DISEO DE CASOS Y CONTROLES

1. Objetivos: Comprender que el diseo de casos y controles representa una estrategia muestral del diseo de cohorte Reconocer las ventajas y limitaciones de las diferentes fuentes de obtencin de casos y controles Identificar sesgos ms comunes de este diseo y como stos pueden afectar la validez de los resultados Calcular e interpretar las medidas de riesgo relacionadas con este diseo y su intervalo de confianza Reconocer ventajas y limitaciones de este diseo

2. Trminos Claves: Poblacin base, caso incidente, caso prevalente, odds ratio. 3. Desarrollo del tema: 3.1. Introduccin El estudio de caso y control, al igual que el estudio transversal y de cohorte, corresponde a un diseo de tipo observacional analtico de base individual. En este diseo la estrategia para determinar si existe asociacin entre un evento (enfermedad o muerte) y la exposicin a un determinado factor consiste en seleccionar a los individuos que padecen la enfermedad (casos), y a individuos libres del evento (controles). Posteriormente se comparan ambos grupos en relacin a la exposicin al factor en estudio, la cual se mide forma retrospectiva. Si la prevalencia de exposicin entre casos y controles es diferente, entonces puede inferirse que la exposicin puede estar asociada a una aparicin aumentada o disminuida del resultado de inters. Por ejemplo, para estudiar la relacin entre enfermedad renal y la exposicin a metales y solventes, se selecciona un grupo que presente la enfermedad renal y otro grupo compuesto por personas que no padezcan la enfermedad y se investiga la exposicin a metales y solventes que ambos grupos tuvieron en el pasado. Si existe asociacin, entonces la proporcin de expuestos al factor, ser mayor en el grupo que presenta la enfermedad. El diseo de casos y controles es muy utilizado en enfermedades de baja prevalencia o con perodos de latencia largos, donde los enfermos ya estn disponibles y no es necesario esperar un prolongado perodo de tiempo desde el inicio del estudio para obtener los casos. Si bien el diseo de cohorte es el nico diseo observacional que parte de la exposicin en busca del efecto, su realizacin frecuentemente est limitada por la carencia de tiempo o recursos financieros necesarios para estudiar los grandes

grupos poblacionales que se requieren para el estudio de enfermedades poco frecuentes; por esta razn, los estudios de casos y controles constituyen una alternativa costo-efectiva para identificar factores de riesgo y generar hiptesis para estudios posteriores. El diseo de casos y controles representa una estrategia muestral, siendo la identificacin de la poblacin base uno de los aspectos cruciales de este diseo. A nivel ocupacional, la poblacin base se puede obtener a partir de sistemas de registro de empresas, usuarios de hospitales o clnicas que atienden exclusivamente a poblacin trabajadora, etctera. Una vez identificada la poblacin base -definida como aquella de donde se originan los casos se utilizar la misma poblacin para la seleccin de los controles. Estos ltimos debern representar de manera adecuada a los miembros de la poblacin base que no desarrollaron el evento en estudio, pero que de haberlo desarrollado se podran haber seleccionado como caso. Conceptualmente, el diseo de caso y control se basa en la identificacin de los casos incidentes en una determinada poblacin durante un perodo de observacin definido, tal y como se lleva a cabo en los estudios de cohorte. La diferencia con la cohorte radica en que en el diseo de caso y control se identifica la cohorte (poblacin base), se identifica a los casos y se obtiene una muestra representativa de los individuos de esa cohorte (poblacin base) que no desarrollaron el evento en estudio; esto ltimo tiene el propsito de estimar la proporcin de individuos expuestos y no expuestos en la cohorte o poblacin base, evitando de esta manera la necesidad de determinar la presencia de la exposicin en todos los miembros de la poblacin o cohorte en estudio. De esta manera se reduce el costo de seguimiento de una cohorte completa a travs de un perodo prolongado de tiempo y por otro lado disminuye el tiempo necesario para realizar el estudio. La principal diferencia entre el diseo de cohorte y de casos y controles se encuentra en la seleccin de los sujetos de estudio. Mientras que en el diseo de cohorte se parte de un grupo de individuos inicialmente libres del evento en estudio, el cual se sigue en el tiempo con el fin de registrar la ocurrencia del evento, en el diseo de casos y controles se selecciona a los sujetos en funcin de la presencia o ausencia de la enfermedad o evento en estudio, es decir se parte del efecto en busca de la posible causa, motivo por el cual este diseo es susceptible a diferentes errores o sesgos en su interpretacin. Otra limitacin es que, en general, no se puede estimar de manera directa las medidas de incidencia o prevalencia que tradicionalmente se obtienen en los estudios de cohorte o transversales. 3.2. Definicin de caso Para la definicin de caso es esencial tener criterios precisos con el fin de conseguir un grupo lo ms homogneo posible desde el punto de vista diagnstico. Para ello se recomienda utilizar documentacin objetiva que asegure que los casos realmente padecen la enfermedad, por ejemplo en el caso de

