SINTESIS QUIMICA La sntesis de molculas orgnicas ha sido un campo de trabajo cientfico por ms de un siglo.

A pesar de ello, solo una pequea cantidad de las infinitas variantes de compuestos orgnicos ha sido preparada y estudiada. Durante el ltimo siglo nuestra capacidad de construir molculas complejas ha aumentado considerablemente y sigue creciendo a medida que se descubren o inventan nuevas reacciones, se mejoran otras conocidas y se comprenden mejor los mecanismos involucrados. Debido a la complejidad de las molculas orgnicas, su construccin eficiente requiere (salvo en casos muy simples) de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones qumicas que llevan especificamente a una estructura. Existe un nmero muy grande de reacciones conocidas y una gran diversidad de compuestos orgnicos posibles (conocidos o no); sto da lugar a la metodologa qumica actual. Hoy la sntesis de compuestos orgnicos usa reacciones y reactivos que involucran a ms de 60 elementos aunque solo 1 docena de ellos estn presentes comunmente en las molculas orgnicas de inters comercial o biolgico. Desde el punto de vista de la sntesis qumica, los factores que hacen difcil la planificacin y ejecucin de un esquema de sntesis particular son los mismos que dan lugar a la complejidad estructural. Esos elementos de complejidad pueden resumirse en: tamao molecular contenido de elementos y grupos funcionales conectividad cclica contenido de estereocentros reactividad qumica inestabilidad estructural La sntesis de una molcula compleja requiere desarrollar un esquema de sntesis factible que en general consistir en una serie de intermediarios sintticos conectados por reacciones posibles para realizar las interconversiones. Para ello se debern examinar muchos esquemas posibles y luego analizar las reacciones involucradas, los posibles reactivos y condiciones de reaccin, etc. antes de comenzar la fase experimental. All surgirn nuevos problemas a resolver, ya que muchas reacciones standard y reactivos conocidos pueden fallar en estructuras complejas y as debern desarrollarse nuevos procesos o modificaciones de los conocidos. Tambin se requiere ajustar las condiciones de cada paso de reaccin, una tarea que insume mucho tiempo. A pesar que la implementacin prctica de un esquema de sntesis suele llevar mucho ms tiempo que su planeamiento, el invertir ms tiempo en esa primer etapa puede resultar en un gran ahorro de tiempo y esfuerzo en la etapa prctica evitando seguir lneas que puedan llevarnos a puntos sin salida. Cuales son los motivos que nos llevan a sintetizar compuestos orgnicos? 1) Por el desafo que implica 2) Confirmar la estructura y/o estereoqumica propuesta para un producto natural 3) Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aisla en pequeas cantidades o cuya fuente natural es de difcil renovacin (caso del taxol) por ejemplo para realizar estudios detallados de actividad biolgica, o en el caso de un producto natural de inters comercial simplemente porque su obtencin de fuentes naturales resulte un proceso que no es prctico desde el punto de vista comercial. 4) Para obtener nuevos anlogos de un compuesto natural que presenta alguna propiedad de inters en busca de mejorar esa propiedad (muy usado en la industria farmacutica).

5) Para obtener una nueva estructura a la que teoricamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy usado en el diseo de nuevos frmacos, polmeros, etc.) El objetivo en cualquier sntesis es obtener el producto deseado (la molcula blanco) en forma pura por el procedimiento ms eficiente y conveniente posible. Si el proceso de sntesis ser utilizado comercialmente tambin deberemos considerar el costo de los reactivos y los residuos y efluentes que debern descartarse. El esquema de sntesis debe tener el menor nmero de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae rapidamente a medida que aumenta el nmero de pasos. La secuencia de reacciones que se use en una sntesis puede ser lineal o convergente
A 90% B 90% C 90% D 90% A 90% B 90% C 90% D producto 90% E 90% (72,9%) F G 90% R = 0,903 x 100 H

90% E

90% F

90% G

90% H producto (47,8%)

