin Liposolubilidad

A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.

d: grosor

Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.(PM menor 100)

Difusin facilitada
CARACTERISTICAS
1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN. NECESITA DE UN CARRIER. NO NECESITA DE ENERGA.

2. 3.

Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIN.
REQUIEREN DE CARRIER

2.

3.

SE NECESITA ENERGA. (ATP)

Endocitosis
CARACTERISTICAS: 1. 2. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.

Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorcin

Estudia el paso de los txicos a travs de las membranas biolgicas hasta llegar a la circulacin.

Absorcin

respiratoria:

Rpida y completa Factores: gran tamao de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por va respiratoria (cont.)

Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin. La toxicidad depender de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorcin cutnea

Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayora de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorcin segn regin anatmica.

Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

Absorcin gastrointestinal

Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas. El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado. Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).

Factores fsico - qumicos

pH

del medio pK de la droga

Velocidad de absorcin en el I.D

1. 2. 3.

4.

Velocidad de evacuacin gstrica. Peristaltismo intestinal. Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin (liposolubilidad). Presencia de alimentos.

Distribucin

Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico). Slo la fraccin libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. Tambin influye el coeficiente de particin L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula.

Acumulacin selectiva de los txicos

Organoclorados y solventes polares Tejido nervioso y adiposo

Plomo y flor

Huesos
Uas y pelo Rin

Arsnico
Mercurio

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Melanina de ojo

Compuestos policclicos aromticos

Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

Huesos y dientes

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Barrera hematoenceflica

Organofosforados y organoclorados Monoxido de carbono Arsnico Tetraetilo de plomo Organomercuriales Tetracloruro de carbono Cloroformo

Mercurio

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Placenta
DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol

Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados (BPC)

Biotransformacin

Transformacin de los xenobiticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilitara su eliminacin. Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado. Biotransformacin mediante mecanismos enzimticos localizados especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.

Biotransformacin
Puede eliminarse sin alteracin.
Protxicos Experimentar transformaciones que faciliten la eliminacin. Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica

Sustancia

Fases de la biotransformacin

1.

Fase 1:
Compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

2.

Oxidacin

Reduccin

Hidrlisis

Biotransformacin

1. 2.

Fase 2
Son reacciones de conjugacin. Se unen covalentemente al compuesto: cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

3.

Metabolitos
El proceso de metabolizacin tiene inters toxicolgico: 1. Se puede engendrar una sustancia ms txica. Ej . Insecticidas organofosforados. 2. Explica el mecanismo patognico y es de aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin. Ej. Alcohol, superoxidacin etc.

Excrecin

Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

Excrecin Renal
Filtracin glomerular:

Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas.

Secrecin tubular:

Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo.

Reabsorcin: Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo.

Excrecin fecal

Otras vas de excrecin

Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lgrimas. Pelo. Semen

Toxicodinmica

Estudio de la manera de cmo los xenobiticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.

Importancia del estudio del mecanismo de accin

1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicacin. 2. Estudiar el desarrollo y uso de un antdoto. 3. Aplicar pruebas diagnsticas. 4. Comprender las alteraciones producidas a nivel bioqumico.

Mecanismos de accin

Especfico

Inespecfico

Afectacin de la integridad de la estructura celular (Accin inespecfica)

Causticacin

Destruccin celular total

Necrosis

Alteracin de la membrana Alteracin de los organelos

Modificado del Dr. Diego Gonzlez Machn Asesor en Toxicologa CEPIS/OPS

Alteracin de la funcin celular (Accin especfica)

Modificacin de la actividad Enzimtica
-Estereoisomera de molculas orgnicas -Elementos metlicos que bloquean los grupos tioles enzimticos. -Sustancias que copulan con los elementos metlicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la funcin enzimtica Ej.: SH2, HCN, CO etc.

Reduccin de complejos protectores

Alteracin de la funcin celular (Accin especfica)

Desacoplamiento de protenas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Modificaciones de la reproduccin celular

MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA
Saturacin Inhibicin Induccin

Modificaciones de la actividad enzimtica

Saturacin de enzimas especficas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas.

El sustrato alcanza niveles txicos en las clulas o en los fluidos extracelulares.

Un ejemplo de saturacin metablica es el que resulta en la induccin de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos ltimos son productos de la biotransformacin de la anilina.