cncer se recomienda solicitar un diagnstico confirmado por histopatologa. De modo contrario, si el investigador incluye como casos a personas no confirmadas, se corre el riesgo de diluir el grupo de casos con algunos no casos, disminuyendo la posibilidad de encontrar una diferencia real en la prevalencia a la exposicin entre casos y controles. Lo contrario puede ocurrir cuando se incorpora slo formas graves del proceso en estudio lo que impide que los casos que no hayan evolucionado a formas graves puedan ser estudiados (baja sensibilidad, alta especificidad). En ambos casos se producir un sesgo en la estimacin del riesgo. Al asegurar que los casos sean un grupo relativamente homogneo, se aumenta la posibilidad de detectar relaciones etiolgicas importantes. 3.3. Seleccin de casos Existen diferentes alternativas para la seleccin de casos, stos pueden ser casos prevalentes o incidentes. Lo ideal es incluir a los casos incidentes, es decir todos los casos nuevos que aparecen en una poblacin base dentro de un perodo de tiempo establecido. Los casos prevalentes corresponden a todos los casos existentes (nuevos y anteriores) en una poblacin en un perodo de tiempo breve. El uso de casos incidentes presenta varias ventajas en comparacin con el uso de casos prevalentes: a) disminucin del sesgo de memoria porque el sujeto puede recordar mejor la experiencia pasada por ser ms reciente; b) la supervivencia del enfermo no est condicionada por los factores de riesgo como pudiera ocurrir en los casos prevalentes; y c) es menos probable que los casos incidentes hayan modificado la exposicin al factor de riesgo como resultado de la enfermedad. El principal inconveniente de utilizar una serie de casos prevalentes es que los pacientes con duracin prolongada de la enfermedad tienden a estar sobre representados ya que todos aquellos con una corta duracin desaparecen del conjunto de casos prevalentes por recuperacin o muerte. Por otro lado la supervivencia de los casos prevalentes puede estar ligada a un determinado factor y si este factor est presente con mayor frecuencia en los casos que en los controles, se le puede atribuir errneamente el papel causal en la etiologa de la enfermedad. Finalmente la utilizacin conjunta de casos incidentes y prevalentes resta homogeneidad a la definicin de caso, dado que es bastante probable que los criterios diagnsticos cambien con el tiempo. Los casos prevalentes pueden ser incluidos cuando no se dispone de casos nuevos porque la enfermedad es muy rara y tiene baja letalidad, y cuando la exposicin no modifica el curso clnico (sobrevida) de la enfermedad, como es el caso de enfermedades de predisposicin gentica. Fuente de casos

Los casos de un estudio de casos y controles provienen principalmente de dos fuentes: hospitales, en cuyo caso se incluyen todos los casos que hayan sido tratados en un determinado centro hospitalario durante un perodo determinado de tiempo (base secundaria del estudio), y los casos basados en la poblacin, que corresponde a todos los casos que provienen de una poblacin claramente definida, como un pas o una ciudad, durante un perodo determinado de tiempo (base primaria del estudio). La obtencin de casos a partir de una base primaria ofrece mayores dificultades ya que se requiere disponer de una serie de mecanismos que garanticen una cobertura adecuada de toda la poblacin base (por ejemplo, registros de cncer). La obtencin de casos a partir de una fuente secundaria es ms utilizada debido a su mayor facilidad logstica y a su menor costo. Seleccin de los controles El grupo control debe ser una muestra representativa de la poblacin base de la que surgieron los casos. Por el contrario la poblacin base del estudio no necesita ser representativa de ninguna otra poblacin. Los controles en un estudio de caso y control se utilizan fundamentalmente para estimar la proporcin de individuos expuestos y no expuestos en la poblacin base que da origen a los casos. Por esta razn, los procedimientos para la seleccin de los controles quedarn definidos en la medida que se expliciten claramente los criterios de seleccin de los casos, as como de la poblacin de donde se originan stos. Generalmente, el grupo control ms apropiado corresponde a la subpoblacin de individuos que est en riesgo de desarrollar el evento en estudio y de los cuales se puede asegurar, con relativa certeza, que en el caso terico de que desarrollaran el evento o enfermedad en estudio quedaran incluidos en el grupo de casos. Cuando los casos se obtienen de una poblacin claramente definida en tiempo, espacio y lugar, y stos constituyen una muestra representativa de los eventos en estudio, la seleccin de controles se puede realizar mediante un muestreo aleatorio simple de la poblacin base. Otra condicin en la seleccin de los controles es que stos deben ser seleccionados independientemente de su condicin de expuestos o no expuestos para garantizar que representen adecuadamente a la poblacin base. Esto se logra siempre y cuando la condicin de exposicin no determine la posibilidad de que un individuo sea o no incluido en el estudio como control. Si un control tiene mayor posibilidad de ser seleccionado por estar expuesto, la estimacin del riesgo estar sesgada hacia el valor nulo. La probabilidad de seleccin para los controles debe ser proporcional al tiempo que el sujeto permaneci elegible para desarrollar el evento o enfermedad en estudio. Una manera de operacionalizar este concepto es seleccionando un control del grupo de individuos elegibles cada vez que se selecciona un caso; esto se conoce como seleccin por grupo en riesgo. En teora, utilizando este esquema

de seleccin se asegura que los controles estn en riesgo de desarrollar el evento en el momento en que son seleccionados. Al seleccionar al grupo control se espera que stos sean similares al grupo de casos en lo que se refiere a otras variables que pudieran ser factores de riesgo para el desarrollo del evento y al mismo tiempo estar asociados con la exposicin. Para controlar estas variables conocidas como confusoras se puede utilizar un esquema de seleccin que implica que los controles adems de cumplir el criterio de estar en riesgo debern cumplir el criterio de ser del mismo gnero y grupo de edad. Otro aspecto importante es que la medicin de variables debe ser comparable entre los casos y los controles. Todos los procedimientos para medir la exposicin o los factores de confusin potenciales deben ser aplicados, reportados y registrados de la misma manera en casos y controles. Fuentes para la seleccin de los controles En un estudio caso-control basado en la poblacin, los controles deben elegirse aleatoriamente entre los miembros sin la enfermedad de la misma poblacin base (control poblacional). Por ejemplo si se eligen casos nuevos de cncer pulmonar diagnosticados en la zona de cobertura de un registro regional de cncer, los controles para estos casos se tomaran correctamente de la poblacin de la misma zona en los mismos grupos de sexo y edad. Tambin se puede utilizar controles hospitalarios, es decir sujetos que acuden al mismo hospital donde se realiz la seleccin de los casos, pero por un padecimiento diferente. La principal limitacin de este grupo control es que los investigadores raramente pueden estar seguros de que la exposicin no est relacionada con la enfermedad o el motivo de hospitalizacin. Por ello se necesita utilizar una variedad de diagnsticos posibles cuando se decide utilizar este tipo de controles, esto con el fin de eliminar sesgos de seleccin ocasionados al atenuar los efectos de incluir un grupo diagnstico especfico que puede estar relacionado con la exposicin en estudio. Es decir, es probable que al padecer algn tipo de enfermedad difieran de los individuos sanos en una serie de factores que tienen relacin con el proceso de enfermar, como pueden ser mayor prevalencia en el consumo de tabaco, alcohol o deficientes hbitos dietticos, y estos factores pueden estar relacionados directa o indirectamente con la exposicin en estudio. Una forma de limitar este problema es restringir los controles a aquellas enfermedades que no guardan relacin con la exposicin de inters. El uso de controles hospitalarios tiene la ventaja de que existen muchos factores de seleccin que llevan a las personas a los hospitales (nivel socioeconmico, zona de residencia, etc.) y eligiendo controles del mismo conjunto de pacientes del que proceden los casos, se reduce el potencial efecto de estos factores. Como estos pacientes tambin han experimentado un diagnstico de enfermedad y una