R = 0,90 x 100

Evidentemente la estrategia convergente es ms eficiente porque la distancia en pasos entre los materiales de partida y el producto final se reduce. Pensemos adems que en el caso lineal si no hacemos ninguna purificacin intermedia, nuestro producto final estar mezclado con una gran cantidad de impurezas (intermediarios sin reaccionar, productos secundarios, etc.) Si sintetizamos un polipptido de 64 aa uniendo los aminocidos secuencialmente uno a uno, en el caso ideal de rendimientos del 90% por etapa, tendremos un rendimiento final de 0,13% (y 99,87% de impurezas!) mientras que la sntesis convergente dara 53%. Si el rendimiento fuera 85% por etapa tendremos 0,004% para la lineal y 37% para la convergente. Sin embargo en el caso de polipptidos el acoplamiento de las unidades ms grandes suele ser cada vez menos eficiente y por otra parte la sntesis lineal puede hacerse muy eficiente trabajando en fase slida. En la prctica el esquema convergente puro no siempre es aplicable y es comn usar una combinacin de ambas estrategias. La sntesis total de un compuesto orgnico requerira partir de los elementos. A partir de ellos podemos obtener compuestos orgnicos simples como urea, metano, metanol, acetileno y as siguiendo podemos ir construyendo estructuras cada vez ms complejas. Sin embargo esto no es prctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgnicos que estn disponibles comercialmente y podemos usar como materiales de partida. Estrictamente todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos asi que cualquier sntesis que hagamos a partir de esas materias primas es formalmente una sntesis total. El concepto de sntesis total formal se ha extendido bastante y se acepta como tal cualquier proceso sinttico que me permite unir un precursor de la molcula blanco (que ya fue convertido en ella por alguien) con algn compuesto cuya sntesis total se conoce. En la sntesis total de la quinina de Woodward y Doering, alcanz con llegar al homomeroquineno, ya que su reconversin a quinina era conocida (Ver Making Quinine from Scratch, G. Stork et al. JACS, 123, 3239 (2001))

SINTESIS TOTAL DE LA QUININA

H H

N O

H H MeO HO

Rabe 1918 MeO

N O H OMe N quinotoxina N H Prelog 1943 CO2H

N quinina

OH Woodward Doering N H H N H

O H + N H H

O Woodward Doering 1944 N H homomeroquineno

Ver: Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 3239 (2001)

En muchos casos no es prctico ni necesario realizar una sntesis total ya que puede existir algn producto natural facilmente obtenible que puede utilizarse como material de partida. En este caso se habla de hemisntesis o sntesis parcial. (TAXOL).
Sntesis parcial de Taxol
HO O O OH Potier HO HO AcO OCOPh 10-deacetil bacatin III (hojas de Taxus baccata) O H 1988 Ph OH HO AcO OCOPh Taxol (corteza de Taxus brevifolia) O O H Ph NH O AcO O OH

aislamiento 1963-1971 0,014% de la corteza de Taxus brevifolia

O t-BuO Ph OH HO Taxotere (anlogo de sntesis) Rhone Poulenc 1996 AcO OCOPh NH O O O

AcO

estudios preclnicos 1977

OH

informes de actividad antitumoral 1989-1991. Ventas USD 1000.000.000 en 1998

H

Un factor clave a tener en cuenta es la selectividad de las reacciones usadas y que control podemos tener sobre ella. La selectividad abarca diversos aspectos: Quimioselectividad: diferenciar entre grupos funcionales con reactividad qumica idntica o similar
CO2Et NaBH4 O HO CO2Et

En general debemos planear la sntesis de modo de evitar que se generen grupos de idntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas subsiguientes. Regioselectividad: diferenciar entre posiciones o regiones de una molcula con reactividad similar que daran lugar a ismeros estructurales. En general es un factor que puede controlarse por una eleccin cuidadosa de reactivos y condiciones. Hemos visto varios casos como adicin 1,4 vs 1,2 en cetonas ,-insaturadas, Calquilacin vs O alquilacin de compuestos carbonlicos, orientacin en la SEAr, etc. Si un ismero predomina sobre el otro la reaccin es regioselectiva, si solo se obtiene uno de los posibles es regioespecfica. Estereoselectividad: se refiere a la obtencin preponderante de un estereoismero frente a otro. Si adems, cual es el estereoismero que se obtiene depende de la estereoisomera del material de partida la reaccin es estereoespecfica. Todas las reacciones estereoespecficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta. Una reaccin realizada sobre un compuesto que no tiene estereoismeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecfica
H3C CH3 H2 H H3C H estereoselectiva pero NO estereoespecfica CH3