Inhibicin enzimtica
Puede ser:

IRREVERSIBLE: especfica como es el caso de la inhibicin de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecfica como en los metales. Ej.: plomo, arsnico, mercurio. REVERSIBLE: Intoxicacin por carbamatos.

Ejemplos de productos qumicos cuyo mecanismo es la inhibicin enzimtica y tipo de dao que producen:
PRODUCTO QUMICO
CNH, SH2, CO Organofosforados Carbamatos Plomo Arsnico

ENZIMA INHIBIDA
Citocromo oxidasa Acetilcolinesterasa Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Piruvato deshidrogenasa

FUNCIN ALTERADA
Respiracin celular Transmisin sinptica colinrgica Sntesis hemtica

Catabolismo oxidativo

Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica de su conocimiento.

Para el diagnstico:

Cuando las alteraciones enzimticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biolgico en la fase subclnica.
Ej. Intoxicacin por plomo

Factores que modifican la toxicidad de los agentes qumicos

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los signos y sntomas que a menudo se dicen son patognomnicos para un episodio txico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicacin

Factores que modifican la toxicidad.

Factores que dependen del medio ambiente. Condiciones climticas y meteorolgicas. - Temperatura

A altas temperaturas la velocidad de Rx aumenta, adems modifica la vasodilatacin superficial (para favorecer o reducir las prdidas de calor) con lo cual altera el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de txico que llega a los receptores. Ej. saturnismo

Factores que modifican la toxicidad.

Presin

Ley de Le Chatelier (la velocidad de las rxs qumicas es proporcional a la presin).

Factores propios del individuo.

Raza Especie Sexo Edad Estado de salud Dieta Idiosincrasia

FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO

ESTADO DE SALUD
Insuficiencia heptica (por reduccin de la capacidad metabolizante general) Insuficiencia renal

+
Insuficiencia heptica Aumentan la vida media del txico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo

EDAD Y MADUREZ:
Caractersticas de las edades que influyen en la toxicidad:

Nios
Absorcin: Vaciamiento gstrico lento y aumento de la absorcin intestinal por mayor permeabilidad La absorcin drmica est aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.) Metabolismo: Los procesos metablicos no estn desarrollados. El sistema enzimtico no est suficientemente estimulado para metabolizar xenobiticos, por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD GERITRICA Deterioro de la funcin heptica y renal. Incremento del pH del jugo gstrico. Disminucin de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa.

Menor proporcin de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras.

Aumento del tejido adiposo y disminucin de la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETTICOS

Dietas bajas en protenas pueden producir: Disminucin de los niveles plasmticos de albmina, lo que implica un aumento de la fraccin libre de txico no ligado a protenas y por consiguiente una toxicidad aumentada.

Disminucin del nivel de enzimas microsomales hepticas y una consiguiente alteracin en el metabolismo de los txicos.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETTICOS

Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la absorcin de drogas Por ejemplo: El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorcin. El alimento rico en grasa, aumenta la absorcin de la griseofulvina; tambin de ciertos plaguicidas.

SEXO

Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y crnicos del alcohol

Factores que modifican la toxicidad.

Factores derivados de las condiciones de administracin o absorcin del txico. Va de absorcin. Concentracin del txico. Composicin Rapidez de administracin. Coincidencia con otras drogas.

Dosis y concentracin
Cualquier sustancia puede ser txica en dependencia de la dosis a la que se administra. Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un qumico.

Composicin
Es frecuente el criterio de considerar el txico como sustancia nica, y no como formulacin. Ejemplos Plaguicidas que tienen como vehculo un hidrocarburo. Adicin a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial txico.

Composicin del agente qumico

IMPORTANTE

La posibilidad de que la exposicin txica puede ser el resultado de uno o ms agentes qumicos.

Propiedades fsico - qumicas

Estado fsico: gas, lquido, slido pH Estabilidad qumica Cambio estructural Presin de vapor: Importante cuando la va de exposicin es la inhalatoria. Grado de ionizacin Coeficiente de particin

Estructura Qumica
Cambios pequeos en la estructura pueden acompaarse de cambios profundos en la toxicidad Las caractersticas estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reaccin y por tanto la toxicidad

Estabilidad Qumica

Cules son los productos de descomposicin formados durante el almacenamiento? Los productos de la descomposicin son mas activos que el compuesto original? Se descompone el producto por accin de la luz, el calor u otros factores ambientales? Cambia el producto cuando se adiciona agua?

En conclusin, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto qumico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues ste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos.