Centro de Informacin y Asesoramiento Toxicolgico Mendoza Plan de Emergencias Mdicas y Catstrofes Ministerio de Desarrollo Social y Salud Cnel.

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RECOMENDACIONES PARA LA ATENCIN DE LAS INTOXICACIONES POR AGENTES ANTICOLINESTERSICOS ORGANOFOSFORADOS YCARBMICOS
A. Sergio Saracco Mdico Toxiclogo

INTRODUCCIN
Desde la restriccin del uso de los insecticidas organoclorados, los insecticidas organofosforados o COFA (compuestos rgano fosforados anticolinesterasa), se han convertido en los insecticidas de mayor uso. Se encuentran registrados numerosos formulados que poseen generalmente alto riesgo de toxicidad aguda y subaguda. Los organofosforados son utilizados en la agricultura, el hogar, la jardinera y en la prctica veterinaria, al igual que los N-metil carbamatos. Los organofosforados son steres del cido fosfrico, con estructura qumica inestable. Se hidrolizan fcilmente en medio alcalino y tienen baja persistencia en el ambiente. Todos comparten un mecanismo comn de inhibicin irreversible de la colinesterasa, pudiendo causar sntomas similares. Sin embargo, existe una gran variabilidad entre la toxicidad de los diferentes agentes de esta gran familia de insecticidas, junto a una notable variacin en cuanto a la absorcin cutnea y el depsito en tejidos grasos, lo que hace que su identificacin y manejo especfico sea relevante. La mayor incidencia de intoxicaciones por estos compuestos se observa en primavera y verano, por ser la poca de mayor utilizacin. El escaso conocimiento sobre la peligrosidad de estos qumicos, sus mltiples vas de absorcin y su uso indiscriminado, hacen que se transforme en el responsable de un alto nmero de intoxicaciones e inclusive muertes.

FUENTES
Los organofosforados son plaguicidas que se presentan en forma de lquidos, polvos, pastas o gel. Gran parte de insecticidas y otros plaguicidas, lo tienen incluido en su formulado.

PRODUCTOS COMERCIALES
ORGANOFOSFORADOS Clorpirifos Azinfos metil Metamidofos Mercaptotion Dimetoato Metidation Lorsban - Ecthol
Cotnion - Gusathion

N-METIL CARBAMATOS Carbofuran Carbaril Aldicarb Metomil Furadan Sevin Temik Lannate

Tamaron - Tamidex Malation - Hunter Perfekthion - Rogor L Supracid

Se mencionan a los insecticidas de N-metil carbamatos, por compartir con los organofosforados la capacidad de inhibir las enzima acetilcolinesterasa. Esta situacin hace que la sintomatologa sea similar durante las exposiciones agudas y crnicas de estos compuestos. Que , que pueden ocurrir por diferentes rutas, ya que es absorbido por inhalacin, ingestin y algunos por piel. Sin embargo, debido a la afinidad cintica un tanto diferente de la reaccin enzima-sustrato y la posterior hidrlisis a las colinesterasas de estos compuestos, en comparacin con los organofosforados, las intoxicaciones son relativamente ms sencillas de tratar.

COFA Pgina 2 de 7 Los steres de los N-metil carbamatos causan carbamilacin reversible de la enzima acetilcolinesterasa, adems de ser metabolizados ms rpidamente. Esta labilidad marca diferencias importantes: 1. tiende a limitar la duracin de la intoxicacin con insecticida N-metil carbamatos 2. es responsable de que el intervalo que existe entre la dosis que genera los sntomas y la dosis letal sea mayor que con la existente en la mayora de los compuestos organofosforados 3. con frecuencia invalida la medicin de la actividad de la colinesterasa en la sangre como indicador diagnstico de intoxicacin, debido a la pronta reactivacin de la enzima carbamilada, an in vitro, in vitro dando un falso valor normal. En resumen la intoxicacin por N-metil carbamatos, al igual que la producida por organofosforados, el conjunto de signos y sntomas estn basados en la estimulacin colinrgica excesiva, debiendo recibir igual tratamiento. Pero a diferencia de la intoxicacin por organofosforados, la intoxicacin por carbamatos tiende a ser de ms corta duracin.