Podemos hacer la siguiente subdivisin: diasteroselectividad: se refiere a la obtencin predominante de un diastermero (o un par de enantemeros) frente a otro. Si el diastermero formado depende de la estereoisomera del material de partida la reaccin es diasteroespecfica.
HO2C CO2H CO2H CO2H Br2 H Br2 H H Br Br CO2H HO2C Br Br CO2H CO2H H Br Br H CO2H CO2H H

diasteroselectiva y diasteroespecfica

enanteoselectividad: se refiere al control de la estereoqumica absoluta, es decir la obtencin preferencial de un enantemero frente a otro. Este tipo de reacciones requiere que el material de

partida o alguno de las reactivos sea quiral. Si un enantemero da una estereoqumica y el otro la opuesta la reaccin es enanteoespecfica.
H OTs CN R
-

NC

H S

OTs

CN-

NC

S enanteoselectiva y enanteoespecfica

En sistemas cclicos el control de la estereoselectividad y estereoespecificidad es ms fcil, porque la rigidez de la molcula mantiene a los sustituyentes en disposiciones espaciales fijas:
H3C H O H H Me2CuLi H3C O H H3C mayoritario H

Hay molculas que sin ser quirales presentan caras que son una la imagen especular de la otra (llamadas enanteotpicas) y que en consecuencia segn de que lado ataque un reactivo podrn dar uno u otro enantemero. Por ejemplo:
O H CH2CH3 MeMgBr H3C OH H CH2CH3 + HO CH3 H CH2CH3

El Grignard no es capaz de distinguir entre ambas caras y obtenemos el racemato. Sin embargo un reactivo quiral puede ver la diferencia y en vez de dar los dos diastermeros dar predominantemente uno. Tambin puede lograrse evidenciar la diferencia usando un catalizador quiral o un auxiliar quiral que se coordine con una cara de la molcula en forma preferencial a la otra. Como hace un qumico para encontrar la ruta para la sntesis de una molcula estructuralmente compleja? La metodologa ha cambiado con el tiempo y eso ha permitido acceder a molculas cada vez ms complejas. En estructuras simples, un pensamiento asociativo o por analoga suele ser suficiente y esto se observa en las sntesis realizadas entre fines del siglo XIX y principios del siglo XX que se basaban principalmente en la disponibilidad de materiales de partida que contuvieran una porcin significativa de la molcula final.
CH3 O OH -terpineol (Perkin 1904) alcanfor (Komppa 1903 Perkin 1904) O tropinona (Robinson 1917) N

Entre 1920 y 1945 se lograron sntesis de molculas ms complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar molculas policclicas y en un planeamiento detallado que permitiera aplicar esos mtodos.

1920-1950

N Fe N

O HO

OH OH N HCl clorhidrato de piridoxina (Folkers 1939)

N HO CO2H

H equilenina (Bachman 1939)

HO2C Hemina (Fischer 1929)

H H MeO HO

OH

N quinina (Woodward y Doering 1944)

vitamina A (Isler 1949)

Despus de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pas a otro nivel de sofisticacin gracias a la formulacin de los mecanismos electrnicos de las reacciones orgnicas, la introduccin del anlisis conformacional, el desarrollo de mtodos espectroscpicos, el uso de mtodos cromatogrficos de anlisis y separacin y el descubrimiento y aplicacin de nuevos reactivos selectivos. 1950-1960
OH O O H H O cortisona (Woodward y Robinson 1951) H H cedrol (Stork 1955) OH OH O H OH H H N

morfina (Gates 1956)

MeO

N H H MeO H

N H O O O OMe OMe OMe OMe O N H H H N H

reserpina (Woodward 1956)

estricnina Woodward 1954

Muchas de estas sntesis que tenan 20 o ms pasos fueron posibles gracias a la evaluacin previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reaccin, intermediarios reactivos, efectos estricos y electrnicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrnicos. A pesar de ello en esa poca cada problema sinttico se encaraba como un caso especial y con un anlisis individualizado. Se haca mucho uso de la intuicin y no se aplicaban tcnicas generales de solucin de problemas. En la actualidad las sntesis se planean cuidadosamente siguiendo una metodologa ms racional y basada en estrategias generales. As se han logrado las sntesis de molculas extremadamente complejas.
Sntesis recientes