hospitalizacin, se asemejan a los casos en lo que respecta a su disposicin a proporcionar informacin completa y exacta. Algunos estudios utilizan mltiples controles de una misma base poblacional (dos o ms controles por cada caso) para incrementar el poder de estudio. Se acepta que se gana incremento en el poder solamente hasta un ndice de un caso por cada cuatro controles. Tambin se puede utilizar mltiples controles de diferentes tipos. Apareamiento El apareamiento es el proceso mediante el cual se selecciona a los controles considerando que stos tengan caractersticas similares a los casos con respecto a una o ms posibles variables confundentes tales como sexo, edad y condicin socioeconmica. Este procedimiento de reclutamiento de los controles tiene como ventajas aumentar la eficiencia estadstica, y disminuir el sesgo asociado a factores de confusin conocidos. Dentro de las desventajas de parear en un estudio de casos y controles se encuentra la de no poder analizar el posible efecto de riesgo de una variable de pareamiento, porque, por definicin, son iguales para casos y controles. Asimismo, otra posible desventaja es la de sobrepareamiento, que consiste en reduccin de la eficiencia del estudio, y se genera porque se parea por una variable que es una condicin intermedia en el camino causal entre exposicin y enfermedad. 3.4. Sesgos El problema potencial ms grave en los estudios caso-control es que los mtodos utilizados para seleccionar a los casos y los controles pueden producir grupos que no sean comparables, introduciendo sesgos que disminuirn la validez de los resultados obtenidos. Este diseo es particularmente vulnerable a los sesgos de seleccin, por lo que se recomienda trabajar con casos incidentes y evitar que la exposicin o variables asociadas a sta condicionen la participacin en el estudio, ya sea como caso o como control, de lo contrario se puede obtener una sobre o subestimacin de la asociacin real entre la exposicin y la enfermedad. La baja tasa de participacin tambin puede introducir un sesgo si los participantes ms expuestos hubieran sido ms o menos propensos a participar en el estudio. Como fue mencionado con anterioridad, el uso de controles prevalentes tambin constituye un sesgo de seleccin ya que estos sujetos representan a los pacientes que sobrevivieron hasta el momento en que se inicia la investigacin y, en general, en este grupo hay alta proporcin de sujetos que cursaron con la forma ms benigna de la enfermedad. En este caso si la exposicin estuviese asociada con la enfermedad y tambin con la sobrevida, el uso de casos prevalentes podra conducir a conclusiones errneas sobre la relacin entre exposicin y enfermedad.

Otro sesgo frecuente en los diseos de caso-control es el sesgo de medicin debido a que normalmente es difcil obtener mediciones exactas de exposiciones en el pasado y el grado de exactitud de estas mediciones puede ser diferente para casos y controles. Es importante minimizar estas diferencias. Una forma de determinar la presencia de diferencia en la memoria de casos y controles es la utilizacin de fuentes de informacin independientes como el uso de registros para comparar las historias de exposicin obtenidas de los casos y controles. Otro tipo de sesgo conocido como sesgo del entrevistador se puede producir cuando los entrevistadores conocen la condicin de caso y control, lo que puede conducir a que la entrevista se realice de manera diferencial entre los grupos, induciendo respuestas positivas sobre la exposicin preferencialmente en el grupo de casos. 3.5. Anlisis e interpretacin La medida de asociacin que se utiliza en los estudios de caso y control para evaluar la fuerza de asociacin entre el factor en estudio y el evento se conoce como odds ratio (OR). Esta medida indica la frecuencia relativa de la exposicin entre los casos y los controles, es decir, casos expuestos sobre los no expuestos (odds de exposicin en los casos, a/n1/c/n1=a/c) dividido por los controles expuestos entre los no expuestos (odds de exposicin en los controles, b/n0/d/n0=b/d). Casos Expuestos No Expuestos Total a c n1 Controles b d n0 Total m1 m0 N