TOXICOCINTICA Y MECANISMO DE ACCIN

Los organofosforados son absorbidos perfectamente por todas las vas (digestiva, mucosa, cutnea e inhalatoria), en general son liposolubles, hecho que facilita su penetracin al organismo. Una vez en el interior del cuerpo poseen un amplio volumen de distribucin, sufriendo procesos de biotransformacin heptica, a travs de oxidasas, hidrolasas y posterior reacciones de conjugacin como las mediadas por la glutatin-S-transferasas. Pudiendo , formndose formarse nuevos metabolitos menos txicos de por estos procesos. Se acumulan en tejidos grasos, haciendo perdurar los sntomas de intoxicacin durante das o semanas. Los metabolitos se eliminan por va renal, heces y aire espirado. Atraviesan la barrera hematoenceflica y la placentaria, encontrndose en la sangre fetal concentraciones iguales o superiores a la materna. El cuadro clnico es debido a fosforilacin o carbamilacin, segn corresponda, de la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Esta inhibicin de la acetilcolinesterasa lleva a una acumulacin de acetilcolina, que al no ser destruida, permanece en su sitio de accin sobreestimulando el miembro efector. La acetilcolina es el mediador qumico que acta en los receptores muscarnicos y nicotnicos del SNA, del SNC y del sistema nervioso perifrico, en tres sitios de accin: la unin neuromuscular, las fibras preganglionares del sistema simptico y las fibras pre y post-ganglionares del sistema parasimptico.

INTOXICACIN AGUDA
Los sntomas de intoxicacin aguda por organofosforados aparecen pocos minutos u horas despus de la exposicin, dependiendo de la va de ingreso, del compuesto, de la dosis absorbida, de la susceptibilidad individual y de la historia de exposiciones previas. La exposicin por inhalacin resulta en la provoca una aparicin ms rpida de sntomas txicos, seguida por la ruta gastrointestinal y finalmente de la ruta drmica. Todos los signos y sntomas de intoxicacin son colinrgicos por naturaleza y afectan tanto a los receptores muscarnicos, nicotnicos y del sistema nervioso central. Los sntomas crticos a tratar son los respiratorios, debiendo tomar especial atencin a la presencia de debilidad muscular y fasciculaciones, que debern ser especialmente observadas para indicar de manera precoz el apoyo ventilatorio, ya que el paro respiratorio puede sobrevenir repentinamente. De igual manera la broncorrea y broncoespasmos pueden ser un impedimento importante para la adecuada oxigenacin del intoxicado, siendo la causa principal de muerte. El paciente intoxicado con organofosforados presenta los siguientes sndromes: Sndrome neurolgico: cefalea, vrtigos, irritabilidad, parestesias, temblor, ataxia, disartria, confusin, depresin del sensorio, convulsiones, coma, depresin del centro respiratorio y circulatorio a nivel bulbar. Sndrome nicotnico: fasciculaciones, calambres, mialgias palidez, taquicardia, hipertensin, debilidad, parlisis de msculos estriados, hiperglucemia, midriasis (inicial). Sndrome muscarnico: miosis, visin borrosa, bradicardia, hipotensin, sialorrea, broncorrea, broncoespasmo, tos y disnea, sudoracin, lagrimeo, nuseas, vmitos, clicos, diarrea, tenesmo, disuria, incontinencia urinaria y fecal.

COFA Pgina 3 de 7 Algunos de los sntomas iniciales ms frecuentemente observados incluyen: dolor de cabeza, nusea, mareos e hipersecrecin, la cual se manifiesta a travs de la transpiracin, salivacin, lagrimeo y rinorrea. Espasmos musculares, debilidad, temblor, incoordinacin, vmito, calambres abdominales y diarrea son sntomas que sealan el empeoramiento del estado de intoxicacin. La miosis es a menudo un signo til para el diagnstico y el paciente puede informar visin borrosa y/o prdida de visin. La ansiedad y desasosiego son prominentes. Se han informado sntomas psiquitricos incluyendo depresin, prdida de memoria y confusin. La psicosis txica, manifestada como confusin o comportamiento extrao, ha sido diagnosticada errneamente como intoxicacin alcohlica. Los nios a menudo presentarn un cuadro clnico un poco diferente al de los adultos. Algunas seales colinrgicas tpicas, tales como bradicardia, fasciculaciones musculares, lagrimeo y transpiracin son menos comunes. Convulsiones y cambios mentales, incluyendo el letargo y coma son ms frecuentes de ver. Otras seales comunes en los nios, incluyen debilidad, debido a flacidez muscular, miosis y salivacin excesiva. Es necesario tener especial cuidado en los nios, ya que es frecuente el diagnstico errneo. Sumado a que los padres niegan inicialmente cualquier historial de exposicin. La inconsciencia, incontinencia, convulsiones y depresin respiratoria son caractersticas de una intoxicacin grave que pone en peligro la vida. No olvide que puede existir un largo perodo asintomtico por lo cual no hay que descuidarse ni desinteresarse antes de tiempo, en estas graves intoxicaciones. NOTA: como prueba diagnstica, para diferenciar el envenenamiento por agentes anticolinestersicos de otras intoxicaciones, se puede utilizar la llamada Prueba de la Atropina, que consiste en administrar 1 mg de sulfato de atropina en adultos 0,01 mg/kg en nios menores de 12 aos, y observar la respuesta, si el paciente no presenta signos de atropinizacin se dir que la respuesta es negativa, es decir que el paciente probablemente se encuentra intoxicado con un inhibidor de la colinesterasa; en cambio, si presenta otro tipo de patologa o intoxicacin, inmediatamente observar que el paciente presenta: rubicundez, midriasis, taquicardia, sequedad de las mucosas y en algunos casos excitacin psicomotriz. Sndrome Intermedio: cuadro asociado a los episodios de intoxicacin aguda y de neuropata retardada inducida por organofosforados. Este sndrome suele ocurrir a posteriori de la resolucin de la crsis colinrgica aguda, habitualmente entre 24 a 96 horas despus de la exposicin. La misma est caracterizada por paresis respiratoria aguda y debilidad muscular, en especial a nivel facial, de cuello y de los msculos proximales de las extremidades. Concomitantemente, el cuadro puede estar acompaado de parlisis de los pares craneales y depresin de los reflejos tendinosos. Este sndrome carece de sintomatologa muscarnica, y parece ser el resultado de una disfuncin pre y pos-sinptica combinada de transmisin neuromuscular. Los sntomas no responden bien a la atropina y oximas; por lo tanto, el tratamiento es principalmente de sostn. Es importante saber que propiedades especficas de los organofosforados podran hacerlos individualmente ms peligrosos de lo que la informacin toxicolgica bsica sugiere. As, pueden formarse productos secundarios a partir de productos almacenados por largo tiempo, los que podran inhibir considerablemente las enzimas hepticas responsables de la degradacin de estas sustancias, intensificndose su toxicidad. Ciertos organofosforados son excepcionalmente propensos a depositarse en tejido graso, prolongando la necesidad de administrar atropina durante varios das, mientras el plaguicida es liberado nuevamente a la circulacin. Mediante estudios realizados en animales se han demostrado la potenciacin de efectos cuando dos o ms compuestos organofosforados son absorbidos a la vez; donde las enzimas esenciales para la degradacin de uno de ellos es inhibidas por el otro.

LABORATORIO
Una vez iniciadas las medidas de soporte vital y reanimacin, como medida diagnstica complementaria se podrn tomar muestras sanguneas para medir la actividad colinestersica

COFA Pgina 4 de 7 plasmtica y eritrocitaria. La depresin de la actividad de la pseudocolinesterasa plasmtica y/o de la colinesterasa eritrocitaria, son indicadores bioqumicos disponibles para confirmar la intoxicacin. Algunos organofosforados pueden inhibir, de forma selectiva, la colinesterasa plasmtica o la eritrocitaria. Una cantidad mnima de organofosforados debe ser absorbida para deprimir la actividad colinestersica de la sangre, pero la actividad enzimtica, en especial la colinesterasa plasmtica puede ser disminuida a travs de dosificaciones considerablemente menores que las requeridas para causar una intoxicacin sintomtica. Por lo general, la depresin enzimtica se hace evidente despus de minutos a horas de una absorcin significativa de organofosforados, persistiendo durante das a pocas semanas. Por su parte, la actividad de la colinesterasa eritrocitaria puede no alcanzar su mnimo durante varios das, pero generalmente permanecer deprimida durante ms tiempo, en ocasiones de uno a tres La acetilcolinesterasa eritrocitaria es menos afectada por factores diferentes a los organofosforados que la enzima plasmtica; sin embargo, se encuentra reducida en algunas condiciones poco comunes que daan la membrana celular de los eritrocitos, como la anemia hemoltica. Recuerde que si el paciente presenta signos de intoxicacin, el tratamiento debe comenzar de inmediato y no se deber esperar la confirmacin del laboratorio. Tambin puede ser de utilidad la deteccin de metabolitos en orina por cromatografa de gases. Otros estudios: Hemograma, Glucemia, Ionograma, Creatinemia, transaminasas (ASAT y ALAT), Gases en sangre, E.C.G. y Radiografa de trax.

CRITERIOS DE INGRESO HOSPITALARIO

Los criterios para hospitalizacin por intoxicacin por COFA son: - Pacientes con signos de intoxicacin por organofosforados - Contacto masivo con el insecticida. - Paciente con signos probables de intoxicacin por COFA y que presentan gran tolerancia a la atropina.

TRATAMIENTO
El personal que asiste a vctimas intoxicadas, debe evitar en todo momento el contacto directo con las ropas altamente contaminadas, as como con el vmito. Siempre usar guantes de nitrilo para la descontaminacin del paciente, el lavado de la piel y del cabello. Los guantes de ltex no ofrecen proteccin alguna. Procure el uso de botas y delantal impermeable, por parte del personal asistente. La descontaminacin debe proceder simultneamente con cualquier medida de resucitacin o con la administracin del antdoto necesario para preservar la vida. Como primera medida la ropa contaminada debe ser prontamente removida. Se eliminar la contaminacin ocular lavando con abundante cantidad de agua limpia, a baja presin. De no haber sntomas evidentes en un paciente que se mantiene alerta y fsicamente capaz, puede ser apropiado realizar una ducha de 15 minutos con el lavado de la cabeza con jabn, al mismo tiempo que se mantiene la observacin cuidadosa del mismo, para reconocer precozmente la presencia de sntomas de envenenamiento que suelen aparecer de forma abrupta. Lavar con especial cuidado los restos de plaguicida que puedan haber quedado en los pliegues de la piel o debajo de las uas. Una vez concluida la descontaminacin, se vestir al paciente con ropa limpia, y la contaminada se dispondr adecuadamente en bolsas cerradas. Los zapatos de cuero contaminados debern ser descartados. Recordar que el plaguicida puede contaminar la parte interior de guantes, botas y gorros. Ante la ingesta reciente de compuestos organofosforados, se proceder inmediatamente a realizar las medidas de descontaminacin gastrointestinal: vaciado gstrico, seguido de lavado y administracin de 100 g de carbn activado en adultos y 1 g/Kg de peso en nios. En el caso de paciente sintomtico, la vida depender de la rapidez con que se apliquen las medidas de soporte vital bsico, as como de la aplicacin del antagonista especfico atropina, cuya dosis obedecer a la gravedad de la intoxicacin.