OH (-) borneol

Holton 1994 O

AcO NH O

OTBS Nicolau

Ph Ph 1994

OH

O OH HO AcO OCOPh O

NNHSO2Ar

O Danishefsky 1996 O cetona de Wieland-Miescher

Taxol (corteza de Taxus brevifolia)

http://www.bris.ac.uk/Depts/Chemistry/MOTM/taxol/taxol.htm

ESTRATEGIAS DE SINTESIS En el planeamiento de la sntesis de un producto debemos tener en cuenta: -la formacin de las uniones C-C y C-heterotomo que llevan al esqueleto de la molcula -la introduccin, interconversin y/o eliminacin de grupos funcionales -los problemas estereoqumicos Si bien tomamos inicialmente estos aspectos como independientes en las etapas iniciales del planeamiento, en algn punto ms avanzado del anlisis deberemos considerar su interaccin. Podemos formular una regla de mxima simplicidad que dice que debe existir la mxima correlacin entre las diferentes operaciones sintticas individuales de manera que cada una permita, facilite o simplifique a las dems. Antes de comenzar a elaborar un plan, debemos: -conocer los detalles estructurales de la molcula a sintetizar (modelado molecular) -conocer los antecedentes qumicos de la molcula (si es conocida) o de compuestos relacionados, especialmente su reactividad, estabilidad y comportamiento en distintas condiciones de reaccin Durante la preparacin de un plan de sntesis debemos tener en cuenta: -La posibilidad de realizar un paso de sntesis debe ser alta (minimizar reacciones competitivas) -Existencia de caminos/procedimientos alternativos para cada paso -Cumplir la regla de mxima simplicidad Una forma de aproximacin al diseo de una sntesis es elegir un material de partida que tenga alguna relacin estructural con nuestro objetivo (o con una parte de l) y usando la experiencia y el conocimiento de reacciones orgnicas armar una secuencia de pasos que permita la conversin. Esta aproximacin hacia delante solo es aplicable a casos sencillos y an asi puede dar lugar a secuencias poco eficientes. Por ejemplo si queremos sintetizar cido 3-fenilpropanoico, podemos pensar en salir de un derivado del benceno con una cadena lateral funcionalizada como benzaldehido, y hacerla crecer en 2 C:
CHO CH (CO Et) 2 2 2 H CO2Et C CO2Et H
+

CO2H C C H H2 cat CO2H

Sin embargo cuando la molcula es ms compleja, encontrar el material de partida apropiado puede no ser tan obvio. En ese caso la estrategia que se sigue es una de anlisis hacia atrs, es decir de productos a reactivos que se denomina anlisis retrosinttico. La metodologa consiste en desarmar gradualmente el producto rompiendo uniones (uniones estratgicas) para dar fragmentos ms simples que llamamos bloques de construccin o sintones. La operacin de romper uniones se denomina desconexin y se efecta siguiendo ciertas reglas lo que permite una aproximacin ms racional y sistematizada a resolver el problema. Luego de una desconexin, nos encontraremos con fragmentos o estructuras ms simples que nuestro objetivo, cada uno de los cuales se somete a un nuevo anlisis y a una nueva desconexin que dar lugar a fragmentos o estructuras an ms simples y as sucesivamente hasta llegar a

estructuras que coinciden con algn compuesto accesible comercialmente (o cuya sntesis est descripta a partir de precursores comerciales) que ser entonces nuestro material de partida. Esta sucesin de desconexiones da lugar a un rbol sinttico que recorrido en sentido inverso nos llevar del material de partida al objetivo sinttico. En general no hay un nico camino retrosinttico posible y esto es especialmente cierto en molculas complejas. La conversin de una molcula en sus precursores sintticos se consigue por medio de una transformacin que es la inversa de una reaccin sinttica y se indica con una flecha de doble trazo:
OH CHO CHO + CHO + transformacin Diels Alder

transformacin aldlica

Adems de las transformaciones de desconexin que simplifican la estructura usaremos otras transformaciones que si bien no cambian la complejidad estructural dan las caractersticas de reactividad a los distintos fragmentos para poder realizar las desconexiones. Estas son las interconversiones de grupo funcionales (IGF):

