UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS ESCUELA DE MEDICINA CTEDRA DE GENTICA

TEMA: CAUSAS GENTICAS DE INFERTILIDAD MASCULINA

Erika Alejandra Cifuentes Balarezo Noveno semestre Grupo 2 Enero 2011

CAUSAS GENTICAS DE INFERTILIDAD MASCULINA Definicin: "La infertilidad es la incapacidad de una pareja con vida sexual activa, que no utiliza anticonceptivos, para lograr el embarazo en un ao (OMS). EPIDEMIOLOGA Alrededor del 25% de las parejas no logran el embarazo dentro de un ao, el 15% de los cuales buscan tratamiento mdico para la infertilidad y menos del 5% permanecen sin querer tener hijos. La infertilidad afecta a hombres y mujeres. La infertilidad masculina corresponde a 35% - 45%. ETIOLOGA DE LA INFERTILIDAD MASCULINA La naturaleza heterognea de los desrdenes que causan la infertilidad masculina enfatizan necesidad de una evaluacin clnica integral. Etiologa Factores sexuales Infeccin urogenital Anomalas congnitas Factores adquiridos Varicocele Alteraciones endocrinas Factores inmunolgicos Otras anomalas Esperma anormal idioptico o sin causa demostrable Distribucin(%) 1.7 6.6 2,1 2.6 12,3 0.6 3.1 3.0 75,1

En el 60-75% de los casos no existe un factor causal (infertilidad masculina idioptica). Esto puede ser causado por varios factores, tales como el estrs crnico, alteraciones endocrinas, la contaminacin del medio ambiente, las especies reactivas de oxgeno y anomalas genticas. Diagnstico Usualmente, el anlisis seminal provee la primera seal de un factor masculino que contribuye a la infertilidad de la pareja. Se evala la calidad del eyaculado; es decir, concentracin de esperma y porcentaje de esparmatozoides con motilidad y morfologa normal. El deterioro de la espermatognesis da lugar a oligozoospermia o azoospermia, con esperma de menor calidad o cantidad. Los pacientes con sndrome de oligoastenoteratozoospermia tienen concentraciones de esperma < 20 millones por mililitro, y porcentajes de espermatozoides inmviles y malformados > 50% y > 70%, respectivamente. Realizar un slo anlisis seminal no es suficiente para lograr un diagnstico certero debido a que existe mucha variabilidad en la concentracin espermtica entre las muestras de un mismo individuo; por tanto, es necesario comparar entre dos a tres espermatogramas, particularmente en los casos cuando se observa una concentracin espermtica baja. Si ste incluye algunas alteraciones, se hace imperativo realizar pruebas seminales funcionales complementarias y evaluaciones clnicas adicionales. La introduccin de la inyeccin intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI) ha transformado el manejo clnico de la infertilidad masculina, muchas parejas han logrado sus objetivos reproductivos, sin embargo por cada uno de estos xitos se ver aumentado el riesgo de anomalas genticas a la progenie. Las biopsias teraputicas cumplen un importante papel en el tratamiento de la infertilidad masculina, dado que permiten detectar atrofia mixta, con tbulos seminferos con espermatognesis al menos cualitativamente normal en la vecindad de tbulos con detencin de la espermatognesis y otros con caractersticas de clulas de Sertoli solas (SCS).

Factores pronsticos Los principales factores que influyen en el pronstico en la infertilidad son: la duracin de la infertilidad, si es primaria o secundaria, los resultados del espermatograma y la edad y estado de fertilidad de la pareja femenina. TRASTORNOS GENTICOS EN LA INFERTILIDAD MASCULINA Las causas genticas involucran a menos del 5% de los casos, las cuales son ms frecuentes cuando el nmero de espermatozoides es menor de 10 millones por mL, en los casos de hipogonadismo hipergonadotrpico o en los hombres mayores de 40 aos; no obstante, se ha observado que las causas genticas pueden involucrar an ms casos (alrededor del 24%), cuando los hombres presentan azoospermia u oligozoospermia severa. Anomalas cromosmicas La incidencia de anomalas cromosmicas es del 5,8%. De estos, las anomalas de los cromosomas sexuales representaron el 4,2% y las anomalas autosmicas el 1,5%. Los anlisis de cariotipo estndar deben ser ofrecido a todos los hombres con daos de la espermatognesis que estn la bsqueda de un tratamiento de fertilidad por FIV / ICSI. La forma ms comn de trastorno cromosmico numrico asociado a falla testicular es el sndrome de Klinefelter, caracterizado por una frmula cromosmica 47 XXY en el 90% de los casos siendo los restantes mosaicismos 46/XY/47,XXY. Los pacientes XXY, son azoosprmicos y poseen testculos pequeos y duros. La biopsia testicular revela frecuentemente esclerosis e hialinizacin de los tbulos seminferos, ausencia de la espermatognesis e hiperplasia de las clulas de Leydig. La testosterona plasmtica se halla severamente disminuida y los niveles de estradiol plasmtico son altos. Las hormonas luteinizante y folculo estimulante se hallan francamente elevadas. Los mosaicismos del sndrome de Klinefelter generalmente no son tan severos como las formas clsicas, habindose documentado algunos casos de fertilidad. Anomalas cromosmicas estructurales Se sabe que el esperma de los hombres infrtiles contiene ms roturas de la cadena de ADN que el de los hombres frtiles. Los desordenes estructurales del cromosoma Y se refieren fundamentalmente a las delecciones de los genes de la regin AZF (Azoospermic Factor) localizados en el brazo largo del cromosoma Y. Las delecciones en el brazo largo del cromosoma Y relacionadas con este factor de azoospermia corresponden a los genes AZFa-d, DAZ, RBM, CDY1. Estas microdeleciones conducen a la disfuncin de genes vitales para la espermatognesis, debido a la prdida de segmentos especficos de ADN. Se considera que son la causa gentica ms frecuente de infertilidad, reportadas entre el 3% al 21% de los varones infrtiles, siendo la ms comn la confinada a la regin AZFc, que contiene al gen DAZ (deleted in azoospermia), que involucra 13% de los hombres azoosprmicos y 6% con oligozoospermia severa. Una forma rpida y no invasiva de detectar microdeleciones del cromosoma Y es la realizacin de PCR mltiple con ADN de clulas bucales. CAUSAS GENTICAS DE INFERTILIDAD POS-TESTICULARES Fibrosis qustica y ausencia congnita de los vasos deferentes (CAVD) El 75% de los hombres con ausencia congnita de los conductos deferentes (ACCD), son portadores del gen regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR). La ACCD es una causa poco frecuente de infertilidad masculina que se puede llegar a presentar en menos del 2% de los pacientes, implicando el 6% de la patologa por azoospermia obstructiva.

Si bien se han descrito ms de 550 mutaciones en el gen CFTR la ms frecuente es la D F 508 causada por una delecin de fenilalanina en la posicin 508 del gen, lo cual producira una protena defectuosa que dara lugar a una severa disminucin del nmero de los canales del cloro en la membrana apical de diversos epitelios. Las mutaciones del gen CFTR identificadas en los pacientes con CAVD seran las de tipo severo tales como la D F508 ,G542X, R553X, W1282X y otras, presentes en pacientes con diagnstico clnico de fibrosis qustica. Las leves que aparecen ms frecuentemente en pacientes con CAVD, son la R117H, R347H.

SINDROMES GENTICOS RAROS QUE CAUSAN INFERTILIDAD MASCULINA Sndrome de Kallman: Estos pacientes presentan un hipogonadismo secundario a una deficiencia hipotalmica de gonadotrofina, con una incidencia de 1/ 60.000 personas. La forma de herencia es variable siendo la mayora de los casos la forma recesiva ligada al X. Aparentemente las mutaciones del gen que produce esta patologa daran lugar a una migracin neuronal defectuosa. Los sntomas clnicos preponderantes son anosmia, asimetra craniofacial, fisura velo palatina, ceguera a los colores, sordera congnita, criptorquidia y anomalas renales. El sntoma ms relevante del sndrome es el retardo en el desarrollo puberal, con testculos pequeos. En la biopsia testicular se observa hipoplasia de las clulas de Leydig con detencin de la espermatognesis en el estadio de espermatocito primario. El diagnstico es fundamentalmente clnico. Sndrome de Prader Willi: incidencia de 1/16.000. Las caractersticas clnicas son hipotona en el nacimiento, manos y pies pequeos, obesidad e hipogonadismo. Aproximadamente un 75% de los pacientes presentan una deleccin del brazo largo del cromosoma 15 (15q12). El diagnostico es citogentico y molecular. Ataxia cerebelar: La ataxia cerebelar con hipogonadismo hipogonadotrfico es un sndrome muy raro que se transmite de modo autosmico recesivo. Los sntomas clnicos son la alteracin del habla y de la marcha, ausencia de los caracteres secundarios, enucoidismo, disminucin de la libido, testculos aumentados de consistencia e infertilidad. El diagnstico es fundamentalmente clnico. Sndrome de Noonans: fenotipo con apariencia de sndrome de Turner, cromosmicamente son 46,XY. Clnicamente presentan baja talla, hipertelorismo, implantacin baja de las orejas con cuello en esfinge, cubitus valgus, ptosis, estenosis pulmonar, anomalas cardiacas criptorquidia y atrofia testicular, estas ltimas causantes de la alteracin de la fertilidad observada en estos pacientes. Los estudios de genealogas familiares muestran una herencia autosmica dominante. Varones 46, XX: fenotipo masculino. Los testculos son firmes y pequeos. Se postula que en estos individuos el gen (SRY) que codifica el factor determinante del desarrollo testicular se halla presente, pero se ha perdido el AZF. (Azoospermia factor). Distrofia Miotnica: se caracteriza por miotona, cataratas, hipogonadismo y anomalas del ECG. La atrofia testicular se halla presente en un 80% de los casos. Se transmite en forma autosmica dominante con penetrancia variable. El defecto involucra la ampliacin del triplete citosina timina guanina (CTG) en el gen localizado en los brazos largos del cromosoma 19 y que codifica las kinasas. La severidad clnica de la enfermedad se halla relacionada con el largo de repeticin de las tres bases sealadas (CTG). Poliquistosis renal dominante: incidencia de 1/1000 personas, herencia autosmica dominante y en la mayora de los casos se mantienen en forma asintomtica hasta la tercera o cuarta dcada de la vida. La caracterstica sobresaliente es la presencia de numerosos quistes renales, pudindose hallar tambin en otros rganos tales como el hgado, bazo, pncreas, pulmn, ovarios, testculos, epiddimo y vesculas seminales.

Los varones que presentan esta patologa pueden presentar infertilidad, ya que los quistes pueden comprimir los conductos conllevando a una azoospermia obstructiva. La espermatogenesis en la biopsia testicular generalmente es normal. Sndrome de Inmovilidad Ciliar: sndrome infrecuente. El sndrome de Kartagener representado por la triada situs inverso, bronquiectasias y sinusitis crnica es una variante del sndrome de inmovilidad ciliar. La mayora de los varones son estriles. El anlisis rutinario del semen revela una morfologa y un recuento normal de espermatozoides pero con una marcada inmovilidad de los mismos. Aparentemente se transmite con una herencia autosmica familiar. Deficiencia de la 5-alfa reductasa: conlleva a un pseudohermafroditismo masculino por el hecho que los testculos fetales segregan andrgenos que se convierten en dihidrotesterona por accin de la 5-alfa -reductasa. La misma es la responsable de la virilizacin del tracto urogenital. Estos pacientes presentan hipospadias perineoescrotales severa, vagina ciega, hbitos femeninos sin desarrollo mamario y ausencia de genitales internos femeninos. La infertilidad en estos pacientes se halla asociada fundamentalmente a las anomalas estructurales de los genitales externos. Sndrome de Insensibilidad a los Andrgenos: cariotipo 46/XY. En el mismo se incluyen varios fenotipos: la feminizacin testicular completa, la incompleta, el sndrome de Reifenstein y sndrome de infertilidad masculina. La mayora de las mutaciones se han encontrado en el gen que codifica los receptores andrognicos localizado en el cromosoma X (Xq11-q12) y se hereda de una manera recesiva ligado al X. CONCLUSIONES El diagnstico mdico de la infertilidad masculina se realiza a travs de los datos obtenidos de la historia clnica conyugal, el examen fsico y el anlisis seminal, pero debe profundizarse con la utilizacin de las pruebas de funcin espermtica y otras evaluaciones clnicas. Y debido a los nuevos conocimientos sobre las bases genticas de la infertilidad y el advenimiento de la ICSI se requiere una buena comprensin de la gentica de los mdicos y el pblico en general. Estos avances en las modalidades de diagnstico permitirn identificar las bases genticas de ms trastornos, as como proporcionar el diagnstico de trastornos conocidos a un menor costo, para algunos de los cuales la terapia gnica puede convertirse en prctica. Esto ayudar a evitar la transmisin iatrognica de anomalas genticas a travs de la reproduccin asistida, ya que realizacin de una investigacin androlgica integral permite instaurar terapias especficas, lo que facilita en muchos casos el logro de embarazos por vas naturales. Por lo tanto las tcnicas de reproduccin asistida no deben usarse en hombres con severos trastornos de la infertilidad sin haber otorgado a la pareja un riguroso asesoramiento en cuanto a las posibles consecuencias genticas para su descendencia. BIBLIOGRAFA: Steger K; Possible Predictive Factors for ICSI Molecular Biology Techniques in Combination With Therapeutic Testicular Biopsies; Androloga 35(4):200-208, Ago 2003. Institute of Veterinary Anatomy, Histology and Embriology, Giessen, Alemania. Teppa-Garran, Alejandro D. y Palacios-Torres, Anselmo; Current evaluation of male infertility. Invest. cln, Dec. 2004, vol.45, no.4, p.355-370. ISSN 05355133. J. E. Ramella; Bases genticas de la infertilidad masculina. Revista Clnica Pergamino, Ao 10, 1999. G.R. Dohle, A. Jungwirth, G. Colpi, A. Giwercman, T. Diemer, T.B. Hargreave; Guidelines on Male Infertility; European Association of Urology 2007. M. Maiburg, B. Alizadeh, P. Kastrop, M. Lock, S. Lans, J. Giltay; Does the genetic and familial background of males undertaking ICSI affect the outcome?; J Assist Reprod Genet (2009) 26:297303.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov NCBI.