COFA Pgina 5 de 7 Como siempre la prioridad es asegurar la va area. Se intubar al paciente de ser necesario, y se aspirarn las secreciones. Administrar oxgeno tempranamente, y si la ventilacin es inadecuada est indicada la asistencia respiratoria mecnica, que en casos severos puede ser necesaria durante varios das. Procure una buena oxigenacin tisular antes de administrar la atropina, con ello disminuye el riesgo de fibrilacin ventricular.

Concomitantemente, se administrar el sulfato de atropina por va intravenosa, o por inyeccin intramuscular, si no es posible la primera va. Recordar que la atropina puede ser administrada a travs del tubo endotraqueal si el acceso intravenoso inicial es difcil de obtener. Dependiendo de la severidad de la intoxicacin, podran requerirse dosis variables de atropina que van de bajas a muy elevadas, o hasta una infusin continua en solucin de Dextrosa al 5% en agua, que se regular de acuerdo a las necesidades del paciente. El control de las secreciones bronquiales es un buen signo para controlar la respuesta al tratamiento.

Para mantener la atropinizacin necesaria se puede titular la dosis y frecuencia de la administracin en base a los signos fsicos del intoxicado. No dude en utilizar grandes dosis de atropina, de hecho es lo que salva la vida del paciente, pero no se exceda evitando llegar a una intoxicacin atropnica. Signos de intoxicacin por atropina: fiebre, agitacin psicomotora y delirio. En las intoxicaciones leves o dudosas, se realizar previamente la Prueba de la Atropina, si no hay signos de atropinizacin, se comenzar con 3-4 mg de de sulfato de atropina, diluidas en Dextrosa al 5% en agua, en goteo regulable, hasta conseguir atropinizacin del paciente (piel y mucosas secas, midriasis y frecuencia cardaca de 100 latidos por minuto). El objetivo de la terapia con atropina es antagonizar los efectos de la concentracin excesiva de acetilcolina en los rganos blanco que tienen receptores muscarnicos. La atropina no reactiva la enzima colinesterasa, ni acelera la eliminacin de los organofosforados. Si las concentraciones tisulares del organofosforado se mantienen elevadas, cuando el efecto de la atropina desaparece, puede surgir un recrudecimiento de la intoxicacin. Recuerde que la atropina es eficaz para controlar las manifestaciones muscarnicas, pero no lo es para las nicotnicas, ni del S.N.C., en especial la debilidad, el temblor muscular y la depresin respiratoria. Mantenga la atropinizacin con dosis recurrentes, segn lo indique el estado clnico del paciente.

Estertores en la base pulmonares la mayora de las veces indican atropinizacin inadecuada

La mejora pulmonar puede no ser paralela a otras seales de atropinizacin. La continuacin o retorno de seales colinrgicas indican la necesidad de ms atropina. La dosis podr ser disminuida cuando los sntomas se mantengan estables durante por lo menos 6 horas. Una vez estabilizado el paciente, se debe controlar la cantidad de atropina utilizada por da, debiendo mantener esa dosis como mnimo 24 a 48 horas, comenzando luego a disminuirla paulatinamente, hasta pasar a la va oral, nunca suspenda el tratamiento en forma brusca.

COFA Pgina 6 de 7 Recin se decidir suspender la atropina definitivamente cuando el paciente este asintomtico y la colinesterasa se encuentre por encima de la mitad de su valor normal. En casos de envenenamientos muy severos por ingestin de organofosforados, en particular los compuestos ms lipoflicos de hidrlisis lenta, la eliminacin metablica del txico puede requerir de 5-14 das. En algunos casos, puede combinarse la eliminacin lenta con una inhibicin intensa de la colinesterasa, que requiera la atropinizacin por varios das e incluso semanas.

