RECEPTORES INTRACELULARES Y OTROS RECEPTORES.

Mecanismos generales de transduccin de una seal extracelular al interior de la clula

RECEPTORES INTRACELULARES (I): DE HORMONAS LIPOSOLUBLES RECEPTORES NUCLEARES

(Dexametasona)

(tamoxifen)

(RU486) ALGUNAS HORMONAS SON LIPOSOLUBLES Y ATRAVIESAN LA MEMBRANA PLASMATICA POR DIFUSION SIMPLE PARA UNIRSE A RECEPTORES INTRACELULARES

Dominios y unin al DNA de los receptores de hormonas

!SE UNEN A ELEMENTOS DE RESPUESTA (RE) PALINDROMICOS EN EL DNA. !SE UNEN EN FORMA DE DIMEROS. !TODOS LOS RC DE ESTA FAMILIA TIENEN AL MENOS 3 DOMINIOS: 1.- UNION A LIGANDO, 2.- UNION AL DNA 3.- REGULADOR TRANSCRIPCIONAL
REPRIMEN LA TRANSCRIPCION POR RECLUTAMIENTO DE COREPRESORES (COMO COMO HISTONA DESACETILASAS), Y LA ACTIVAN POR COACTIVADORES (ACETILACION DE HISTONAS Y OTROS).

Dedos de Zn: estructura de unin al DNA

MODOS DE ACCIN DE RECEPTORES INTRACELULARES: RECEPTORES HOMO- Y HETERO-DIMRICOS

Existen protenas que secuestran a los receptores homodimricos (GR, AR andrgenos- y ER -para estrgenos-) en el citosol en ausencia de ligando Los receptores HOMOdimricos son citoslicos en ausencia de ligando y pasan al ncleo tras unir esas hormonas. Los receptores HETEROdimricos (receptores para la vitamina D3, para el cido retinoico y para las hormonas tiroideas) son nucleares en ausencia de hormona. En esa situacin funcionan como represores de la transcripcin. Tras la unin del ligando se convierten en activadores transcripcionales.
GTA: general transcription apparatus

INMUNOFLUORESCENCIA EN CELULAS EN CULTIVO

Los GR estn atrapados en el citosol por protenas que los secuestran y se translocan al ncleo tras la unin a sus ligandos en el citosol (comparar -/+ Dex). El dominio de unin a hormona es suciente para promover esta translocacin nuclear

- Dex

+ Dex

Dex= Dexametasona= anlogo de glucocorticoides.

FUNCIONAMIENTO DEL OXIDO NTRICO: Anatoma de los vasos arteriales y proceso de la aterosclerosis (hipertensin, infarto de miocardio).

Formacin de la placa de ateroma

Capa de clulas musculares: su contraccin regula el dimetro del vaso y la presin arterial (por vasoconstriccin o vasodilatacin)

RECEPTORES INTRACELULARES (II): El receptor del xido ntrico (NO) tiene actividad guanilato ciclasa y produce cGMP como 2 mensajero para inducir la relajacin del msculo liso de las arterias.

Aumenta el riego sanguneo

!El NO es un GAS DIFUSIBLE que puede actuar como mensajero intercelular !Su VIDA MEDIA es muy CORTA (230sg) y SOLO DIFUNDE LOCALMENTE

Otros receptores implicados en el desarrollo de rganos y tejidos

Seales implicadas en el desarrollo embrionario (formacin de rganos y tejidos: morfgenos).

Crean grupos de clulas diferentes entre clulas que previamente eran indistinguibles. RECEPTORES PARA: -Hh (hedgehog) -Wnt (Wingless integration-Wg+int-).

"Hh y Wnt inician una diferenciacin morfolgica entre clulas vecinas. "Los receptores para Hh y Wnt mantienen la expresin el uno del otro en clulas adyacentes (feedback loop positivo)

Mecanismo de transduccin de seales por Hedgehog (Hh)

Las protenas Hedgehog (Hh) se unen a un receptor en la membrana (Pct) que mantiene inhibida una ruta de transcripcin de genes. Ello se consigue por un corte proteoltico constitutivo de un represor (Ci :Cubitus Interruptus). Tras la unin de Hh a su receptor, esta proteolisis se detiene y la protena Ci completa funciona como activador gnico.

La ruta de Wnt es muy similar (ver material suplementario)

 Tanto Hh como Wnt contienen anclajes lipdicos que atrapan estos ligandos en la membrana plasmtica--> transmiten la seal slo a las clulas vecinas. Hh y Wnt son necesarios para la formacin de lmites en estructuras celulares durante el desarrollo. Defectos en Wnt o Hh provocan cncer y defectos en la morfologa y/o el nmero de estructuras u rganos diferenciados.

Procesamiento del ligando Hh

Braquidactilia y polidactilias

Ciclopia

Sealizacin por Ephrinas (Eph)

Son RTKs que funcionan a la vez como ligando y como receptor, y transducen seales tanto a la clula sealizadora como a la diana: sealizacin bidireccional.

Induccin recproca: las ephrinas B2 se expresan slo en arterias, pero determinan la diferenciacin de las venas: una clula arterial induce a la vecina a diferenciarse en vena y no duplicar la arteria.