El cociente entre el odds de exposicin de los casos y el odds de exposicin de los controles corresponde al odds ratio de exposicin.
OR = a/c = ad b/d cb

A diferencia de los estudios de cohorte, en los estudios de casos y controles no se puede estimar directamente la incidencia de la enfermedad en los expuestos y no expuestos, ya que los individuos son seleccionados con base en la presencia o ausencia del evento de estudio y no por el estatus de exposicin (a excepcin de algunas variantes del estudio de caso-control que son los estudios anidados y de caso-cohorte). Sin embargo, cuando la frecuencia de la enfermedad es baja, el

odds ratio puede ser un estimador no sesgado de la razn de tasas de incidencia o del riesgo relativo. El odds ratio obtenido en un estudio caso-control indica cuantas veces es mayor (o menor si la exposicin acta como un factor protector) la probabilidad de que los casos hayan estados expuestos al factor en estudio en comparacin con los controles. Su valor oscila entre 0 e infinito, un OR=1 significa que la exposicin estudiada no se asocia con la enfermedad; si el OR es menor de uno, la exposicin disminuye la posibilidad de desarrollar el evento; y si el OR es mayor de uno, significa que la exposicin aumenta la posibilidad de desarrollar el evento. Una vez calculado el odds ratio que es una estimacin puntual de la magnitud de asociacin entre un determinado factor y una enfermedad, es necesario calcular una medida de la variabilidad de esta estimacin, es decir, un intervalo de confianza. Cuando ms amplio es el intervalo de confianza menor es la precisin de la estimacin. La interpretacin habitual indica que el intervalo de confianza calculado a partir de un determinado estudio tiene una probabilidad del 95% de contener el verdadero valor de la asociacin (el valor obtenido si se hubiera estudiado a toda la poblacin). Un intervalo de confianza que incluye el valor 1 indica que la asociacin no es significativa y que el verdadero valor del OR en el universo podra estar sobre o bajo el valor de no asociacin (1). Ventajas Debido al menor tamao de muestra requerido respecto el diseo de cohorte, ste diseo es ms econmico en trmino de recursos y tiempo. Casos y controles es el diseo ms adecuado para enfermedades con largo perodo de induccin. La eleccin de un diseo prospectivo no resultara eficiente ya que para detectar los casos se tendra que seguir durante un largo perodo a la poblacin completa. Con este diseo se puede evaluar simultneamente la exposicin a mltiples factores etiolgicos a diferencia del diseo de cohorte en que generalmente se evala la exposicin a un slo factor. Desventajas Este diseo es ms susceptible a sesgos que otros diseos, por ejemplo al sesgo de informacin. Sin embargo esta posibilidad disminuye si el estudio considera el uso de datos recolectados con anterioridad a la ocurrencia de la enfermedad como sera el caso de registros de exposicin ocupacional. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no se puede medir directamente. 4. Referencias Bibliogrficas

Lazcano Ponce E y col. Estudios epidemiolgicos de casos y controles. Fundamento terico, variantes y aplicaciones. Salud Pub Mex.2001. 43 (2): 135-150. Pidrola Gil. Medicina Preventiva y Salud Pblica. 10 Edicin. Editorial Masson. 2002. Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology. 2a. edition. LippincottRaven. 1998. Checkoway H, Pearce N, Kriebel D. Research Methods in Occupational Epidemiology. Second Edition. Oxford University Press. 2004.