Al reducir la dosificacin, la base de los pulmones debe revisarse con frecuencia en bsqueda de la aparicin de estertores. Si se auscultan estertores o reaparece la miosis, bradicardia, transpiracin u otras seales colinrgicas, la atropinizacin deber restablecerse de inmediato. Sistema respiratorio. En intoxicaciones por ingestin, se debe controlar cuidadosamente la ventilacin pulmonar, aun despus de la recuperacin de los sntomas muscarnicos, para evitar un paro respiratorio sorpresivo. En algunos casos, varios das despus de la ingestin del organofosforados, ha surgido una falla respiratoria que ha persistido das o semanas. Sistema cardiovascular. cardiotxicos. Monitorear la funcin cardiaca. Algunos organofosforados son

CONTRATHIN: Los reactivadores de la colinesterasa (oximas) deben administrarse en caso de

intoxicacin grave por plaguicidas organofosfosforados, en los que la depresin respiratoria, la debilidad y los espasmos musculares sean severos. Cuando se administra dentro de las primeras 48 horas, se consigue su efecto teraputico. Es un reactivador de la colinesterasa, disminuyendo tanto los efectos nicotnicos del envenenamiento, como los muscarnicos. La pralidoxima funciona al reactivar la colinestersa y tambin al disminuir el proceso de envejecimiento de la fosforilacin de la colinesterasa para convertirse en una forma no reactivable. Recuerde tomar una muestra de sangre para hacer el anlisis de colinesterasa antes de administrar la pralidoxima (debido a que la pralidoxima tiende a revertir la depresin de la colinesterasa).

La pralidoxima tiene valor limitado en las intoxicaciones de compuestos con carbamatos, e inclusive puede ser peligrosa.

La dosis es de 4 a 8 mg/kg/dosis, en los nios y 15 a 25 mg/Kg en los adultos, a pasar en 8 horas por va endovenosa. En lo posible no se debe superar la dosis total de 1 gr. En las intoxicaciones leves puede administrar 200 mg (un frasco) en forma rpida y luego un goteo con 400 mg durante 8 horas, repitindose 3 o 4 veces. En las intoxicaciones graves se indicaran 400 mg en forma rpida, siguiendo con 600 mg en 8 horas, debiendo repetirse durante 2 o 3 das. CUIDADO: Las oximas son fotosensibles debiendo cubrir el frasco y la tubuladura, que debe usarse paralelo al de la atropina, con un papel oscuro para que no precipite. La presin sangunea debe ser controlada durante la su administracin, debido a la posibilidad de que ocurra una crisis hipertensiva. En esos casos, la administracin deber hacerse ms lenta, o interrumpirse, si la presin sangunea sube a niveles crticos. El resto de tratamiento corresponde al manejo sintomtico del paciente: aspiracin de las secreciones traqueobronquiales, oxigenoterapia, asistencia respiratoria mecnica. Si existen convulsiones se indicar diazepan o lorazepan E.V. a dosis habituales.

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CONTRAINDICACIONES
Los medicamentos que se mencionan a continuacin probablemente estn contraindicados en casi todos los casos de envenenamientos por organofosforados: morfina, succinilcolina, teofilina, aminofilina, fenotiazinas y reserpina. Las aminas adrenrgicas deben administrarse slo si existe indicacin especfica, por ejemplo, una hipotensin marcada.

NUEVA EXPOSICIN
Las personas que hayan tenido manifestaciones clnicas de intoxicacin por plaguicidas organofosforados no debern exponerse de nuevo a agentes qumicos inhibidores de la colinesterasa hasta que, tanto los sntomas como las seales, hayan desaparecido de forma total y la actividad de la colinesterasa en la sangre haya regresado, por lo menos, al 80% de los niveles previos a la intoxicacin. Si no se midi el nivel de la colinesterasa en la sangre antes de la intoxicacin, la actividad enzimtica sangunea deber alcanzar por lo menos los niveles mnimos normales, para su laboratorio de referencia, antes de que el paciente regrese al ambiente laboral, donde puede estar nuevamente expuesto. Nunca administre atropina o pralidoxima con fines profilcticos.

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Comisin Revisora Dra. Susana I. Garcia Dra. Viviana Crapanzano Programa Nacional de Prevencin y Control de Intoxicaciones del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nacin Mdica Toxicloga Centro Nacional de Intoxicaciones Hospital Nacional Profesor Doctor Alejandro Posadas