CHO transformacin hidrogenacin

CH2OH

transformacin oxidacin

Tampoco modifican la complejidad estructural las transformaciones que conectan o reordenan el esqueleto de la molcula y las que invierten o transfieren estereocentros. Por ltimo hay transformaciones que aumentan la complejidad, por ejemplo agregando grupos funcionales (AGF). Estas generalmente involucran en el sentido sinttico la eliminacin de algn grupo que se us para proveer estereo- o regio- control:
NH2 Br Br Br AGF Br IGF NH2 NO2

Br

Br

Desconexiones Cuando realizamos una desconexin, los fragmentos ideales que se forman se denominan sintones. Esos sintones deben reemplazarse por reactivos reales cuando el proceso se lleve a cabo en el sentido sinttico. En la desconexin, la ruptura del enlace puede hacerse en forma heteroltica lo cual da lugar a fragmentos cargados o bien homoltica si la reaccin sinttica corresponde a una reaccin radicalaria o pericclica
OH CH3CH2CH CH2CO2H OH CH3CH2CH CH2CO2H OH CH3CH2CH+ OH CH3CH2CH-

CH2

CO2H factible CO2H

CH2

no factible

La desconexin debe llevar a cationes/aniones estabilizados por efecto inductivo o resonancia, la estabilidad del sintn da preferencia a una desconexin sobre otra. La desconexin debe basarse en un mecanismo razonable de formacin de enlaces La desconexin que conduce a dos fragmentos grandes es preferible a la que conduce a uno grande y uno pequeo (principio de mxima simplificacin) La desconexin que conduce a dos fragmentos iguales (simetra) es preferible sobre las dems. Es conveniente realizar desconexiones en los puntos de ramificacin y en las proximidades de un grupo funcional (este tambin puede agregarse previo a la desconexin)

OH

OH

Una vez establecidos los sintones debemos buscar su equivalente sinttico y el reactivo que los genera:
CO2H O-+Li COEt

CH2

CH2

CH2CO2Et + LDA reactivos

sintn OH CH3CH2CH+ sintn

equivalente sinttico OH CH3CH2CH equivalente sinttico

CH3CH2CHO reactivos

BrMg sintn equivalente sinttico

Br

+ Mg reactivos

Retrones y sintones En la terminologa de la retrosntesis, del mismo modo que el sintn identifica a las porciones que darn lugar a una reaccin determinada, el retrn identifica en la molcula blanco la posible transformacin:

Desconexiones:
Blanco Retrn O HO C C C precursores

CO2tBu OH

PhCHO

CO2tBu

Ph O O

Ph

O O C C C C C

Ph O O

Ph

CO2Me O O O

CO2Me O

O Me2N

O N C C C

O Me2NH H2CO

O R C C O C

O Et2CuLi

Et

Remocin de grupos funcionales (desconexiones C-X)

OMe Br Br OMe

OH OH

OH OH

GRUPOS PROTECTORES En el diseo de una sntesis de una molcula con varios grupos funcionales, es comn que un reactivo que produce una transformacin sobre un grupo funcional afecte tambin a otro en otra parte de la molcula. En esos casos en que no podemos lograr un quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtindolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reaccin. Esa proteccin debe satisfacer tres requisitos bsicos: La reaccin debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de reaccin El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molcula La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molcula que puedan generar diastermeros. No existe en la prctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batera de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Grupo Aldehido/cetona cidos alcohol Protector acetal ster alquil ter silil ter ster dioles aminas tioles acetal amidas tiosteres Resistente a bases, nuclefilos, oxidantes, reductores ac y bases dbiles, electrfilos c y bases, oxidantes reductores, nuclefilos, electrfilos dbiles bases, oxidantes reductores, nuclefilos ac y bases dbiles, electrfilos bases, nuclefilos, oxidantes, reductores ac y bases dbiles, electrfilos electrfilos

El uso de protectores debe reducirse al mnimo y su eleccin debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la sntesis ya que los pasos de introduccin y remocin suman costo y trabajo a la sntesis y disminuyen el rendimiento.