RESUMEN DE LA CLASE Y CONCEPTOS ESENCIALES

Algunas seales extracelulares son de naturaleza hidrofbica y pueden atravesar la membrana plasmtica para unirse a receptores intracelulares. Los receptores de hormonas tiroideas y sexuales, as como los de algunas vitaminas, se activan por este tipo de ligandos y se translocan al ncleo donde regulan la transcripcin de genes relacionados con el ciclo sexual y respuestas inflamatorias entre otros. Funcionan como dmeros y se unen, en los promotores de ciertos genes, a elementos de respuesta (RE) palindrmicos mediante dominios de unin al DNA basados en estructuras de dedos de Zn. El receptor del NO (un gas difusible que acta como mensajero inter-celular local) tiene actividad guanilato ciclasa y promueve la relajacin del msculo liso que recubre las arterias para aumentar su dimetro (y el flujo sanguneo). Se utiliza para evitar efectos de los infartos cardiacos. Los receptores de Hh y Wnt inducen seales de diferenciacin de segmentos durante el desarrollo que delimitan las zonas celulares que darn lugar a ciertos rganos. Hh induce la expresin de Wnt y viceversa. Sus ligandos estn unidos a lpidos y su difusin est limitada dentro de la membrana celular de manera que slo actan entre clulas vecinas. Sus seales intracelulares se transmiten al ncleo mediante la proteolisis de reguladores transcripcionales. El receptor Notch controla la decisin de diferenciacin entre dos destinos celulares alternativos (inhibicin lateral) y sus acciones tambin requieren proteolisis pero de un fragmento del propio receptor. Las ephrinas y sus receptores (Eph) son RTKs que funcionan como ligando y como receptor a la vez: inducen seales tanto en la clula origen como en la diana para indicar a las dos su destino de diferenciacin.

BIBLIOGRAFIA
Mathews &Van Holde 3ed: mejor para Rc intracelulares bsico (muy concreto y con aplicaciones clnicas). Links desde su web: http://www.aw-bc.com/mathews/ Alberts 4ed: explicaciones muy bien escritas y comprensibles. Lodish 5ed: Es el ms moderno (2003) pero muy especializado. El mejor para Wnt. Hh y Notch. Animaciones, vdeos y guras que se pueden ver gratis y te las explican (en ingls) desde: http://bcs.whfreeman.com/lodish5e/. Stryer 4ed: muy bueno para estructuras de prots y compuestos; ms bioqumico que celular (para eso los dos anteriores) Cooper 2ed: tambin muy escueto y al da (2003), tiene unos links geniales desde su pg. Web: http://www.sinauer.com/cooper/ Revisiones muy grcas pero de un nivel muy especializado acerca de varios temas. Nature
Reviews Molecular Cell Biology 3; 475-486 (2002); MECHANISMS AND FUNCTIONS OF EPH AND EPHRIN SIGNALLING Nature Reviews Molecular Cell Biology 4; 786-797 (2003); doi:10.1038/nrm1228 GLYCOSYLATION REGULATES NOTCH SIGNALLING

Fotos espectaculares de clulas en:

http://www.nature.com/nrm/info/info_cellm onth.html

INHIBICIN LATERAL: La sealizacin por Notch consigue que dos precursores idnticos se diferencien en tipos celulares distintos.
Una pequea diferencia inicial entre dos clulas Clula que expresa Notch adyacentes se amplifica gracias a que Notch activa su propia transcripcin y reprime la de su ligando, Delta, en esa misma clula --> as se establece una UNICA clula Notch Delta. que expresa predominantemente Notch (y no Delta) y recibe seales de otras alrededor que s expresan Delta.

Delta Notch

Una UNICA clula como Sensory Organ Precursor

Mecanismo de transduccin de seales por Wnt

Las protenas Wnt se unen a su receptor e inhiben la degradacin constitutiva de la !-catenina. Esta entra en el ncleo y all funciona como un co-activador transcripcional de ciertos genes importantes para el desarrollo de rganos y tejidos.

Esquema de los principales TIPOS de receptores de membrana.

Ephrinas y Eph: ligando y Rc trans-membrana (tipo Notch) pero con actv TK (RTK)

Otros mecanismos moleculares que deciden el destino de clulas embrionarias pluripotenciales.

Inhibicin lateral: impide la duplicacin Induccin recproca: un
de estructuras inhibiendo la diferenciacin de mismo par ligando-receptor induce las clulas vecinas una vez que la primera clula la formacin de dos estructuras diferentes en clulas vecinas. ha iniciado su diferenciacin hacia un tipo determinado.

Notch La clula oscura inhibe la !on de sus vecinas hacia cels oscuras

Eph Rc

Absence of Eph signaling

Las clulas claras inducen la !on de sus vecinas hacia cels oscuras (rojas)

Ruta de sealizacin por Notch

Delta:

1.

El receptor Notch se glicosila en el aparato de Golgi y se expresa y retiene en la membrana plasmtica. Tras la unin a su ligando que se expresa en la membrana de la clula vecina, sufre un procesamiento proteoltico que libera su cola citoplsmica. Esta se introduce en en ncleo donde acta como activador transcripcional.

Cell 1

2.

1 2 3 Cell 2

3.

Transcripcin

Ruta de sealizacin de NFkappaB: clave de mltiples procesos en el sistema inmune.

Modelo de la transduccin de seales via NFkappaB